抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座

抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抗菌藥1抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第1頁大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類四環(huán)素類氨基糖苷類氯霉素甘氨酰四環(huán)素

奎奴普丁

達(dá)福普汀利奈唑胺2抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第2頁一、氨基糖苷類二、大環(huán)內(nèi)酯類三、林可霉素類四、氯霉素類五、四環(huán)素類3抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第3頁DrugYearSourceorganismStreptomycin1944StreptomycesgriseusNeomycin1949StreptomycesfradiaeKanamycin1957StreptomyceskanamyceticusParomomycin1959StreptomycesrimosusSpectinomycin1962StreptomycesspectabilisGentamicin1963MicromonosporapurpureaTobramycin1968StreptomycestenebrariusSisomicin1972MicromonosporainyoensisAmikacin1972SemisynthderivofkanamycinNetilmicin1975SemisynthderivofsisomicinTHEAMINOGLYCOSIDES:1944-19754抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第4頁

結(jié)構(gòu)：由氨基環(huán)醇與氨基糖分子由配糖鍵連接成苷。

起源：—天然類（由鏈霉菌產(chǎn)生）：如鏈霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素等；（由小單胞菌產(chǎn)生）如慶大霉素、西索米星、小諾米星、福提米星等—半合成類：由一些天然氨基苷類經(jīng)改造結(jié)構(gòu)取得，卡那霉素-阿米卡星，西索米星-奈替米星等。用藥注意：與β-內(nèi)酰胺類適用時(shí)不能混合于同一容器5抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第5頁氨基糖苷類藥品共性作用機(jī)制抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成全過程使細(xì)菌胞膜缺損造成胞膜通透性增加6抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第6頁耐藥機(jī)制—

膜通透性降低—產(chǎn)生鈍化酶—靶位修飾7抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第7頁抗菌譜：靜止期殺菌—需氧G-桿菌（包含綠膿桿菌）—對MRSA和MRSE有效—耐酸性結(jié)核桿菌鏈霉素（第一個(gè)用于臨床抗結(jié)核藥）阿米卡星8抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第8頁體內(nèi)過程—口服難吸收，注射—

分布血漿蛋白結(jié)合率<10%，主要分布細(xì)胞外液內(nèi)外耳淋巴液高濃度

（耳毒性）

腎皮質(zhì)>血藥濃度10-50倍（腎毒性）透過胎盤，不能透過血腦屏障—排泄以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過排出，T1/2在腎衰竭時(shí)比正常人延長20-30倍9抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第9頁不良反應(yīng)（危險(xiǎn)原因）—

連續(xù)使用5天以上—

劑量過大—老人或小孩—腎功效不全—

聯(lián)合使用袢利尿劑或腎毒性藥品需監(jiān)測血藥濃度.10抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第10頁1）耳毒性前庭功效損害：眩暈、頭暈、惡心、嘔吐、眼球震顫等耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽力減退或永久性耳聾機(jī)制：可能是內(nèi)耳淋巴液中藥品濃度過高，損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞糖代謝和能量利用，造成Na+-K+ATP功效障礙，造成毛細(xì)胞損傷預(yù)防：1、觀察、問詢早期癥狀。定時(shí)檢驗(yàn)聽力。2、禁與其它耳毒性藥品如萬古霉素、速尿、甘露醇等適用。3、H1受體阻斷劑可掩蓋耳毒性，防止適用。4、老人慎用，禁用于孕婦、兒童。11抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第11頁2）腎毒性損害近曲小管上皮細(xì)胞輕：腎小管腫脹

重：腎急性壞死1.定時(shí)腎功效檢驗(yàn)

2.腎功效損害者慎用、禁用3.防止與腎毒性藥品適用。12抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第12頁3）神經(jīng)肌肉麻痹

心肌抑制、血壓下降、呼吸衰竭與劑量及給藥路徑相關(guān)。機(jī)制是：與突觸前膜上“鈣結(jié)合部位”結(jié)合，從而阻止Ach釋放，神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻斷防治：防止靜注or過快靜滴;防止適用肌松藥；用鈣劑和新斯明治療。4）過敏反應(yīng)

鏈霉素過敏性休克發(fā)生率僅次于PG13抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第13頁慣用藥鏈霉素（streptomycin）最早用于臨床氨基糖苷類藥品，也是第一個(gè)用于臨床抗結(jié)核藥（需與其它抗結(jié)核藥適用），對G-桿菌作用強(qiáng)大，對銅綠假單胞菌無效鼠疫與土拉菌?。ㄍ脽岵。┦走x藥

