新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論

《新藥開發(fā)概論》陳易彬，《新藥發(fā)覺與開發(fā)》陳小平，馬鳳余

2新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第1頁新藥研究與開發(fā)概論一、概論二、新藥發(fā)覺研究三、新藥開發(fā)研究四、新藥工藝與質(zhì)量研究五、新藥研究選題六、新藥研究信息利用七、新藥注冊管理新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第2頁什么是藥？依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第一百零二條關于藥品定義：藥品是指用于預防、治療、診療人疾病，有目標地調(diào)整人生理機能并要求有適應癥或者功效主治、使用方法和用量物質(zhì)，包含中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診療藥品等。新藥（NewDrugs）是指化學結構、藥品組分和藥理作用不一樣于現(xiàn)有藥品藥品。新藥系指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品3新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第3頁第一章概論1.1新藥研究發(fā)展歷程新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第4頁5新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第5頁化學藥品最早始于200年前，起源于天然藥品，意大利生理學家F.Fontana?（1720-1805）經(jīng)過動物試驗對千余種藥品進行了毒性測試，得出了天然藥品都有其活性成份，選擇作用于機體某個部位而引發(fā)經(jīng)典反應客觀結論。這一結論在1805年被德國化學家F.W.Serturner首先從罌粟中分離提純嗎啡所證實。由此掀起了天然藥品中分離有效成份浪潮。1823年金雞納樹皮中分離奎寧1833年洋金花中分離得到阿托品1899年第一個化學合成藥阿司匹林上市為了得到愈加理想藥品，“藥品化學”應運而生。6新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第6頁新藥發(fā)展經(jīng)歷三次飛躍：第一次從20世紀初至中葉，新藥發(fā)展主要針對各種感染性疾病，以磺胺藥、抗生素發(fā)覺和使用為標志。7新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第7頁第二次從20世紀60年代開始，新藥發(fā)展轉移到治療各種非感染性疾病，發(fā)覺了受體拮抗劑，酶抑制劑等，以β-腎上腺素受體普萘洛爾、H2受體拮抗劑雷尼替丁為代表。普萘洛爾8新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第8頁第三次從20世紀70年代開始，各種基因工程、細胞工程藥物出現(xiàn)，使生物大分子活性藥品廣泛應用于臨床，產(chǎn)生了人生長素、胰島素、干擾素等生物技術藥品。9新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第9頁定量構效關系（QSAR）：一個借助分子理化性質(zhì)參數(shù)或結構參數(shù)，以數(shù)學和統(tǒng)計學伎倆定量研究有機小分子與生物大分子相互作用、有機小分子在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄等生理相關性質(zhì)方法。在早期藥品設計中，定量構效關系方法占據(jù)主導地位，1990年代以來伴隨計算機計算能力提升和眾多生物大分子三維結構準確測定，基于結構藥品設計逐步取代了定量構效關系在藥品設計領域主導地位，不過QSAR在藥學研究中依然發(fā)揮著非常主要作用。10新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第10頁111.2新藥研究生物學基礎DNA雙螺旋結構，人類基因組計劃完成新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第11頁12從分子水平碩士物大分子結構與功效從而說明生命現(xiàn)象本質(zhì)科學；其主要研究領域包含蛋白質(zhì)體系、蛋白質(zhì)-核酸體系（中心是分子遺傳學)和蛋白質(zhì)-脂質(zhì)體系（即生物膜）。1953年沃森、克里克提出DNA分子雙螺旋結構模型是分子生物學誕生標志。121.2.1分子生物學概述新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第12頁蛋白質(zhì)—核酸體系生物體遺傳特征主要由核酸決定。