解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部

注射劑制備工藝及常見問題

處理方法

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生產(chǎn)部

解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第1頁目錄注射劑基本知識GMP對注射劑相關要求注射劑生產(chǎn)質(zhì)量控制點注射劑生產(chǎn)中常見問題處理方法解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第2頁藥劑學發(fā)展藥劑學是在傳統(tǒng)制劑如中藥制劑、格林制劑等基礎之上發(fā)展起來。當代藥劑學約有150余年歷史，1843年制備了模印片，1847年創(chuàng)造硬膠囊劑，1931年實現(xiàn)機械化生產(chǎn)。1876年等創(chuàng)造了壓片機，使壓制片得到發(fā)展。1886創(chuàng)造了安瓿，使注射劑得到快速發(fā)展。1947年研制成緩釋制劑，70年代以后緩釋制劑和靶向制劑得到發(fā)展。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第3頁注射劑定義和分類注射劑是指藥品制成供注入體內(nèi)滅菌溶液、乳濁液或混懸液、以及供臨用前配成溶液或混懸液無菌粉末或濃縮液。注射劑分類：溶液型注射劑：可用水、油或其它非水溶劑為溶劑制成。混懸型注射劑：在水中微溶、極微溶解或幾乎不溶藥品，這類注射劑有延長藥效作用，普通僅供肌內(nèi)注射。乳濁型注射劑：油類或油溶性藥品，如；靜脈注射脂肪乳注射液。注射用無菌粉末：為藥品無菌粉末或疏松凍干塊狀物，臨用前加溶劑溶解或混懸后注射。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第4頁注射劑優(yōu)點1、藥效快速作用可靠藥劑直接注入人體組織或血管，所以吸收快，作用快速。口服制劑等是經(jīng)過消化道粘膜吸收藥品，影響原因較多，有首過效應，藥品療效沒有注射劑好。2、適合用于不宜口服藥品一些藥品，如青霉素或胰島素可被消化液破壞，鏈霉素口服不宜吸收。所以這些藥品只能制成注射劑，才能發(fā)揮它應有療效。3、適合用于不能口服給藥病人如不能吞咽或昏迷患者，能夠注射給藥。4、能夠產(chǎn)生局部定位作用局部麻醉藥能夠產(chǎn)生局部定位作用，另外一些注射劑還含有延長藥效作用，有些注射劑能夠用于疾病診療。

解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第5頁注射劑缺點1、使用不便且注射疼痛注射劑普通不能制劑使用，應依據(jù)醫(yī)囑有技術熟練人注射，以確保安全。2、制造過程復雜要求一定設備條件，所以生產(chǎn)費用較大，價格也較高。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第6頁注射劑給藥路徑1、靜脈注射：分為靜脈推注和靜脈滴注優(yōu)點：藥效最快，常作搶救、補充體液和供營養(yǎng)之用。2、脊椎腔注射特點：因為神經(jīng)組織比較敏感，脊髓液循環(huán)較慢，易出現(xiàn)滲透壓紊亂，能很快引發(fā)頭痛和嘔吐，每次注射量不超出10ml。3、肌內(nèi)注射：水溶液、油溶液、混懸液、乳濁液均可作肌內(nèi)注射。特點：一次劑量普通在5ml以下4、皮下注射：注射于真皮和肌肉之間，藥品吸收速度較慢。5、皮內(nèi)注射：注射于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，主要用于過敏性試驗。另外，近年來一些抗腫瘤藥品采取動脈內(nèi)注入，直接進入靶組織，提升藥品療效。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第7頁注射劑質(zhì)量要求1、無菌：注射劑不得含有任何活微生物，必須到達藥典無菌檢驗要求。2、無熱原：用量大供靜脈注射及脊椎腔注射注射劑，均需進行熱原檢驗，合格后方可使用。3、澄明度：可見異物檢驗4、安全性：注射劑不應對組織產(chǎn)生刺激或發(fā)生毒性反應。5、PH值：盡可能與血液PH值7.4相靠近，但因為藥品本身性質(zhì)和穩(wěn)定性需要，機體本身又有一定緩沖能力，PH值允許范圍在4～9之間。6、滲透壓：標準上要求與血漿滲透壓相等或靠近，但因為機體本身有一定耐受性及血液稀釋作用，可依據(jù)情況適當放寬。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第8頁