+四環(huán)素心內(nèi)膜炎+青霉素或氨芐西林過敏反應(yīng)：過敏性休克現(xiàn)用現(xiàn)配腎損害最輕14抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第14頁慶大霉素（genetamicin）各種G-桿菌包含綠膿桿菌感染+羧芐西林綠膿桿菌感染，不可混滴+羧芐西林/頭孢菌素:未明原因G-桿菌混合感染口服:泌尿系和腸道術(shù)前預(yù)防和術(shù)后感染腎毒性較高，耳毒性以前庭損傷為主15抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第15頁卡那霉素

（kanamycin）

抗菌譜與鏈霉素相同?？菇Y(jié)核二線藥毒性大、易耐藥?，F(xiàn)較少應(yīng)用，妥布霉素

（tobramycin）對綠膿桿菌抗菌作用強(qiáng)，是慶大霉素2-5倍，對慶大霉素耐藥者仍有效不良反應(yīng)<慶大霉素16抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第16頁阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）

抗菌譜最廣氨基糖苷類，對結(jié)核、綠膿桿菌都有效對腸道G-桿菌、綠膿桿菌產(chǎn)生鈍化酶穩(wěn)定與β-內(nèi)酰胺適用有協(xié)同作用不良反應(yīng)較輕，但仍可致聽力損害。用于治療對其它氨基糖苷類耐藥菌株（包含綠膿桿菌）所引發(fā)感染。17抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第17頁一、氨基糖苷類二、大環(huán)內(nèi)酯類三、林可霉素類四、氯霉素類五、四環(huán)素類18抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第18頁基本結(jié)構(gòu)：14-16元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)第一代

紅霉素乙酰螺旋霉素麥迪霉素吉他霉素第二代

羅紅霉素阿奇霉素克拉霉素羅他霉素第三代

泰里霉素喹紅霉素19抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第19頁第二代特點(diǎn)（與第一代比）1）對胃酸穩(wěn)定，生物利用度提升；2）血藥濃度及組織濃度高；3）半衰期延長；4）抗菌譜更廣，抗菌活性增強(qiáng)；5）有良好抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)整功效；6）主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染；7）不良反應(yīng)較少20抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第20頁抗菌作用機(jī)制—抑制蛋白質(zhì)合成（與核蛋白體50s亞基呈不可逆結(jié)合）（結(jié)合位點(diǎn)與林可霉素和氯霉素非常靠近，適用可發(fā)生競爭性拮抗作用，并增加細(xì)菌耐藥性）—快速抑菌劑，高濃度可殺菌—哺乳動(dòng)物核糖體與細(xì)菌核糖體組成不一樣，故該類藥對哺乳動(dòng)物幾乎無影響。21抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第21頁耐藥—特點(diǎn)：1.易耐藥，停藥易恢復(fù)；2.存在不完全交叉耐藥性。①對紅霉素耐藥菌株對其它第一代大環(huán)類仍敏感。②對第一代大環(huán)類耐藥菌株對第二代仍敏感。③對第二代大環(huán)類耐藥菌株對第一代也耐藥?！獧C(jī)制：改變靶位結(jié)構(gòu)；產(chǎn)生滅活酶；主動(dòng)流出增加；22抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第22頁抗菌譜:

與PG相同，用于PG過敏或?qū)G耐藥。軍團(tuán)桿菌病23抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第23頁臨床應(yīng)用—耐青霉素輕、中度金葡菌感染及對青霉素過敏患者；—軍團(tuán)菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體感染、白喉帶菌者——首選；—也可用于其它革蘭陽性菌所致感染以及放線菌病、梅毒等治療。24抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第24頁體內(nèi)過程—可被胃酸破壞（腸衣片）—分布：廣泛（除腦脊液），可透過胎盤；

紅霉素能進(jìn)入前列腺，并聚積在肝臟—代謝：肝—排泄：膽汁、腸肝循環(huán)腎堿化尿液，增強(qiáng)抗菌能力，治療泌尿系統(tǒng)感染25抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第25頁不良反應(yīng)—胃腸道反應(yīng)(antibiotic-associatedcolitisreported；偽膜性腸炎)：口服紅霉素偶可致腸道菌株（難辨梭狀芽胞桿菌）失調(diào)引發(fā)偽膜性腸炎。用萬古霉素、甲硝唑治療)屬二重感染?！^敏反應(yīng)

—肝損害：紅霉素酯化物表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等處理：停藥可恢復(fù)正常

26抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第26頁一、氨基糖苷類二、大環(huán)內(nèi)酯類三、林可霉素類四、氯霉素類五、四環(huán)素類27抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第27頁作用機(jī)制和耐藥機(jī)制同大環(huán)內(nèi)酯類藥品；抗菌譜：較窄G+和厭氧菌

強(qiáng)：G+球菌（耐青霉素金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌）敏感G+桿菌（白喉?xiàng)U菌）