絕大多數(shù)生物基因都由DNA組成。遺傳信息要在子代生命活動中表現(xiàn)出來，需要經(jīng)過復制、轉錄和轉譯?；蛟诒硎酒湫誀钸^程中貫串著核酸與核酸、核酸與蛋白質(zhì)相互作用。13新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第13頁14蛋白質(zhì)體系各種生命活動主要經(jīng)過蛋白質(zhì)來實現(xiàn)，酶、激素、抗體，調(diào)控因子化學本質(zhì)都是蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)占人體干重42%~45%，是細胞主要組成部分。1965年上海生化所人工牛胰島素合成。新技術：冷凍電子顯微鏡新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第14頁15蛋白質(zhì)-脂質(zhì)體系生物體內(nèi)普遍存在膜結構，統(tǒng)稱為生物膜。它包含細胞外周膜和細胞內(nèi)含有各種特定功效細胞器膜。從化學組成看，生物膜是由脂質(zhì)和蛋白質(zhì)經(jīng)過非共價鍵組成體系。功效一：生物體能量轉換主要在膜上進行。生物體取得能量方式，或是像植物那樣利用太陽能在葉綠體膜上進行光合磷酸化反應；或是像動物那樣利用食物在線粒體膜上進行氧化磷酸化反應。功效二：生物膜另一主要功效是細胞間或細胞膜內(nèi)外信息傳遞。廣泛地存在著一類稱為受體蛋白質(zhì)。激素和藥品作用都需經(jīng)過與受體分子特異性結合而實現(xiàn)。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第15頁1.2.2基因組學概述基因組學說明整個基因組結構、結構與功效關系以及基因之間相互作用科學。1）基因和基因組人體細胞核中有23對46條染色體，其上纏繞這DNA分子，展現(xiàn)螺旋結構?；蚓褪瞧渲泻羞z傳效應DNA分子片段?；蚪M就是一個物種中全部基因整體組成，每個細胞內(nèi)基因總數(shù)就是即為基因組。16新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第16頁英國劍橋大學sanger建立DNA序列測定方法，他先后取得兩次諾貝爾獎。Sanger法是依據(jù)核苷酸在某一固定點開始，隨機在某一個特定堿基處終止，而且在每個堿基后面進行熒光標識，產(chǎn)生以A、T、C、G結束四組不一樣長度一系列核苷酸，然后在尿素變性PAGE膠上電泳進行檢測，從而取得可見DNA堿基序列一個方法。17新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第17頁2)人類基因組計劃人類基因組計劃是由諾貝爾獎取得者、美國杜爾貝克在1986年提出，中國也是主要參加者之一。年完成了人類基因組序列圖繪制。年完成最終一個染色體測序工作。結果（1）人類基因組由31.65億個堿基對組成，含有3.9萬個基因；（2）人類基因組中存在“熱點”和大片“荒漠“。（3）男性基因突變率是女性兩倍，而且大部分人類遺傳疾病是在Y染色體上進行。（4）人類基因組中大約有200多個基因是來自于插入人類祖先基因組細菌基因。18新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第18頁19人類基因體內(nèi)有25，000個。有限！誰掌握多，誰就領跑世界。美國NuSkin（紐交所股票代碼：NUS)企業(yè)現(xiàn)在已經(jīng)掌握了人體內(nèi)372個抗衰老基因，稱之為YGC青春基因群組。經(jīng)過ageLoc技術（辨識，鎖定，重設，直擊老化根源，使其回復到年輕狀態(tài)），幫助人們抗衰老。領先世界10年?，F(xiàn)在上市兩項個人保樣品，ageLoc修身養(yǎng)顏Spa（6項專利)和ageLoc煥新套裝(14項專利和PatentsPending)。人類基因組計劃與新藥新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第19頁201.2.3生物技術概述生物技術（生物工程）是應用生物學、化學和工程學基本原理，利用生物體(包含微生物，動物細胞和植物細胞)或其組成部分(細胞器和酶)來生產(chǎn)有用物質(zhì)，或為人類提供某種服務技術；以基因工程、蛋白質(zhì)工程、細胞工程、酶工程和發(fā)酵工程為代表。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第20頁211）基因工程基因工程（geneticengineering）又稱基因拼接技術和DNA重組技術，是以分子遺傳學為理論基礎，以分子生物學和微生物學當代方法為伎倆，將不一樣起源基因按預先設計藍圖，在體外構建雜種DNA分子，然后導入活細胞，以改變生物原有遺傳特征、取得新品種、生產(chǎn)新產(chǎn)品。