GMP對注射劑基本要求解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第9頁注射劑GMP認證檢驗項目大容量注射液認證檢驗項目共138項、關鍵項目（條款前加*）27項，普通項目111項。小容量注射液認證檢驗項目共141項，關鍵項目（條款前加*）30項，普通項目111項?；瘜W藥品粉針劑認證檢驗項目共139項、關鍵項目（條款前加*）32項，普通項目107項?；瘜W藥品凍干粉針劑認證檢驗項目共143項，關鍵項目（條款前加*）32項，普通項目111項。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第10頁注射劑廠房設計要求1、位置選擇注射劑車間應該選擇環(huán)境平靜，空氣比較潔凈地方。周圍環(huán)境應該開闊、寬大。光線充分，有綠化，無泥土外露，不得有產(chǎn)生花粉、絨毛、花絮等對空氣有影響樹種。2、室內(nèi)不局為合理控制環(huán)境潔凈度，車間內(nèi)部布局遵照以下標準：

1）人流、物流分開以物流方向設計生產(chǎn)線，人流物流嚴格分開，物流從原輔料，容器處理和水處理開始，經(jīng)配液、濾過、灌封、滅菌、燈檢、包裝直至出廠，流動應該是單向，無交叉現(xiàn)象。物傳送最好機械傳送，人工傳送應該設置傳遞櫥。人走向與物流之間不但要有硬件隔開，還應該在人進入物流區(qū)域進行操作人口設置緩沖間，并提供諸如沐浴、更衣、風淋等衛(wèi)生辦法，以確保進入物流區(qū)域操作人員清潔衛(wèi)生。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第11頁注射劑廠房設計要求2）廠房區(qū)域劃分：普通生產(chǎn)區(qū)、潔凈區(qū)潔凈區(qū)：對微生物和塵粒數(shù)有要求區(qū)域。在靜態(tài)條件下檢測塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合要求。注射劑生產(chǎn)區(qū)潔凈度級別：百級、萬級、十萬級。注射劑生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度級別要求：（1）最終滅菌藥品：百級或萬級背景下局部百級：大容量注射劑（≥50ml）灌封萬級：大容量注射劑稀配、濾過；小容量注射劑灌封；直接接觸藥品包裝材料最終處理。十萬級：注射劑濃配或采取密閉系統(tǒng)稀配（2）非最終滅菌藥品百級或萬級背景下局部百級：灌裝前不需除菌濾過藥液配制；注射劑灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品包裝材料最終處理后暴露環(huán)境。萬級：灌裝前需除菌濾過藥液配制十萬級：軋蓋，直接接觸藥品包裝材料最終一次精洗最低要求。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第12頁注射劑生產(chǎn)設備及管道要求1、設備設計、選型、安裝應符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)、并能預防差錯和降低污染。2、與藥液直接接觸設備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應采取優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路安裝應盡可能降低連（焊）接處。過濾器材不得吸附藥液組分和釋放異物。禁止使用含石棉過濾器材。3、純化水、注射用水制備、儲存和分配應能預防微生物滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。管道設計和安裝應防止死角、盲管。儲罐和管道要要求清洗、滅菌周期。注射用水儲罐通氣口應安裝不脫落纖維疏水性除菌濾器。注射用水儲存可采取80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第13頁注射劑生產(chǎn)過程必須進行驗證內(nèi)容（1）空氣凈化系統(tǒng)（2）工藝用水系統(tǒng)（水處理及其配套系統(tǒng)設計、安裝和維護應能確保供水到達設定質(zhì)量標準）（3）生產(chǎn)工藝及其變更（4）設備清洗（5）主要原輔料變更無菌藥品生產(chǎn)過程驗證內(nèi)容還應增加：（1）滅菌設備（2）藥液濾過及灌封（封裝）系統(tǒng)。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第14頁

注射劑生產(chǎn)質(zhì)量關鍵控制點解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第15頁