厭氧菌克林霉素作用最強(qiáng)（強(qiáng)于滅滴靈）主要特點(diǎn)：骨組織分布濃度高

應(yīng)用：金葡菌性急慢性骨髓炎，關(guān)節(jié)感染（首選）厭氧菌與需氧菌混合感染。主要不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)（偽膜性腸炎）；中性粒細(xì)胞降低；肝功效異常28抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第28頁一、氨基糖苷類二、大環(huán)內(nèi)酯類三、林可霉素類四、氯霉素類五、四環(huán)素類29抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第29頁廣譜，尤對厭氧菌作用佳Restrictedtolife-threateninginfectionsforwhichnoalternativesexistbecauseofitstoxicity.抗菌作用機(jī)制同大環(huán)內(nèi)酯類.30抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第30頁【臨床應(yīng)用】：嚴(yán)格掌握適應(yīng)證可用于傷寒、副傷寒及其它沙門菌屬感染，首選為喹諾酮類和第三代頭孢類。嚴(yán)重耐藥菌感染細(xì)菌性腦膜炎、腦膿腫用于立克次體感染孕婦、兒童等31抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第31頁【不良反應(yīng)】血液系統(tǒng)毒性：抑制骨髓造血系統(tǒng)1）可逆性血細(xì)胞降低：常見。發(fā)生率和嚴(yán)重程度與劑量大或療程長相關(guān)。貧血、粒細(xì)胞降低、血小板降低2）不可逆性再障：死亡率高——變態(tài)反應(yīng)。發(fā)病率與劑量和療程無關(guān)?；覌刖C合癥：新生兒，早產(chǎn)兒肝臟缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，及腎功效不完善，對氯霉素解毒能力差，藥品劑量過大而致中毒。表現(xiàn)為循環(huán)衰竭、呼吸困難、皮膚蒼白和發(fā)紺。32抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第32頁【不良反應(yīng)】溶血性貧血：G-6-PD缺乏二重感染過敏反應(yīng)胃腸道反應(yīng)和肝損害33抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第33頁一、氨基糖苷類二、大環(huán)內(nèi)酯類三、林可霉素類四、氯霉素類五、四環(huán)素類34抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第34頁天然四環(huán)素類四環(huán)素金霉素土霉素35抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第35頁半合成四環(huán)素類強(qiáng)力霉素美滿霉素替加環(huán)素36抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第36頁G-桿菌

—經(jīng)外膜膜孔蛋白被動(dòng)擴(kuò)散入內(nèi)

—轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì)內(nèi)需耗能

—與核糖體呈30S亞基可逆性結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。G+抗菌機(jī)制尚不清楚。作用機(jī)制37抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第37頁Thetetracyclinesblockbacterialtranslationbybindingreversiblytothe30SsubunitanddistortingitinsuchawaythattheanticodonsofthechargedtRNAscannotalignproperlywiththecodonsofthemRNA.38抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第38頁抗菌譜沙眼衣原體非淋菌性尿道炎腹股溝淋巴肉芽腫

鸚鵡熱衣原體立克次(氏)體

霍亂布魯氏桿菌霍亂弧菌耶爾森菌

洛基山斑疹熱Rickettsia-Prowazekii（普羅沃澤克-立克次體，簡稱普氏立克次體）39抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第39頁體內(nèi)過程

—吸收口服（空腹）Ca2+,Mg2+,Al3+,Fe2+等金屬離子能和四環(huán)素螯合

—分布廣泛，血漿蛋白結(jié)合率低，易經(jīng)過胎盤，沉積在胎兒骨骼、牙齒—原形經(jīng)腎排泄，腸肝循環(huán)。40抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第40頁不良反應(yīng)

—胃腸道反應(yīng)

—二重感染——長久應(yīng)用廣譜抗菌素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘機(jī)在體內(nèi)大量繁殖。多見于兒童、老人、體質(zhì)衰弱者使用GCS或免疫抑制藥，表現(xiàn)：

1）真菌感染（白色念珠菌）2）偽膜性腸炎（難辨梭狀桿菌）治療萬古霉素、甲硝唑—對骨骼和牙齒生長影響：

1）四環(huán)素牙（四環(huán)素-鈣-磷酸鹽）；

2）抑制骨質(zhì)生成，骨骼呈黃色41抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第41頁Tigecycline作用機(jī)制:astetracyclines廣譜抑菌劑：includingMRSA,MRSEandVREetc.耐藥機(jī)制:astetracyclines副作用:lessandslighterthantetracyclines.42抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗菌藥專家講座第42頁6)Quinupristin/DalfopristinMixtureoftwostreptograminsratio=3:7EmployedinthetreatmentofVancomycin-resistantEnterococcusfaecium(VRE).Bindto50Ssubunitseparately.IVorIMAdverseeffects:v