基因工程技術為基因結構和功效研究提供了有力伎倆。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第21頁222）蛋白質(zhì)工程以蛋白質(zhì)分子結構規(guī)律及其生物功效關系作為基礎，經(jīng)過化學、物理和分子生物學伎倆進行基因修飾或基因合成，對現(xiàn)有蛋白質(zhì)進行改造，或制造一個新蛋白質(zhì)，以滿足人類對生產(chǎn)和生活需求。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第22頁233）細胞工程是指應用當代細胞生物學、發(fā)育生物學、遺傳學和分子生物學理論與方法，按照人們需要和設計，在細胞水平上遺傳操作，重組細胞結構和內(nèi)含物，以改變生物結構和功效，即經(jīng)過細胞融合、核質(zhì)移植、染色體或基因移植以及組織和細胞培養(yǎng)等方法，快速繁殖和培養(yǎng)出人們所需要新物種生物工程技術。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第23頁244)酶工程酶工程就是將酶或者微生物細胞，動植物細胞，細胞器等在一定生物反應裝置中，利用酶所含有生物催化功能，借助工程伎倆將對應原料轉化成有用物質(zhì)并應用于社會生活一門科學技術。它包含酶制劑制備，酶固定化，酶修飾與改造及酶反應器等方面內(nèi)容。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第24頁255）發(fā)酵工程是指采取當代工程技術伎倆，利用微生物一些特定功效，為人類生產(chǎn)有用產(chǎn)品，或直接把微生物應用于工業(yè)生產(chǎn)過程一個新技術。發(fā)酵工程內(nèi)容包含菌種選育、培養(yǎng)基配制、滅菌、擴大培養(yǎng)和接種、發(fā)酵過程和產(chǎn)品分離提純等方面。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第25頁261.2.4生物科學與新藥研究生命科學引領著醫(yī)藥領域革命性改變，如今很多上市新藥都依賴于生命科學研究基礎。據(jù)統(tǒng)計表明，約有60%以上生物技術結果被用于醫(yī)藥生產(chǎn)行業(yè)或者改良傳統(tǒng)藥品。生命科學貫通于新藥研究基本原理之中，研究表面人體很多疾病根本原因都是和人體基因相關，一個基因突變就會影響蛋白質(zhì)中某個氨基酸，引發(fā)酶、受體、離子通道變異或者缺點而發(fā)病。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第26頁271.3新藥及其開發(fā)過程新藥（NewDrugs）是新研制、臨床還未使用過藥品，其化學結構或者組分、藥理作用或應用方式不一樣于現(xiàn)有藥品。年，新藥系指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品。依據(jù)物質(zhì)基礎原創(chuàng)性和新奇性，新藥又能夠分為創(chuàng)新藥和改良型新藥。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第27頁281.3.2新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)是指新藥從試驗室發(fā)覺到上市應用全過程，主要經(jīng)歷兩大階段：新藥發(fā)覺研究，新藥開發(fā)研究。它包含先導化合物產(chǎn)生和優(yōu)化、候選藥品臨床前和臨床試驗等內(nèi)容。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第28頁29發(fā)覺I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床試驗平均約15年新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第29頁新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第30頁新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第31頁321.3.2.1先導化合物產(chǎn)生和優(yōu)化先導化合物(Leadcompound,又稱原型物，或先導物)，是經(jīng)過各種路徑或方法得到含有某種生物活性化學結構。先導物未必是好藥。因為活性不很強，藥動性質(zhì)不合理，特異性不強，毒性大，不能作為藥用，但為我們提供了可供改造線索。先導化合物產(chǎn)生主要經(jīng)過：天然活性成份分離提取、藥品分子合理設計、組合化學合成方法等。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第32頁331）天然活性成份分離提取天然動物、植物、微生物、海洋生物和人體內(nèi)源性物質(zhì)一直是新藥一個主要起源。