注射用水制備及控制我國藥典要求注射用水指蒸餾水或去離子水再經(jīng)蒸餾而制得水。再蒸餾目標是為了去除細菌內(nèi)毒素，以確保配制成注射劑產(chǎn)品無熱原存在。原水經(jīng)過機械過濾、活性碳過濾、一級反滲透、二級反滲透（混床）、紫外線滅菌、純化水、多效蒸餾水機制備得注射用水。多效蒸餾水機特點；耗能低，產(chǎn)量高。注射用水現(xiàn)場監(jiān)控：每兩小時檢測氯化物、硫酸鹽、PH值、電導率日常檢驗；每七天進行一次全檢，蒸餾水機注射用水其熱原天天進行檢測。必須制訂活性碳過濾器、反滲透膜更換周期。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第16頁原輔料及內(nèi)包材選擇及控制原輔料及內(nèi)包材應選擇含有資質(zhì)供給商，應對供給商進行審計1、對原輔料供給廠商審查內(nèi)容：《營業(yè)執(zhí)照》、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品經(jīng)營許可證》、《GMP證書，GSP證書》、《藥品生產(chǎn)批件（藥品注冊證）》、

省藥檢所近兩年檢驗匯報書及出廠檢驗匯報書、

廠房設施設備介紹等、

質(zhì)量確保體系概況。2、對直接接觸藥品包裝材料供給商審查內(nèi)容：《營業(yè)執(zhí)照》、《生產(chǎn)許可證》、《經(jīng)營許可證》、《藥品包裝材料注冊證》、

省藥檢所近兩年檢驗匯報書及出廠檢驗匯報書、

廠房設施設備介紹等、

質(zhì)量確保體系概況。3、對主要原輔料及包裝材料還要進行現(xiàn)場審查，考查供給商生產(chǎn)現(xiàn)場環(huán)境、文件、統(tǒng)計及生產(chǎn)能力，不符合要求提出整改意見，嚴重不符合要求，停頓與該供給商合作。4、在各方面審查無異議基礎上，質(zhì)檢中心檢驗合格后由生產(chǎn)部使用三批樣品無異常情況，該供給廠商成為我企業(yè)該品種該規(guī)格物料固定供給商。5、供給商審查周期：正常情況下每年審查一次；如遇特殊情況應及時重新審查。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第17頁齊二藥事件原因分析江蘇省泰興市不法商人王桂平以中國地質(zhì)礦業(yè)總企業(yè)泰興化工總廠名義，偽造藥品生產(chǎn)許可證等證件，于２００５年１０月將工業(yè)原料二甘醇假冒藥用輔料丙二醇，出售給齊二藥。齊二藥質(zhì)量管理部門沒有嚴格審查原輔料供給商資質(zhì)，使得采購員鈕忠仁違規(guī)購入假冒丙二醇，加上化驗室主任陳桂芬等人嚴重違反操作規(guī)程，未將檢測圖譜與“藥用標準丙二醇圖譜”進行對比判別，并在發(fā)覺檢驗樣品“相對密度值”與標準嚴重不符情況下，將其改為正常值，簽發(fā)合格證，致使假藥用輔料投入生產(chǎn)，制造出假藥“亮菌甲素注射液”并投放市場。廣州中山三院和廣東龍川縣中醫(yī)院使用此假藥后，１１名患者出現(xiàn)急性腎功效衰竭并死亡。

