腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座

目標(biāo)要求掌握腎上腺糖皮質(zhì)激素生理效用及藥理作用、作用特點、分類、臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)及指征，使用方法與用量，不良反應(yīng)與濫用藥危害。了解皮質(zhì)激素構(gòu)效關(guān)系和作用原理。1腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第1頁重點糖皮質(zhì)激素生理效應(yīng)及構(gòu)效關(guān)系。糖皮質(zhì)激素藥理作用及特點、體內(nèi)過程、臨床應(yīng)用、主要不良反應(yīng)及其防治辦法、主要禁忌癥、濫用藥危害。慣用糖皮質(zhì)激素類藥品：可松、氫化可松、潑尼松龍、地塞米松、倍他米松、氟輕松臨床應(yīng)用、特點。2腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第2頁難點糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制。糖皮質(zhì)激素抗炎、抗免疫、抗休克藥理作用。糖皮質(zhì)激素對其它功效系統(tǒng)藥理作用及臨床應(yīng)用。糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)與濫用藥關(guān)系。3腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第3頁腎上腺皮質(zhì)激素激素：為全部內(nèi)分泌腺體所分泌生物活性物質(zhì)。含有作用強(qiáng)大、活性高、用量小特點，含有廣泛生理調(diào)整作用。調(diào)整機(jī)體主要物質(zhì)代謝；調(diào)控機(jī)體器官發(fā)育和功效；參加機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡；皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌一類含有甾體母核生物活性物質(zhì)總稱。普通臨床上主要是指糖皮質(zhì)激素。4腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第4頁腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)及功效球狀帶——鹽皮質(zhì)素束狀帶——糖皮質(zhì)素網(wǎng)狀帶——性激素圖片引自5腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第5頁CRH：促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放激素ACTH：促腎上腺素Cortisol：可松長反饋短反饋6腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第6頁糖皮質(zhì)激素

Glucocorticosteroids7腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第7頁起源于膽固醇8腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第8頁腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)為甾核；C3和酮基；C4-5雙鍵；C20羰基。9腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第9頁鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)10腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第10頁糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系C17上有-OH，C11上有=O或-OH，C11有酮基者為前體藥，經(jīng)肝轉(zhuǎn)化后才有效應(yīng)；C1-2為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱。11腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第11頁C9引入-F，C6引入-CH3或-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱12腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第12頁分類：天然類：氫化可松hydrocotisone

可松cortison人工合成類：氧化可松衍生物。13腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第13頁作用機(jī)制糖皮質(zhì)激素受體是由約800個氨基酸組成多肽組成，存在于細(xì)胞漿中，和幾個其它蛋白質(zhì)結(jié)合組成復(fù)合體而處于非激活狀態(tài)。這些蛋白質(zhì)包含熱休克蛋白90(heatshockprotein90，HSP90)和熱休克蛋白70(heatshockprotein70，HSP70)，還有親免疫蛋白(immunophilin)。這些蛋白質(zhì)所起作用是幫助糖皮質(zhì)激素受體維持一定構(gòu)型和處于未被激活狀態(tài)。14腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第14頁與配體結(jié)合才可進(jìn)入胞核與DNA結(jié)合?？煞譃?個主要功效區(qū)：配體結(jié)合區(qū)(GCS-bindingsite)：與糖皮質(zhì)激素受體C端結(jié)合；DNA結(jié)合結(jié)合區(qū)(DNA-bindingsite)：受體中央有兩個鋅指(zincfinger)與DNA結(jié)合結(jié)合點(DNA-bindingdomain)受體N端是功效區(qū)，分為功效區(qū)τ1和τ2，功效區(qū)τ2是人糖皮質(zhì)激素受體所特有。功效區(qū)τ1包括基因轉(zhuǎn)錄活化以及與其它轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合。15腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第15頁NR:Model-OrganizationConservedDNA-BindingRegion:60-70aa(42-94%)ConservedLigand-BindingRegion(15–57%)Activiatingfunction

-2Variable“Hinge”RegionVariableC-terminalRegionVariableN-terminalRegionCOO-NH2

A/BCDE

FConstitutiveActivatingfunction-1Responsibleforspecificity16腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第16頁TheglucocorticoidreceptorFrom:ClinicalScience(1998)94,(557–572)

17腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第17頁ECA/BDF細(xì)胞內(nèi)受體基本結(jié)構(gòu)依據(jù)氨基酸序列，人為地把受體從N端到C端，分為6個片段（A~F）A/B片段氨基酸組成與長短變異最大其功效是經(jīng)過轉(zhuǎn)錄因子或其它激動因子，開啟靶基因轉(zhuǎn)錄，故又稱為激動功效區(qū)1（-1）與受體特異性相關(guān)C片段（DNAbindingdomain,DBD)含有2個“ZincFingers”結(jié)構(gòu)含有受體與DNA結(jié)合功效18腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第18頁D片段（hingeregion）與受體折疊變形相關(guān)與受體進(jìn)入細(xì)胞核和開啟轉(zhuǎn)錄相關(guān)E片段（Ligandbindingdomain,LBD）與激素結(jié)合親密相關(guān)與“熱休克結(jié)合”蛋白結(jié)合、受體聚合、受體進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)、受體激動和抑制功效以及受體間相互作用相關(guān)該區(qū)激動功效區(qū)稱為第二激動功效區(qū)（-2）F片段C-端變異區(qū)，功效不清19腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第19頁GCS和GR結(jié)合及核移位：GCS與GR結(jié)合→GR構(gòu)型改變→與熱休克蛋白或免疫親和素解離→復(fù)合物進(jìn)入胞核調(diào)整基因轉(zhuǎn)錄：GR在核內(nèi)以二聚體形式存在→與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成份特異DNA序列結(jié)合→誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄→影響mRNA及功效蛋白合成。20腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第20頁進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)置換HSP90，形成激素－受體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核與靶基因上特異DNA激素片段結(jié)合在其它轉(zhuǎn)錄因子參加下，開啟或增加轉(zhuǎn)錄過程進(jìn)而影響細(xì)胞功效12345621腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第21頁From:ClinicalScience(1998)94,(557–572)

