PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座

抗菌藥品PK/PD理論

及臨床應(yīng)用介紹千佛山醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室抗感染專(zhuān)業(yè)學(xué)員

張景春PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第1頁(yè)

當(dāng)前伴隨抗菌藥品使用增加，細(xì)菌耐藥快速變遷，而新抗菌藥品研發(fā)嚴(yán)重滯后，為了降低和預(yù)防耐藥菌產(chǎn)生，國(guó)家相繼出臺(tái)了各種政策來(lái)確?？咕幤泛侠響?yīng)用，怎樣應(yīng)用現(xiàn)有抗菌藥品反抗感染性疾病是一個(gè)嚴(yán)峻問(wèn)題。PK/PD理論臨床應(yīng)用是發(fā)揮現(xiàn)有抗菌藥品治療潛力可靠策略之一。PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第2頁(yè)目錄☆一、抗菌藥品PK和PD相關(guān)概念☆二、抗菌藥品PK/PD分類(lèi)☆三、基于PK/PD特征給藥方案優(yōu)化設(shè)計(jì)PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第3頁(yè)一、抗菌藥品PK和PD相關(guān)概念PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第4頁(yè)抗菌藥品PK和PD相關(guān)概念

藥品代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）：是研究藥品經(jīng)過(guò)各種路徑進(jìn)入體內(nèi)吸收、分布、代謝和消除，即ADME過(guò)程中藥品濃度隨時(shí)間改變動(dòng)態(tài)規(guī)律一門(mén)科學(xué)。藥品效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics，PD）：是研究藥品對(duì)機(jī)體功效影響，即研究藥品效應(yīng)及其作用機(jī)制，以及藥品劑量與效應(yīng)之間關(guān)系規(guī)律科學(xué)?；颊呶⑸锼幤稰KPD免疫感染耐藥毒性PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第5頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)（PK）過(guò)程定義影響原因相關(guān)參數(shù)A吸收藥品從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)過(guò)程藥品（解離度、脂溶性）、食物、胃排空時(shí)間、腸道功效、血流量、首過(guò)效應(yīng)等生物利用度F、達(dá)峰時(shí)間Tmax、血藥濃度C等D分布藥品從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)后，經(jīng)過(guò)各種生理屏障向組織轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程藥品脂溶性、分子量大小、分子結(jié)構(gòu)、血清代表結(jié)合率等表觀分布容積Vd、蛋白結(jié)合率PBM代謝藥品進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)酶轉(zhuǎn)化變成代謝產(chǎn)物過(guò)程酶活性、病理生理狀態(tài)、酶誘導(dǎo)劑/抑制劑消除半衰期T1/2、去除率CLE排泄藥品以原形過(guò)代謝物形式經(jīng)尿液、腸道等從體內(nèi)排出體外過(guò)程肝腎功效PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第6頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)（PK）常見(jiàn)藥品去除路徑PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第7頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)（PK）——相關(guān)參數(shù)Cmax：峰濃度Tmax：達(dá)峰時(shí)間AUC：濃度-時(shí)間曲線（曲線下面積）Vd：表觀分布容積（藥品達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度比值，與藥品脂溶性及蛋白結(jié)合率親密相關(guān)）T1/2：消除半衰期CL：去除率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)多少容積血漿中藥品被去除潔凈TmaxPKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第8頁(yè)指標(biāo)定義MIC最低抑菌濃度是抗菌藥品對(duì)病原體抗菌活性主要定量參數(shù)，是指在體外培養(yǎng)基中可抑制細(xì)菌生長(zhǎng)最低抗菌藥品濃度。MBC最低殺菌濃度是指可殺死99.9%病原菌所需最低藥品濃度。MPC防耐藥突變濃度預(yù)防耐藥突變菌株唄選擇性富集擴(kuò)增所需最低抗菌藥品濃度。MSW耐藥突變選擇窗指MPC與MIC之間濃度范圍，在此范圍內(nèi)，耐藥突變菌株更易被選擇性富集。PAE抗生素后效應(yīng)為PD主要指標(biāo)，是指抗菌藥品與細(xì)菌短暫接觸后，細(xì)菌受到非致死性損傷，當(dāng)藥品去除后，細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)依然連續(xù)受到抑制效應(yīng)。藥效動(dòng)力學(xué)（PD）——主要指標(biāo)PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第9頁(yè)藥效動(dòng)力學(xué)（PD）——主要指標(biāo)PAE發(fā)生機(jī)制：可能與作用在靶位抗菌藥品未解離而連續(xù)發(fā)揮作用或是在抗菌藥品打擊下細(xì)菌生理功效恢復(fù)遲緩相關(guān)。其大小反應(yīng)抗菌藥品作用于細(xì)菌后連續(xù)抑制作用。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌，幾乎全部藥品都有一定PAE；對(duì)于革蘭陰性菌，干擾蛋白和核酸合成抗菌藥品都有較長(zhǎng)PAE，這些藥品包含：氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)及利福平等。多數(shù)β內(nèi)酰胺類(lèi)對(duì)革蘭陰性菌表現(xiàn)為短PAE或無(wú)PAE；但碳青霉烯類(lèi)對(duì)革蘭陰性菌仍有較長(zhǎng)PAE。PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第10頁(yè)藥效動(dòng)力學(xué)（PD）——主要指標(biāo)