1）沒有對原輔料供給商進行嚴格審計。2）檢驗操作人員嚴重違反操作規(guī)程。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第18頁安瓿、輸液瓶清洗過程控制1、輸液瓶清洗：1～2％氫氧化鈉溶液、自來水、純化水、注射用水控制點：堿液溫度、自來水溫度，純化水、注射用水壓力應符合要求，洗滌后抽查輸液瓶潔凈度和光潔度，瓶壁不應掛水珠。2、安瓿清洗：超聲波震蕩、注射用水沖洗、隧道烘箱干燥、滅菌控制點：注射用水壓力、隧道烘箱溫度應到達要求。生產(chǎn)中輕易出現(xiàn)問題：隧道烘箱高效過濾器出現(xiàn)穿透，熱風循環(huán)會帶著細小碎玻屑經(jīng)過高效過濾器，造成洗瓶效果不好，燈檢時發(fā)覺較多碎玻屑，影響澄明度。防止辦法：定時測量高效過濾器風速，風速過大，高效過濾器穿孔，風速小于標準70％，高效過濾器堵塞，應更換。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第19頁內(nèi)包裝材料－－安瓿介紹內(nèi)包裝材料直接與藥品相接觸，它質(zhì)量好壞將直接影響藥品質(zhì)量及保質(zhì)期。1、安瓿：主要用于水針劑產(chǎn)品包裝。當前基本為含氧化硼6～7％材質(zhì)，國內(nèi)生產(chǎn)安瓿有兩種，一個是色點安瓿，另一個是色環(huán)安瓿，以色點安瓿居多。國際同類產(chǎn)品為國際中性玻璃材質(zhì)，其耐水性能、耐強酸、強堿性能優(yōu)于國內(nèi)同類產(chǎn)品。當前已經(jīng)有聚烯烴制成安瓿（俗稱塑料安瓿）出現(xiàn)，部分地替換玻璃安瓿。國內(nèi)安瓿發(fā)展趨勢：1）發(fā)展國際中性玻璃，從玻璃材質(zhì)性能上與國際水平接軌。2）發(fā)展白色或棕色避光耐強酸、強堿安瓿。3）提升外觀光潔度、透明度及清潔度，發(fā)展優(yōu)質(zhì)印字安瓿。4）提升制造水平及使用水平，改進折斷力指標，使易折安瓿真正易折。5）改進包裝質(zhì)量，推進熱塑包裝和托盤包裝。