皮質(zhì)激素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與胞漿受體結(jié)合，并與休克蛋白90解聚。以二聚體形式進(jìn)入核內(nèi)，與DNA上激素反應(yīng)組分（GRE）結(jié)合。GRE增加mRNA轉(zhuǎn)錄，并合成對應(yīng)蛋白質(zhì)。而負(fù)性GRE（nGRE）則可阻遏mRNA轉(zhuǎn)錄，而降低對應(yīng)蛋白質(zhì)合成。22腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第22頁甾體類激素是脂溶性物質(zhì)，在血液中與載體蛋白結(jié)合而轉(zhuǎn)運當(dāng)甾體激素抵達(dá)其靶細(xì)胞時，從載體蛋白上解離，并經(jīng)過細(xì)胞膜有甾體激素如糖皮質(zhì)激素，可與胞漿中特異性受體蛋白結(jié)合，然后這激素受體復(fù)合物移至細(xì)胞核內(nèi)。而有則先進(jìn)入核內(nèi)，才與受體結(jié)合。被激素激活激素受體就可與DNA特異區(qū)域結(jié)合。這部分DNA區(qū)域稱之為激素反應(yīng)組分（HRE）激素受體復(fù)合物對該部位轉(zhuǎn)錄含有直接作用。mRNA由此產(chǎn)生，并編碼合成特異蛋白質(zhì)。23腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第23頁調(diào)整作用方式直接調(diào)整功效蛋白表示：促進(jìn)抑制炎癥相關(guān)基因表示，如脂皮素-1。同時阻遏炎癥相關(guān)基因表示，如細(xì)胞因子，NO、COX-2允許作用：這種作用不是直接地引發(fā)代謝改變，而是對代謝改變所必備作用除本身調(diào)整外，同時含有調(diào)整其它神經(jīng)遞質(zhì)或激素作用。如兒茶酚，ATⅡ、高血糖素?？焖僮饔茫喝鏕CS對ACTH負(fù)反饋，對神經(jīng)細(xì)胞電生理效應(yīng)只需數(shù)秒或數(shù)分鐘時間。24腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第24頁生理作用加速糖原異生，降低外周組織對Glu攝取和利用促進(jìn)皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質(zhì)分解抑制合成。影響生長發(fā)育、傷口愈合促進(jìn)分解，抑制合成血中游離脂肪酸增加，膽固醇含量增加脂肪重新分布糖代謝蛋白質(zhì)代謝脂肪代謝水鹽代謝長久大量可致水鈉潴留，鈣吸收，排泄造成低鈣、低磷、脫鈣，骨質(zhì)疏松。糖皮質(zhì)激素25腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第25頁糖元貯備糖元異生：酶活性；酶量肝臟甘油葡萄糖氨基酸脂肪肌肉葡萄糖利用胰島素敏感性脂肪分解蛋白質(zhì)分解蛋白質(zhì)合成糖利用胰島素敏感性26腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第26頁藥理作用抗炎作用抗免疫作用抗休克作用對血液造血系統(tǒng)作用增加紅細(xì)胞、升高白細(xì)胞、增加血小板、降低淋巴細(xì)胞其它作用：對心血管、CNS、消化、骨骼系統(tǒng)及生長發(fā)育影響三抗三多一少27腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第27頁抗炎作用非特異性，作用強(qiáng)。早期：抑制滲出，緩解癥狀，改進(jìn)全身情況。后期：抑制毛細(xì)管和成纖維細(xì)胞增生。延緩肉茅組織形成，減輕后遺癥。注意：抑制炎癥體征同時，也降低機(jī)體防御功效。28腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第28頁29腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第29頁作用機(jī)理：抑制炎癥細(xì)胞功效：抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞滲出和游走抑制炎癥相關(guān)細(xì)胞因子(TNE)表示及生物效應(yīng)；抑制粘附分子及一些趨化因子表示→抑制炎癥細(xì)胞向炎癥部位游走和聚集；促進(jìn)炎癥細(xì)胞凋亡。30腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第30頁抑制炎癥介質(zhì)合成和釋放：抑制PG、白三烯類炎性介質(zhì)合成。同時還可抑制磷酯酶A2、環(huán)氧酶-2和誘生型NO合酶表示相關(guān)介質(zhì)產(chǎn)生。抑制炎癥效應(yīng)：穩(wěn)定溶酶體膜—釋放；血管對兒茶酚敏感性—張力，通透性；抑制NOS活性，NO生成

31腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第31頁抗免疫作用作用于免疫過程中多個步驟小劑量抑制細(xì)胞免疫；大劑量干擾體液免疫特點抑制巨噬細(xì)胞處理，吞噬抗原；抑制免疫母細(xì)胞增殖和分裂；抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞；破壞參加免疫反應(yīng)淋巴細(xì)胞，并使淋巴細(xì)胞移行至血管外、血液中LC↓32腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第32頁Cell-mediatedimmuneresponseAntibody-mediatedimmuneresp.From:

33腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第33頁34腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第34頁3.抗休克作用：

