與刺激因素相關(guān)的特異性變化

與刺激因素相關(guān)的特異性變化第1頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

第一節(jié)概述

一、應(yīng)激的概念

應(yīng)激是指機(jī)體在受到各種因素刺激時(shí)所出現(xiàn)的非特異性全身反應(yīng)。包括：交感－腎上腺髓質(zhì)（1）神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)（2）細(xì)胞體液反應(yīng)

下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)（3）機(jī)體的功能代謝變化第2頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日二、應(yīng)激原（Stressor）

應(yīng)激原是指引起應(yīng)激反應(yīng)的各種因素。分為以下三類：（1）環(huán)境因素：過(guò)冷、過(guò)熱、低氧等（2）機(jī)體的內(nèi)在因素：內(nèi)環(huán)境紊亂良性應(yīng)激（3）心理、社會(huì)因素：職業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)等劣性應(yīng)激任何因素只要達(dá)到一定強(qiáng)度都可成為應(yīng)激原，對(duì)于不同的人其強(qiáng)度可有明顯不同。第3頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日反應(yīng)程度輕：良性應(yīng)激——有利(抗損傷)重：劣性應(yīng)激——有害(促損傷)

應(yīng)激對(duì)機(jī)體的作用是雙重的，適當(dāng)?shù)膽?yīng)激可動(dòng)員機(jī)體的非特異適應(yīng)系統(tǒng)增強(qiáng)機(jī)體的適應(yīng)能力；當(dāng)適應(yīng)機(jī)制失效則會(huì)導(dǎo)致不同程度的軀體、心理障礙。第4頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日第二節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的基本表現(xiàn)一、神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)藍(lán)斑—去甲腎上腺素能元/交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸二、細(xì)胞體液反應(yīng)熱休克蛋白急性期反應(yīng)蛋白三、機(jī)體的功能代謝變化第5頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日一、應(yīng)激的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)藍(lán)斑-去甲腎上腺素能元/交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸第6頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（一）藍(lán)斑-NE能神經(jīng)元/交感-腎上腺素髓質(zhì)系1.LC/NE的基本組成單元大腦邊緣系統(tǒng)藍(lán)斑（腦干）NE能神經(jīng)元

脊髓側(cè)角腎上腺髓質(zhì)情緒認(rèn)知行為

交感神經(jīng)上行下行

去甲腎上腺素（可升高10－45倍）

腎上腺素（升高4－6倍）

室旁核CRH神經(jīng)元

啟動(dòng)HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)）中樞第7頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

2.應(yīng)激時(shí)的基本效應(yīng)中樞效應(yīng)外周效應(yīng)第8頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日中樞效應(yīng)引起相關(guān)的情緒反應(yīng)

LC-NE的上行纖維投射到大腦邊緣系統(tǒng)（杏仁復(fù)合體、海馬結(jié)構(gòu)、邊緣中腦區(qū)等部位）引起警覺(jué)、興奮、緊張、焦慮等情緒反應(yīng)啟動(dòng)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的應(yīng)激

LC-NE與下丘腦室旁核促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素神經(jīng)元直接聯(lián)系啟動(dòng)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的應(yīng)激反應(yīng)第9頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日外周效應(yīng)（兒茶酚胺增高）交感神經(jīng)興奮－去甲腎上腺素分泌增加腎上腺髓質(zhì)興奮－腎上腺素分泌增加第10頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日防御意義－緊急動(dòng)員而處于喚起狀態(tài)心跳加快、心輸出量增加，改善組織器官血液供應(yīng)；皮膚、內(nèi)臟血管收縮及冠狀血管擴(kuò)張而保證心、腦血供；支氣管擴(kuò)張及改善肺通氣狀態(tài)而充分供氧；胰島素分泌減少（α受體）、胰高血糖素分泌增多（β受體），促進(jìn)糖原與脂肪分解，以供能。第11頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日不良影響過(guò)強(qiáng)的交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮血壓升高、心肌耗氧量增加、能量消耗過(guò)多；皮膚與腹腔臟器缺血、胃腸道粘膜糜爛、出血、潰瘍；嚴(yán)重時(shí)引起致死性心律失常。第12頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)(HPA)下丘腦室旁核CRH能神經(jīng)元1.HPA軸的基本組成杏仁復(fù)合體、海馬結(jié)構(gòu)、邊緣皮層垂體前葉（ACTH分泌增多）