解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第20頁內(nèi)包裝材料－－輸液瓶介紹玻璃輸液瓶：用于大輸液主要包裝材料，按玻璃材質(zhì)分為兩種，一個是含氧化硼10％左右硼硅玻璃，簡稱Ⅰ型玻璃，它含有優(yōu)良化學穩(wěn)定性。另一個是經(jīng)過表面中性化處理鈉鈣玻璃，簡稱Ⅱ型玻璃，它表面經(jīng)過中性處理后形成一層很薄富硅層，能到達Ⅰ型玻璃效果，但Ⅱ型玻璃僅僅在內(nèi)表面進行脫堿處理，形成極薄富硅層，如重復使用，因為洗瓶及灌裝消毒過程中損傷，極薄富硅層會遭到破壞而造成性能下降，所以，國家標準GB2639－1990《玻璃輸液瓶》中，明確要求，Ⅱ型玻璃僅適合用于一次性使用輸液瓶。Ⅰ型、Ⅱ型字標識記于瓶子底部解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第21頁注射劑配制及濾過過程控制1、全部醫(yī)用原料必須使用注射級標準原料、輔料應使用符合藥典要求藥用標準輔料，無國家藥用標準輔料，暫時使用分析純化學試劑。2、按處方計算投料量及稱量時，均應兩人查對，并簽字，防止差錯。3、澄明度與穩(wěn)定性是注射劑生產(chǎn)中突出問題，而原輔料質(zhì)量優(yōu)劣與此有直接關系，所以生產(chǎn)中更換原輔料生產(chǎn)廠家時，必須進行驗證。4、對易產(chǎn)生澄明度問題原料應采取濃配法，即將全部原輔料加入到部分溶劑中，配成濃溶液，加活性碳處理?；钚蕴甲饔茫好撋⑷嵩?、吸附原料中雜質(zhì)，提升澄明度活性碳加入量、加入時溫度、靜止時間都會影響澄明度結(jié)果（甲硝唑注射液澄明度問題、含量較低產(chǎn)品使用活性碳問題）5、過濾是確保澄明度關鍵操作，慣用過濾器有：微孔濾膜濾器、鈦濾棒、折疊膜過濾器、板框過濾器。終端通常采取微孔濾膜過濾，便于清洗、穿孔后能及時發(fā)覺并更換，0.22um微孔濾膜還含有除菌作用。折疊膜使用前應做起泡點試驗，以驗證其完好性，缺點是穿透后不易發(fā)覺，不宜終端過濾。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第22頁注射劑灌封過程控制－－－炭化問題小容量注射液在灌封時，應依據(jù)藥品性質(zhì)，填充氮氣，增加藥品穩(wěn)定性，火頭應調(diào)整適當，以確保封口光潔、園滑。壓縮空氣和惰性氣體均經(jīng)過凈化處理。小容量注射劑在灌封時易產(chǎn)生炭化現(xiàn)象：灌裝時因為藥液噴濺在安瓿瓶口，瓶口在熱封時，噴濺藥液遇高溫，形成炭化黑點，在包裝運輸過程中，炭化物被藥液浸泡，而脫落在藥液中，形成可見異物，影響藥品質(zhì)量。處理方法：調(diào)整灌凸輪或調(diào)整灌液管路中緩沖氣泡氣囊容積，降低藥液噴濺，灌封完后，增加用白紙對鋁盤中每排安瓿進行檢驗工序，及時挑出炭化品。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第23頁注射劑灌封－－可見異物控制可見異物檢驗：可見異物是指存在于注射劑中，在要求條件下目視能夠觀察到不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于50um。．可見異物產(chǎn)生主要有兩種渠道。（1）外源性污染，這主要是生產(chǎn)環(huán)境達不到一定潔凈條件，生產(chǎn)材料、包裝容器處理不得當，如纖毛、金屬屑、玻屑等。（2）內(nèi)源性污染，它主要是溶劑、制劑、處方或工藝選擇不合理，如原料中存在不溶物，析出沉淀物、結(jié)晶等，所以，檢驗可見異物也等于間接檢驗了上述步驟是否達標，上述原因是否合理，甚至還能夠判定某種藥品成份是否適合做成注射劑這類劑型。灌裝過程中應定時抽查藥液澄明度，發(fā)覺異常時應及時查找原因。可能原因：潔凈區(qū)空氣潔凈度不符合要求、終端微孔濾膜破裂、瓶子、丁基膠塞清洗不符合要求。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第24頁中國藥典對可見異物結(jié)果判定溶液型靜脈用注射液、注射用濃溶液20支（瓶）供試品中，均不得檢出可見異物。如檢出可見異物供試品不超出1支（瓶），應另取20支（瓶）同法檢驗，均不得檢出?；鞈倚妥⑸湟?0支（瓶）供試品中，均不得檢出眾塊、纖毛等可見異物。溶液型非靜脈用注射液20支（瓶）檢驗供試品中，均不得檢出可見異物。如有檢出，應另取20支（瓶）同法復試，初、復試供試品中，檢出可見異物供試品不得超出2支（瓶）。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第25頁軋蓋－－鋁蓋與丁基膠塞緊密度控制天然膠塞有翻邊包住瓶口，鋁蓋與瓶口之間有緩沖，軋蓋輕易緊密，更換丁基膠塞后，鋁蓋直接接觸瓶口，因為鋁材質(zhì)較軟，輕易出現(xiàn)軋蓋不緊現(xiàn)象。處理方法：對鋁蓋高度與膠塞高度配合性進行調(diào)整，鋁蓋內(nèi)徑尺寸大小進行調(diào)整，普通鋁蓋內(nèi)徑比輸液瓶口外徑不得大于20～30司，將鋁蓋壁厚適當增加，增加鋁蓋中合金含量，這么就增大了鋁蓋硬度，再調(diào)整軋刀進刀角度，由原來45°改為現(xiàn)在75°，并提升軋刀旋轉(zhuǎn)速度，處理了鋁蓋與丁基膠塞軋蓋緊密度問題。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第26頁內(nèi)包裝材料－－－丁基膠塞