為炎癥一個全身性表現(xiàn)。

機(jī)理：①↑心血管對兒茶酚敏感性；

↑心肌收縮力

↓血管對一些縮血管物質(zhì)敏感性，改進(jìn)微循環(huán)；

②穩(wěn)定溶酶體膜，↓心肌抑制因子形成。

③↑機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素耐受力，但不能中和毒素；

↓內(nèi)毒素對機(jī)體損害。35腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第35頁細(xì)菌病毒真菌寄生蟲內(nèi)毒素宿主細(xì)胞細(xì)胞因子釋放腫瘤壞死因子白介素1,6,8,10蛋白酶，白三烯前列腺素，緩激肽血小板激活因子炎癥反應(yīng)發(fā)燒缺氧惡液質(zhì)NO釋放內(nèi)皮損傷血栓反應(yīng)溶纖反應(yīng)纖維蛋白轉(zhuǎn)錄促進(jìn)因子血小板激活因子微循環(huán)血栓形成纖維蛋白栓塞抑制纖維蛋白溶解凝血障礙D-二聚體凝血酶組織因子凝血因子Ⅶa凝血因子Ⅴa血栓調(diào)整蛋白彈性蛋白酶抑制活化蛋白C降低抗凝血酶Ⅲ36腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第36頁其它功效系統(tǒng)作用心血管系統(tǒng)：對兒茶酚、ATⅡ敏感性↑、AS神經(jīng)系統(tǒng)：CNS興奮性↑；產(chǎn)生焦慮、抑郁躁狂等不一樣表現(xiàn)精神。誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。消化系統(tǒng)：誘發(fā)或加重潰瘍骨骼、肌肉系統(tǒng)：抑制兒童骨生長，成人骨質(zhì)疏松。生長發(fā)育：生長遲緩，多方面原因。37腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第37頁藥代動力學(xué)特點口服或注射都有效，80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運球蛋白結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合。口服作用可維持8-12小時。肝、腎功效↓時、游離↑，易致不良反應(yīng)。經(jīng)肝代謝、經(jīng)腎排泄可松和潑尼松需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可松和潑尼松龍后才能發(fā)揮作用。與酶誘導(dǎo)劑適用時需加大GCS用量。依據(jù)半衰期長短不一樣能夠分四類：嚴(yán)重肝病時怎樣選藥？38腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第38頁39腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第39頁臨床應(yīng)用替換療法：垂體功效減退，腎上腺次全術(shù)后、慢性腎上腺皮質(zhì)功效不全等。嚴(yán)重急性感染嚴(yán)重感染伴有顯著毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥傷寒，敗血癥、急性粟粒性肺結(jié)核等。

先用足量有效抗菌藥，后用激素。普通病毒感染不用，如帶狀皰疹。但對嚴(yán)重肝炎、乙腦、流行性腮腺炎、重癥麻疹等，為了緩解癥狀，可考慮應(yīng)用。40腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第40頁預(yù)防一些炎癥后遺癥結(jié)腦、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性瓣膜病、睪丸炎，損傷性關(guān)節(jié)炎，燒傷后瘢痕攣縮，各種非特異性眼炎等，可局部用藥。免疫性疾病本身免疫性疾?。猴L(fēng)濕熱、風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腎病綜合征。系統(tǒng)性紅斑狼瘡，本身免疫性貧血，結(jié)節(jié)性動脈周圍炎等，只緩解癥狀，采取綜合療法。器官移植排斥反應(yīng)過敏性疾病：普通采取抗組胺藥和擬腎上腺素藥。對危重病例或其它藥品無效時作為輔助治療。如血清病、嚴(yán)重或頑固性哮喘、過敏性休克。41腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第41頁血液病主要用于兒童急性淋巴性白血病。其它用藥可緩解，但易復(fù)發(fā)。休克：早、短、大量突擊應(yīng)用中毒性：足量有效抗菌藥適用；過敏性：首選腎上腺素；低血容量：補(bǔ)液、補(bǔ)血、糾正電介質(zhì)紊亂效果不佳時；心源性：針對病因治療。局部應(yīng)用接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等。肌肉韌帶或關(guān)節(jié)損傷，可局部注射；眼科、呼吸道也可局部應(yīng)用。42腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第42頁使用方法和用量大劑量沖擊療法長久療法：本身免疫性疾病，白血病等、達(dá)效后用最小量維持頓服法：一日量一次清晨服用。對內(nèi)源性分泌功效抑制作用弱隔日療法：將兩日量清晨一次服用。小劑量替換療法：早晨給每日總量2/3，下午給1/3應(yīng)激情況時應(yīng)增加劑量。43腎上腺皮質(zhì)激素類藥物醫(yī)學(xué)知識專家講座第43頁不良反應(yīng)長久用藥醫(yī)源性皮質(zhì)功效亢進(jìn)癥(庫欣綜合征)誘發(fā)或加重感染：誘發(fā)感染，體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散，如TB、腎病綜合征時。誘發(fā)或加重潰瘍：嚴(yán)重時可致出血或穿孔；誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。另外還有，骨質(zhì)疏松，血糖升高，負(fù)氮平衡，食欲增加，易受感染及肥胖1欣快癥

（盡管有時有憂郁癥或精神癥狀，及情緒不穩(wěn)定）2良性顱內(nèi)壓升高