腎上腺皮質(zhì)（分泌糖皮質(zhì)激素增多）中樞位點(diǎn)上行下行第13頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

2.應(yīng)激時(shí)的基本效應(yīng)中樞效應(yīng)外周效應(yīng)第14頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日中樞效應(yīng)

CRH

ACTHGC（糖皮質(zhì)激素）第15頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日防御意義－糖皮質(zhì)激素增加有利機(jī)體抵抗有害刺激通過(guò)蛋白質(zhì)分解和糖原異生使血糖增高，保證能量供應(yīng)和肝糖原儲(chǔ)備；通過(guò)糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)兒茶酚胺和胰高血糖素（容許作用），保證脂肪動(dòng)員及改善心血管功能。GC不足時(shí)，影響心血管功能，表現(xiàn)為心縮力下降、心輸出量減少、外周血管擴(kuò)張、血壓降低，嚴(yán)重時(shí)致循環(huán)衰竭；通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子如白三烯、前列腺素等合成與釋放，發(fā)揮抗炎抗過(guò)敏作用；通過(guò)穩(wěn)定溶酶體膜，防止溶酶體外漏及減輕組織損傷。外周效應(yīng)（GC分泌增多）第16頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日不良影響

－慢性應(yīng)激時(shí)糖皮質(zhì)激素持續(xù)增加對(duì)機(jī)體不利抑制免疫炎癥反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體抵抗力降低（胸腺、淋巴結(jié)縮小等）；生長(zhǎng)激素減少導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩；抑制性腺軸導(dǎo)致性功能減退、月經(jīng)失調(diào)；抑制甲狀腺軸導(dǎo)致T4轉(zhuǎn)化為T3受阻；引起物質(zhì)代謝障礙導(dǎo)致血糖增高、血脂增高、胰島素抵抗；引起行為改變?nèi)缫钟?、異食癖、自殺傾向。第17頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（三）其他●胰高血糖素增加和胰島素減少——交感神經(jīng)興奮所致通過(guò)-受體刺激胰島A細(xì)胞分泌胰高血糖素增加通過(guò)-受體抑制胰島素分泌●-內(nèi)啡肽增多——應(yīng)激原刺激腺垂體合成增多使應(yīng)激時(shí)痛域增高—減少機(jī)體不良反應(yīng)（應(yīng)激鎮(zhèn)痛）●醛固酮和抗利尿激素增多－維持血容量●生長(zhǎng)激素異常急性應(yīng)激和生理應(yīng)激時(shí)生長(zhǎng)激素增加慢性應(yīng)激和心理應(yīng)激時(shí)生長(zhǎng)激素受抑—生長(zhǎng)發(fā)育遲緩第18頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日二、應(yīng)激的細(xì)胞體液反應(yīng)

熱休克蛋白急性期反應(yīng)蛋白第19頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

（一）熱休克蛋白

（heatshockprotein,HSP）概念:在熱應(yīng)激（或其他應(yīng)激）時(shí)細(xì)胞新合成或合成增加的一組蛋白質(zhì)（又名應(yīng)激蛋白），主要在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮功能，屬非分泌型蛋白質(zhì)，可增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)應(yīng)激原作用的耐受能力和抵抗能力。第20頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

HSP的基本組成●從原核細(xì)胞到真核細(xì)胞的各種生物體同類型HSP的序列具有高度同源性,提示是一組十分保守的蛋白質(zhì)?！穹肿恿繌?5KD至110KD

按分子量大小分成四個(gè)主要家族

HSP90、HSP70、HSP60、和小分子HSP。●人類以HSP70為主第21頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日幫助新生蛋白質(zhì)肽鏈的正確疊折、移位，維持受損蛋白的修復(fù)、移除和降解，稱分子伴娘。HSP表達(dá)增加可增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)有害刺激的抵抗能力。

HSP的基本功能第22頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日HSP的結(jié)構(gòu)與功能HSP