1995年1月5日公布國藥質(zhì)字（95）第8號文“關于淘汰天然膠塞，采取丁基膠塞通知”，作出了逐步淘汰普通天然膠塞包裝藥品規(guī)劃。7月1日起淘汰了柱晶白霉素等13種抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。年1月1日起淘汰了生物制品、血液制品、冷凍干燥注射用抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關于深入加強直接接觸藥品包裝材料和容器監(jiān)督管理通知》，明確要求從1月1日起停頓使用普通天然膠塞（不包含口服固體藥品包裝用膠塞、墊片、墊圈）作為藥品（包含醫(yī)院制劑）包裝；國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關于深入做好淘汰普通天然膠塞工作通知》1月1日起要求全方面停頓使用天然膠塞。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第27頁丁基膠塞優(yōu)點和缺點優(yōu)點： 成份單一，質(zhì)量穩(wěn)定，惰性強，安全性高缺點： 價格高，增加了生產(chǎn)成本解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第28頁丁基膠塞組成1）生膠：丁基膠塞主要成份2）硫化劑：與橡膠起交聯(lián)作用物質(zhì)，作用是使橡膠分子由線性結(jié)構(gòu)變成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，又名交聯(lián)劑。3）硫化促進劑：加在橡膠中能縮短硫化時間和降低硫化溫度物質(zhì)。4）活性劑：在橡膠中加入活性劑能增加促進劑活性，從而降低促進劑用量或縮短硫化時間，改進硫化膠性能物質(zhì)。5）增塑劑：在橡膠中加入增塑劑用來增大分子鏈間距離，降低分子間作用力，并產(chǎn)生潤滑作用，使分子鏈間易滑動，從而增加膠料塑性。6）填充劑：按效果分為補強劑和非補強填充劑。7）著色劑：慣用有紅色、白色、灰色。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第29頁丁基膠塞清洗清洗工藝：供給商所提供丁基膠塞都是經(jīng)過清洗產(chǎn)品，在使用前，只需將膠塞適當漂洗。目標是去除膠塞在運輸、搬運中產(chǎn)生微粒。清洗次數(shù)：有試驗結(jié)果顯示，清潔程度隨清洗次數(shù)呈曲線改變，并非清洗次數(shù)越多越好，會出現(xiàn)洗得次數(shù)很多，反而更臟情況。應依據(jù)驗證選擇適宜清洗次數(shù)。清洗設備：控制膠塞清洗斗轉(zhuǎn)速與膠塞滾動幅度極為主要。我企業(yè)使用自制設備。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第30頁注射劑滅菌方法分類：1、物理滅菌：干熱滅菌法、濕熱滅菌法、射線滅菌法、濾過滅菌法2、化學滅菌法：氣體滅菌法、化學藥劑殺菌法3、無菌操作濕熱滅菌法：是在飽和蒸汽或沸水或流通蒸汽中進行滅菌方法。因為蒸汽潛熱大，穿透力強，輕易使蛋白質(zhì)變性或凝固，所以滅菌效率比干熱滅菌法高。熱壓滅菌法：用壓力大于常壓飽和水蒸汽加熱殺滅微生物方法。此法含有很強滅菌效果，滅菌可靠，能殺滅全部細菌繁殖體和芽胞，在制劑生產(chǎn)中應用最廣泛一個滅菌方法。通慣用是水浴式滅菌柜（必須驗證、藥典菌檢要求提升）。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第31頁注射劑滅菌目標滅菌法是指殺滅或除去全部微生物繁殖體和芽胞技術。微生物包含細菌、真菌、病毒等，微生物種類不一樣、滅菌方法不一樣，效果也不一樣。細菌芽胞含有較強抗熱能力，所以滅菌效果，常以殺滅芽胞為準。滅菌與消毒區(qū)分：滅菌：是指用物理或化學方法將全部致病和非致病微生物以及細菌芽胞全部殺滅。消毒：指用物理和化學方法將病原微生物殺死。滅菌目標：既要除去或殺滅微生物，又要確保藥品穩(wěn)定性、治療作用及用藥安全。所以選擇滅菌方法必須結(jié)合藥品性質(zhì)加以全方面考慮。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第32頁注射劑滅菌要求1、必須使用飽和蒸汽。2、必須將滅菌柜內(nèi)空氣排除。假如滅菌柜內(nèi)有空氣存在，則壓力表上壓力是蒸汽與空氣二者總壓，并非是純蒸汽壓力，溫度達不到要求值。而且試驗證實，加熱蒸汽中含有1％空氣時，傳熱系數(shù)降低60％，直接影響滅菌效果，所以滅菌柜上往往附有真空裝置，通入蒸汽前將柜內(nèi)空氣抽出。3、滅菌時間必須由全部藥液溫度真正到達所要求溫度算起。通常測定滅菌柜內(nèi)溫度，不是滅菌物內(nèi)部溫度，所以最好能設計直接測定被滅菌物內(nèi)溫度裝置或使用溫度指示劑。4、滅菌完成停頓加熱，必須使壓力逐步降到0，才能放出滅菌柜內(nèi)蒸汽，使滅菌柜內(nèi)壓力和大氣壓相等后，稍稍打開滅菌柜，待10～15分鐘后，再全部打開，以防止柜內(nèi)外壓差太大、溫差太大而使物品沖出和使玻璃瓶炸裂，確保操作人員安全。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第33頁影響濕熱滅菌原因1、細菌種類與數(shù)量：不一樣細菌，同一細菌不一樣發(fā)育階段對熱抵抗力有所不一樣，繁殖期對熱抵抗力比衰老期小得多，細菌芽胞耐熱性更強。細菌數(shù)越少，滅菌時間越短。所以，整個生產(chǎn)過程盡可能縮短。注射劑在配制灌封后應該日滅菌。2、藥品性質(zhì)與時間；普通來說，滅菌溫度越高滅菌時間越短。不過溫度越高，藥品分解速度加緊，滅菌時間越長，藥品分解得越多。所以，考慮到藥品穩(wěn)定性，不能只看到殺滅細菌一面，還要確保藥品有效性一面，應到達有效滅菌前提下可適當降低滅菌溫度或縮短滅菌時間。3、蒸汽性質(zhì)：蒸汽有飽和蒸汽，濕飽和蒸汽，過熱蒸汽。飽和蒸汽熱含量較高，熱穿透力較大，所以滅菌效力高。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第34頁滅菌參數(shù)①D值：在一溫度下，殺滅90%微生物（或殘余率為10%）所需滅菌時間。②Z值：降低一個lgD值所需升高溫度，即滅菌時間降低到原來1/10所需升高溫度或在相同滅菌時間內(nèi)，殺滅99%微生物所需提升溫度。③F值：在一定滅菌溫度（T）下給定Z值所產(chǎn)生滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定Z值所產(chǎn)生滅菌效果相同時所相當時間。F值慣用于干熱滅菌，以min為單位。④F0值：在一定滅菌溫度（T）、Z值為10℃所產(chǎn)生滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生滅菌效果相同時所相當時間（min）。F0值當前僅限于熱壓滅菌。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第35頁違反操作規(guī)程滅菌帶來后果－－“欣弗”事件年8月15日,國家食品藥品監(jiān)督管理局召開新聞公布會，通報了對安徽華源生物藥業(yè)有限企業(yè)生產(chǎn)克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引發(fā)藥品不良事件調(diào)查結(jié)果：該企業(yè)年6月至7月生產(chǎn)克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按同意工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)中國藥品生物制品檢定所對相關樣品進行檢驗，結(jié)果表明，無菌檢驗和熱原檢驗不符合要求。所以，對滅菌溫度、滅菌時間等工藝參數(shù)不得任意進行更改，需變更時，必須進行驗證。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第36頁注射染菌輸液后果在20世紀50～60年代，因為美國一些生產(chǎn)針劑藥廠受到細菌污染，造成用藥者中敗血癥出現(xiàn)。到70年代，不但在美國、在歐洲靜脈注射藥劑造成敗血癥案例深入增多。許多敗血癥出現(xiàn)造成FDA徹底檢驗這些藥廠，并進行跟蹤調(diào)查靜脈注射藥劑所受細菌污染原因。在1970年至1973年間，F(xiàn)DA組成有工程師、檢驗教授和微生物學家參加聯(lián)合調(diào)查組，選了4家生產(chǎn)針劑制藥廠，對每家藥廠設施進行了全方面檢驗，并對6例敗血癥進行了跟蹤調(diào)查靜脈注射劑所受細菌污染情況。經(jīng)過這些檢驗，揭示了這些藥廠在生產(chǎn)過程和質(zhì)量控制過程中顯著達不到GMP相關要求。FDA不得不要求相關企業(yè)停產(chǎn)，進行設備改造，并將其在沒有消毒確保下所生產(chǎn)藥品全部注銷。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第37頁注射劑質(zhì)量控制主要步驟1、潔凈廠房空氣應定時消毒，定時檢測潔凈區(qū)塵埃粒子數(shù)、浮游菌、沉降菌數(shù)，確保廠房潔凈度符合要求。2、定時對注射用水管道進行消毒。3、每一工序生產(chǎn)結(jié)束后，都應進行清場，降低交叉污染。4、人員衛(wèi)生應符合要求。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第38頁