MIC：最低抑菌濃度

MBC：最低殺菌濃度

MEC：最低有效濃度

MPC：防耐藥突變濃度

MSW：耐藥突變選擇窗

PAE：抗生素后效應(yīng)PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第11頁(yè)二、抗菌藥品PK/PD分類(lèi)PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第12頁(yè)抗菌藥品PK/PD抗菌藥品PK/PD是將藥品濃度與時(shí)間和抗菌活性結(jié)合起來(lái)，說(shuō)明抗菌藥品在特定劑量或給藥方案下血液或組織濃度抑菌或殺菌效果時(shí)間過(guò)程。所以基于PK/PD原理制訂抗菌藥品治療方案，可使抗菌藥品在人體內(nèi)到達(dá)最大殺菌活性和最正確臨床療效和安全性，并降低細(xì)菌耐藥性發(fā)生和發(fā)展。PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第13頁(yè)P(yáng)K/PD相關(guān)參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)

Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時(shí)曲線下面積)T1/2(半衰期)Vd(表觀分布容積)CL(去除率)藥效學(xué)(PD)

MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)MPC(防耐藥突變濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))PK/PDCmax/MICAUC24h/MIC%T>MICPKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第14頁(yè)抗菌藥品PK/PD分類(lèi)分類(lèi)特點(diǎn)評(píng)定指標(biāo)主要藥品時(shí)間依賴(lài)性（短PAE）抗菌效應(yīng)與臨床療效主要與抗菌藥品和細(xì)菌接觸時(shí)間親密相關(guān)，當(dāng)血藥濃度高于MIC4~5倍以上時(shí)，殺菌效能幾乎抵達(dá)飽和。%T＞MIC青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨曲南、林可霉素類(lèi)、惡唑烷酮類(lèi)、部分大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)時(shí)間依賴(lài)性（長(zhǎng)PAE）該類(lèi)藥品即使為時(shí)間依賴(lài)性，但因?yàn)镻AE或T1/2較長(zhǎng)，使其抗菌作用連續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。ACU/MIC四環(huán)素類(lèi)、糖肽類(lèi)、替加環(huán)素、利奈唑胺、阿奇霉素、克拉霉素、唑類(lèi)抗真菌藥濃度依賴(lài)性殺菌作用和臨床療效去取決于Cmax，而與作用時(shí)間關(guān)系不親密，即血藥濃度越高去除致病菌作用越快速、越強(qiáng)。Cmax/MIC、AUC/MIC氨基糖胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、達(dá)托霉素、多粘菌素、硝基咪唑類(lèi)、酮內(nèi)酯類(lèi)PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第15頁(yè)時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥品血藥濃度>4-5個(gè)MIC時(shí)，增加濃度不增加殺菌效果。

普通來(lái)說(shuō)T>MIC大于給藥間隔40~60%時(shí)，臨床療效很好。但不一樣藥品各有不一樣?？偹幜坎蛔儯黾咏o藥次數(shù)。PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第16頁(yè)時(shí)間依賴(lài)性且長(zhǎng)PAE抗菌藥品該類(lèi)藥品即使是時(shí)間依賴(lài)性，但因?yàn)镻AE或T1/2較長(zhǎng)，使其抗菌作用連續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。療效相關(guān)參數(shù)：AUC0~24/MIC普通推薦日劑量分2次給藥方案。PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第17頁(yè)對(duì)致病菌殺菌作用取決于峰濃度，與時(shí)間關(guān)系不大。氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、甲硝唑類(lèi)、兩性霉素B、達(dá)托霉素殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不親密。血藥峰濃度越高，去除致病菌作用越強(qiáng)。多數(shù)藥品含有較長(zhǎng)PAE。濃度依賴(lài)性抗菌藥品PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第18頁(yè)各類(lèi)抗菌藥品PK/PD特點(diǎn)PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第19頁(yè)三、基于PK/PD特征給藥方案

優(yōu)化設(shè)計(jì)PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第20頁(yè)1.β-內(nèi)酰胺類(lèi)β-內(nèi)酰胺類(lèi)多屬于時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥品，多數(shù)無(wú)或僅有短PAE（碳青霉烯類(lèi)除外）。療效相關(guān)參數(shù)：%T＞MIC藥品靶值/%青霉素類(lèi)40~50頭孢菌素類(lèi)60~70碳青霉烯類(lèi)40~50給藥方案優(yōu)化：增加給藥次數(shù)延長(zhǎng)滴注時(shí)間/采取連續(xù)靜脈滴注

考慮藥品半衰期，如頭孢曲松（半衰期長(zhǎng)），每12~24h給藥1次就能夠連續(xù)維持有效血漿藥品濃度PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第21頁(yè)增加給藥次數(shù)比增加給藥劑量臨床療效更加好，全部給藥方式中給予3gq6hivdrip，%T>MIC時(shí)間最長(zhǎng)，其次是3gq8hivdrip。6991212增加給藥次數(shù)