C

可變區(qū)

N（ATP酶）高度保守序列Protein（疏水結(jié)構(gòu)區(qū)）有助于肽鏈的正確折疊（或再折疊）、移位、修復(fù)、或降解第23頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

熱休克轉(zhuǎn)錄因子（heatshocktranscriptionfactor,HSF）

正常時(shí)HSP與一種細(xì)胞固有表達(dá)的因子（HSF）結(jié)合，HSP與受損蛋白結(jié)合時(shí)放出游離的HSF，游離的HSF傾向于聚合成三聚體，并向核內(nèi)移位與熱休克基因上游的啟動(dòng)序列相結(jié)合，從而啟動(dòng)HSP的轉(zhuǎn)錄合成，使HSP增多，增多的HSP可在蛋白質(zhì)水平起防御、保護(hù)作用。第24頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

(二)急性期反應(yīng)蛋白

（acutephaseprotein,AP）概念：

應(yīng)激由于感染、炎癥或組織損傷等原因可使血漿中某些蛋白質(zhì)濃度迅速升高，這種反應(yīng)稱為急性期反應(yīng)，這些蛋白質(zhì)被稱為急性期反應(yīng)蛋白，屬分泌型蛋白。少數(shù)的蛋白在急性期反應(yīng)時(shí)減少，被稱為負(fù)急性期反應(yīng)蛋白，如白蛋白、前白蛋白、運(yùn)鐵蛋白等。第25頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日1.AP的主要構(gòu)成及來(lái)源

主要由肝細(xì)胞合成，單核巨噬細(xì)胞，成纖維細(xì)胞可產(chǎn)生少數(shù)急性期反應(yīng)蛋白。第26頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日急性期反應(yīng)蛋白成分增加程度C反應(yīng)蛋白

1000倍血清淀粉樣A蛋白1000倍α1－酸性糖蛋白2－3倍α1

－抗糜蛋白酶2－3倍結(jié)合珠蛋白2－3倍纖維蛋白原2－3倍銅藍(lán)蛋白50％補(bǔ)體成分50％第27頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2.AP的主要生物學(xué)功能（1）抑制蛋白酶

創(chuàng)傷體內(nèi)蛋白分解酶避免組織過(guò)度損感染抑制炎癥α1

抗糜蛋白酶

α2

巨球蛋白第28頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（2）清除異物和壞死組織

C反應(yīng)蛋白（起抗體樣調(diào)理作用）＋細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)合

激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑促進(jìn)吞噬細(xì)胞功能減少炎癥介質(zhì)釋放等

各種炎癥、感染、組織損傷等疾病中都可見(jiàn)C反應(yīng)蛋白的迅速升高，可增高1000倍，并且與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此臨床上常用C反應(yīng)蛋白作為炎癥類疾病活動(dòng)性的指標(biāo)。第29頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（3）抗感染、抗損傷

C反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體成分加強(qiáng)機(jī)體抗感染能力凝血蛋白類增加增強(qiáng)機(jī)體抗出血能力增多銅藍(lán)蛋白增強(qiáng)機(jī)體抗氧化損傷能力第30頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（4）結(jié)合、運(yùn)輸功能

結(jié)合珠蛋白、銅藍(lán)蛋白、血紅素結(jié)合蛋白等可與相應(yīng)物質(zhì)結(jié)合，避免過(guò)多的游離銅、血紅素等對(duì)機(jī)體的危害。第31頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日三、應(yīng)激時(shí)機(jī)體的功能代謝變化（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）

CNS是應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控中心，尤其是CNS的皮層高級(jí)部位在應(yīng)激反應(yīng)中的調(diào)控整合作用尤為重要?；杳圆∪藢?duì)大多數(shù)應(yīng)激原不出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)。與應(yīng)激有關(guān)的中樞部位包括：杏仁體、海馬、下丘腦、腦橋的籃斑等與警覺(jué)、興奮、緊張、焦慮有關(guān)。應(yīng)激時(shí)多巴胺神經(jīng)能、5－HT神經(jīng)能、GABA神經(jīng)能等都有相應(yīng)的變化。