臨床上使用藥品多半來自于天然產(chǎn)物及其衍生物，比如：抗生素、維生素、生物堿、甾體類激素等等。天然活性物質(zhì)中發(fā)覺新構型，在藥品篩選中命中率要比合成化合物高多，而且天然結構對于新型分子骨架研究也含有借鑒意義。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第33頁34從天然產(chǎn)物中發(fā)覺新藥，近20年來最引人矚目標要首推紫杉醇。1963年美國化學家瓦尼（M.C.Wani）和沃爾（MonreE.Wall）首次從一個生長在美國西部太平洋杉（PacificYew）樹皮和木材中分離到了紫杉醇粗提物。在篩選試驗中，Wani和Wall發(fā)覺紫杉醇粗提物對離體培養(yǎng)鼠腫瘤細胞有很高活性，并開始分離這種活性成份。因為該活性成份在植物中含量極低，直到1971年，他們才同杜克（Duke）大學化學教授姆克法爾（AndreT.McPhail）合作，經(jīng)過X-射線分析確定了該活性成份化學結構，一個三環(huán)二萜化合物，并把它命名為紫杉醇（taxol）。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第34頁35青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取有過氧基團倍半萜內(nèi)酯一個無色針狀晶體，由中國藥學家屠呦呦在1971年發(fā)覺。青蒿素是繼乙氨嘧啶、氯喹、伯喹之后最有效抗瘧特效藥。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第35頁362）藥品分子合理設計合理藥品分子設計是當前新藥先導化合物產(chǎn)生主要路徑之一，它是以很多科學理論為指導來構建含有預期藥理活性新分子實體。合理藥品分子設計兩種基本方法：已知靶點物質(zhì)三維結構，以底物-靶物復合物模式直接進行藥品設計。未知靶物質(zhì)三維結構，則能夠利用藥品分子與靶物質(zhì)互補性，推測底物-靶點相互作用模式，進行間接藥品設計。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第36頁37抗癌藥伊馬替尼（格列衛(wèi)）設計20世紀八十年代，大量科學研究表明慢性粒細胞白血病有兩條染色體發(fā)生換位，產(chǎn)生了高活性酪氨酸激酶（bcr-abl）從而造成細胞失控性增生造成血癌。在此基礎上，俄勒岡健康與科學大學Druker提出以酪氨酸激酶（bcr-abl）作為藥品靶點構想，經(jīng)過對應抑制劑來治療慢性粒細胞白血病。他與瑞士汽巴嘉基制藥企業(yè)研究員Lydon合作研發(fā)抗腫瘤藥品。他們經(jīng)過高通量篩選技術，發(fā)覺了2-苯胺基嘧啶這一先導化合物，經(jīng)過修飾最終得到了伊馬替尼，相關專利于1992年申報。1996年，汽巴嘉基企業(yè)和山德士（Sandoz）企業(yè)合并，成立諾華企業(yè)（Novartis）。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第37頁383）組合化學合成方法組合化學(combinatorialchemistry)是將一些稱之為構建模塊基本小分子（如氨基酸、核苷酸、單糖以及各種各樣化學分子）經(jīng)過化學或生物合成伎倆，將他們系統(tǒng)裝配成不一樣組合，由此得到大量含有結構多樣性分子，從而建立化學分析庫方法。被譽為“21世紀化學合成中革新技術”新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第38頁394）先導化合物優(yōu)化在新藥研究過程中，確定了先導化合物后，深入工作就是對先導化合物進行優(yōu)化，以得到與先導化合物類似結構很好藥品。使其活性更強、選擇性更加好、毒副作用更小以及含有符合使用藥代動力學性質(zhì)。通慣用于先導化合物優(yōu)化方法有：采取生物電子等排體進行替換、前藥設計、軟藥設計、定量構效關系研究等等。以現(xiàn)有藥品作為先導化合物進行結構優(yōu)化，是新藥發(fā)覺主要路徑。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第39頁401.3.2.2臨床前研究及新藥研究申請確定候選藥品之后，就開始新藥開發(fā)研究，它是驗證藥品有效、安全、穩(wěn)定、質(zhì)量可控，直到同意上市研究過程。新藥開發(fā)研究包含臨床前研究和臨床研究。臨床前研究包含藥學研究和藥理、毒理學評價。藥學研究指工藝質(zhì)量研究。藥理、毒理學評價主要經(jīng)過適宜基因、細胞、組織或者整體動物模型代替人體進行藥理毒理試驗。最終是新藥研究申請，即申請臨床研究。