注射劑生產(chǎn)中常見問題及處理方法解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第39頁注射劑熱原產(chǎn)生原因及控制熱原是微生物代謝產(chǎn)物，大多數(shù)細菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生熱原。真菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。含有熱原輸液注入人體，大約半小時后，就使人體產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心、嘔吐等不良反應，有時體溫可升至40℃，嚴重者出現(xiàn)昏迷、虛脫、甚至有生命危險。熱原性質(zhì)：1、耐熱性：普通說來，熱原在60℃加熱1小時不受影響，100℃也不會發(fā)生熱解，在180℃3～4小時，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。2、濾過性：熱原體積小，約在1～5nm之間，故普通濾器均可經(jīng)過，即時微孔濾膜也不能截留，但活性炭能夠吸附熱原。3、水溶性：熱原能溶于水。4、不揮發(fā)性：熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應設法預防。5、熱原能被強酸、強堿所破壞，也能被強氧化劑如：高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第40頁污染熱原路徑1、從溶劑中帶入：這是注射劑出現(xiàn)熱原主要原因。注射用水貯藏時間過長都會污染熱原，故應使用新鮮注射用水2、從原料中帶入：輕易滋長微生物藥品，如：葡萄糖因貯存年久包裝損壞常致污染熱原。3、從容器、用具、管道和裝置等帶入：所以在生產(chǎn)中對這些容器用具等物要認真處理，合格后方能使用4、制備過程中污染：制備過程中，因為室內(nèi)衛(wèi)生條件差，操作時間長，裝置不密閉，均增加污染細菌機會，而可能產(chǎn)生熱原5、從輸液器帶入：有時輸液本身不含熱原，但仍發(fā)生熱原反應，這往往是因為輸液器具（如：輸液瓶、膠皮管）污染熱原所致。注射劑制備過程中污染包含環(huán)境潔凈度不夠、操作人員未嚴格恪守無菌操作規(guī)程等為注射劑污染熱原最常見問題，應給予重視。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第41頁生產(chǎn)過程中除去熱原方法1、高溫法：將針頭、針筒或其它玻璃器具，洗凈后置250℃30分鐘以上條件下破壞熱原。2、酸堿法：玻璃器皿、配料管道可用稀氫氧化鈉溶液處理，可將熱原破壞。3、吸附法：采取濃配法配制注射液，加針用活性炭處理，普通用量為0.1～0.2％，除去原輔料中所含熱原。4、超濾法：水處理系統(tǒng)通常采取超濾膜去除工藝用水中熱原，其孔徑只有0.003～0.015um。5、反滲透法：采取三醋酸纖維素膜或聚酰胺膜進行反滲透也是去除工藝用水中熱原方法。解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第42頁丁基膠塞使用過程問題－－瓶壁掛水珠