頭孢哌酮舒巴坦（舒普深）PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第22頁(yè)哌拉西林他唑巴坦（特治星）背景：針對(duì)470株銅綠假單胞菌，比較哌拉西林他唑巴坦各種給藥方式效果。目標(biāo)：計(jì)算到達(dá)50%T＞MIC*可能性，研究最正確給藥方式。AryunKimetal.PHARMACOTHERAPY.Volume27,Number11,延長(zhǎng)輸注時(shí)間or連續(xù)靜滴PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第23頁(yè)碳青霉烯類(lèi)（長(zhǎng)PAE）美平0.5g,q6h與1g,q8h給藥時(shí)臨床效果比較MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h%T>MIC

43.91%45.77%治療結(jié)果美平P值0.5g,q6h（36例）1g,q8h（39例）體溫正常化所需時(shí)間中值，日3.03.00.476白血球正常化所需時(shí)間中值，日4.04.50.927臨床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出現(xiàn)率（%）1（2.8）1（2.6）1.000兩種給藥方法%T＞MIC同等，說(shuō)明用低劑量屢次給藥，可得到同等最適宜作用時(shí)間。5000例回顧性地比較研究表明：對(duì)包含銅綠假單胞菌在內(nèi)各種感染，0.5g,q6h在整個(gè)治療期美平總給藥量較少（13gvs18g；p＜0.05）有效率與1g,q8h相同

Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,;61(12):1264-70.PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第24頁(yè)碳青霉烯類(lèi)（長(zhǎng)PAE）理論上能夠延長(zhǎng)給藥時(shí)間，但很多研究結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)增加給藥次數(shù)或延長(zhǎng)滴注時(shí)間能夠得到更加好治療效果，所以現(xiàn)在很多指南在重癥患者/多重耐藥菌感染時(shí)推薦美羅培南滴注連續(xù)時(shí)間3小時(shí)，亞胺培南2小時(shí)，或者泵入給藥。美平500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時(shí)時(shí)血藥濃度DandekarPK,etal.Pharmacotherapy,;23(8):988-91.

PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第25頁(yè)2.氨基糖苷類(lèi)屬濃度依賴(lài)性抗菌藥品，PAE較長(zhǎng)，約0.5~7.5h，且其PAE也含有濃度依賴(lài)性。療效相關(guān)參數(shù)：Cmax/MIC≥8~10；AUC0~24/MIC≥100。給藥方案優(yōu)化：每日劑量一次性給予

考慮到耳腎對(duì)這類(lèi)藥品攝取含有“飽和性”，這種給藥方式在取得抗菌作用所需較高Cmax同時(shí)，有能降低毒性。PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第26頁(yè)P(yáng)KPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第27頁(yè)3.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)紅霉素、羅紅霉素短PAE且短T1/2時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥品療效評(píng)價(jià)參數(shù)：%T>MIC：為40％～50％需要每日分次給藥。

克拉霉素、阿奇霉素長(zhǎng)PAE且長(zhǎng)T1/2時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥品療效評(píng)價(jià)參數(shù)：AUC0~24/MIC可每日給藥一次。阿奇霉素給藥3天后，停藥7天，組織中仍能保持有效血藥濃度。PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第28頁(yè)4.喹諾酮類(lèi)屬于有一定PAE濃度依賴(lài)性抗菌藥品。療效相關(guān)參數(shù)：AUC0~24/MIC；Cmax/MIC。給藥方案優(yōu)化：(1)左氧氟沙星、莫西沙星等每日劑量一次給藥；(2)環(huán)丙沙星因?yàn)榘胨テ诙糖也涣挤磻?yīng)有一定濃度依賴(lài)性，仍采取每日劑量分2~3次給藥方式。AUC0~24/MICCmax/MICG-≥125≥8G+30~40/PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第29頁(yè)喹諾酮類(lèi)MPC是預(yù)防細(xì)菌產(chǎn)生耐藥突變抗菌藥品濃度試驗(yàn)表明MPC通常高于MIC4-8倍近年來(lái)在優(yōu)化喹諾酮類(lèi)藥品療效研究中，常需評(píng)價(jià)抗菌藥品在耐藥突變選擇窗中存在時(shí)間百分比（TMSW）和MPC。優(yōu)點(diǎn)：能預(yù)測(cè)在到達(dá)去除感染目標(biāo)同時(shí)，兼顧預(yù)防耐藥產(chǎn)生。HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.;47:440-441.PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第30頁(yè)喹諾酮類(lèi)氟喹諾酮對(duì)肺炎鏈球菌游離藥品AUC24/MIC莫西沙星AUC/MIC值最高，抗肺炎鏈球菌活性強(qiáng)，并能預(yù)防耐藥菌產(chǎn)生。PKPD在抗菌藥物中的應(yīng)用醫(yī)學(xué)知識(shí)講解專(zhuān)家講座第31頁(yè)5.四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素。屬于長(zhǎng)PAE時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥品。療效相關(guān)參數(shù)：AUC0~24/MIC給藥方案優(yōu)化：米諾環(huán)