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第40頁411.3.2.3臨床試驗及新藥申請候選藥品經(jīng)過離體試驗和動物試驗臨床前評價，只能成為臨床前候選藥品，因為試驗模型與人體差異性，對動物有效、毒副作用小藥品，對人體不一定含有相同效用。藥品臨床試驗是指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品系統(tǒng)性研究，以證實或發(fā)覺試驗藥品臨床、藥理和/或其它藥效學方面作用、不良反應和/或吸收、分布、代謝及排泄，目標是確定試驗藥品安全性和有效性。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第41頁42藥品臨床試驗普通分為I、II、III、IV期臨床試驗和藥品生物等效性試驗以及人體生物利用度。I期臨床試驗：人體安全性評價，對象健康病人II期臨床試驗：治療探索期，對應病患者III期臨床試驗：治療作用確實認期，大量長久試驗IV期臨床試驗：新藥上市后廣泛應用研究。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第42頁43新藥申請完成三期臨床試驗之后就能夠進行新藥申請，即可向CFDA提出新藥申請。新藥申請包含臨床試驗總結匯報、統(tǒng)計分析匯報以及數(shù)據(jù)庫等。CFDA據(jù)此同意后發(fā)放新藥證書，同時對已持有《藥品生產(chǎn)許可證》并具備生產(chǎn)條件者發(fā)給藥品同意文號。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第43頁441.3.3新藥研發(fā)基本屬性藥品作為一個特殊商品，新藥研發(fā)則是一項特殊科學研究，要求符合科學性、規(guī)范性、正當性、商品性基本屬性。新藥研發(fā)根本目標是治療疑難危重疾病，必須以臨床價值為導向，假如研發(fā)新藥治療效果和安全性不及現(xiàn)有藥品，那么他就失去了商品價值。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第44頁451.4新藥研發(fā)利益和風險1.4.1新藥研發(fā)特點1、周期長。一類新藥研究從發(fā)覺到最終同意投產(chǎn)上市需要經(jīng)過漫長過程，相關資料表明國外新藥研發(fā)普通需要10-15年時間,我國也要6-10年時間。2、高投入、高風險。在美國開發(fā)一個新藥往往要投入數(shù)億美元，國內(nèi)以往以仿制研發(fā)為主，所需費用較少，但也在幾百萬、千萬級；同時，新藥研發(fā)風險大，淘汰率高，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，過去整個制藥行業(yè)從臨床Ⅱ期進入Ⅲ期成功率平均到達40%，而如今這一數(shù)字已降至25%，所以，一旦新藥項目開發(fā)失敗，對企業(yè)影響巨大。3、新藥研發(fā)包括面廣，操作復雜。新藥研發(fā)是一項由化學、生物學、醫(yī)學領域內(nèi)各種學科相互滲透、相互合作復雜系統(tǒng)工程。它包括分子生物學、分子藥理學、藥品化學、分析化學、藥劑學、工藝學等學科，參加人員多。且研發(fā)過程需要經(jīng)過藥品設計與篩選、化學合成與改造、藥劑學與藥動學研究、工藝與制劑、質(zhì)量檢測與控制、安全性與臨床評價、市場反饋等等許多步驟，面臨問題復雜。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第45頁46由上能夠看出：新藥研發(fā)是一項高投入、高成本、高風險、高收益、長周期活動，它含有包括面廣、步驟多、花費資金多、研發(fā)周期長、成功率低、系統(tǒng)操作復雜等特點，由此也決定了它高風險性特征。

高風險性正是國內(nèi)許多醫(yī)藥企業(yè)對于新藥研發(fā)望而卻步一個主要原因。怎樣有效地躲避新藥研發(fā)高風險是我國醫(yī)藥科技工作者迫切要求和艱巨任務。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第46頁47資本害怕沒有利潤或利潤太少，就象自然界害怕真空一樣。一旦有適當利潤，資本就膽大起來。假如有10%利潤，它就確保處處被使用；有20%利潤，它就活躍起來；有50%利潤，它就鋌而走險；為了100%利潤，它就敢踐踏一切人間法律；有300%利潤，它就敢犯任何罪行，甚至冒絞首危險。

——馬克思引自托·約·登寧1.4.2新藥研發(fā)利益新藥研發(fā)根本利益在于提升人類生存水平和生命質(zhì)量。藥品改變了疾病自然過程，同時提升了生命質(zhì)量。新藥凸顯藥企經(jīng)濟利益最大化之所在。新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第47頁48新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)概論第48頁491.4.2新藥研發(fā)風險1、技術風險：是指以現(xiàn)有技術能力