現(xiàn)象：在輸液瓶頸周圍有少許小水珠粘附在瓶壁上產(chǎn)生原因： 這是因為丁基膠塞生產(chǎn)中有一道不可缺乏工序是硅化，在膠塞表面上涂有一層硅油，這些硅油在高溫高壓滅菌時會有很小一部分硅油脫落沿著瓶壁流下并粘附在瓶壁上。水分子因為本身表面張力作用會在硅油表面聚集起來，這就是我們看到水珠掛壁現(xiàn)象。丁基膠塞硅化目標有兩個：

1.防止膠塞在運輸過程中間因為相互磨擦而產(chǎn)生橡膠微粒,從而影響藥品澄明度

2.增加膠塞滑膩程度,提升膠塞上機率

解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部第43頁丁基膠塞中硅油安全性1.即使有時我們眼睛所看到掛在瓶壁上水珠比較大,其實這是因為水分子表面張力比較大,非常輕易在硅油周圍聚集起來,而真正脫落硅油是非常少。2.硅油是油性有機物,它絕不會溶于水溶液中。3.硅油有一定粘性,所以脫落硅油幾乎會全部粘在瓶壁上。所以，能伴隨藥液進入人體硅油微乎其微.歐洲藥典要求進行過判定，證實這種硅油對人體是絕對無害。所以，丁基膠塞使