適量有助于維持良好的認(rèn)知學(xué)習(xí)及良好的情緒CRH

過(guò)度或不足均可引起CNS功能障礙，表現(xiàn)為抑郁、厭食、甚至自殺傾向

第32頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日(二)免疫系統(tǒng)應(yīng)激時(shí)神經(jīng)－內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)急性反應(yīng)時(shí)：免疫功能增加持續(xù)強(qiáng)烈反應(yīng)：免疫功能抑制（慢性）自身免疫病可表現(xiàn)為胸腺、淋巴結(jié)變小白細(xì)胞數(shù)目補(bǔ)體C－反應(yīng)蛋白糖皮質(zhì)激素兒茶酚胺第33頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（三）心血管系統(tǒng)心臟：心率加快，心收縮力增加，心輸出量增加，血壓升高。交感－腎上腺髓質(zhì)的強(qiáng)烈興奮也可使心室纖顫的閾值降低，在冠狀A(yù)和心肌已有損傷的基礎(chǔ)上，強(qiáng)烈的精神應(yīng)激有時(shí)可誘發(fā)心室纖顫，導(dǎo)致猝死。血液重新分布骨骼肌血管的變化依病因而定血管：第34頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（四）消化系統(tǒng)1、食欲CRH食欲下降，嚴(yán)重時(shí)甚至可誘發(fā)神經(jīng)性厭食癥。也有部分人食欲亢進(jìn)并成為肥胖癥的誘因2、胃腸血流損傷胃腸黏膜，出現(xiàn)糜爛、潰瘍、出血等。（應(yīng)激性潰瘍）3、胃酸分泌：變化不一4、胃粘液蛋白的分泌5、胃腸運(yùn)動(dòng)：心理應(yīng)激可誘發(fā)平滑肌收縮、痙攣，出現(xiàn)便意、腹痛、腹瀉等。第35頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（五）血液系統(tǒng)白細(xì)胞增加：邊緣池循環(huán)池核左移：指不成熟的細(xì)胞血小板數(shù)目增多：骨髓檢查可見(jiàn)巨核細(xì)胞系增生全血粘度增加，紅細(xì)胞沉降率增快急性：骨髓造血功能加強(qiáng)抗感染止血血栓DIC慢性：

貧血：可能與單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)紅細(xì)胞的破壞加速有關(guān)。有利不利第36頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（六）泌尿生殖系統(tǒng)兒茶酚胺腎血流GFR

少尿醛固酮、ADH腎小管重吸收功能生殖功能下降：應(yīng)激下丘腦分泌促性腺激素釋放激素表現(xiàn)為：女性月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、哺乳期婦女乳汁少或停止，機(jī)制不清（因催乳素分泌）。

泌尿：第37頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日第三節(jié)應(yīng)激損傷與應(yīng)激相關(guān)疾病應(yīng)激性疾?。簯?yīng)激起主要致病作用的疾病。應(yīng)激相關(guān)性疾病：應(yīng)激在疾病的發(fā)生發(fā)展中是一個(gè)重要原因和誘因，對(duì)這些疾病成為應(yīng)激相關(guān)性疾病。第38頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

一、全身適應(yīng)綜合征

GeneralAdaptationSyndrome，GAS

劣性應(yīng)激原持續(xù)作用于機(jī)體，應(yīng)激可表現(xiàn)為一個(gè)動(dòng)態(tài)的連續(xù)過(guò)程（分三期），并最終導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂和疾病，甚至死亡。第39頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日GAS的過(guò)程機(jī)體保護(hù)防御機(jī)制的快速動(dòng)員期以交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮為主，伴有腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多1、警覺(jué)期第40頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

2、抵抗期抵抗適應(yīng)階段腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多代謝率升高，炎癥、免疫反應(yīng)減弱防御儲(chǔ)備能力降低第41頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

3、衰竭期應(yīng)激反應(yīng)的副效應(yīng)開始出現(xiàn)，發(fā)生疾病甚至死亡；腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多，但受體數(shù)目和親和力降低；應(yīng)激相關(guān)疾病發(fā)生，器官功能衰竭甚至休克、死亡。第42頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期日二、應(yīng)激