手性藥物專題知識(shí)講座

參考書(shū)曾蘇主編，《手性藥品與手性藥理學(xué)》，浙江大學(xué)出版社，年出版郭宗儒編著，《藥品化學(xué)總論》第2版，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，年出版CamilleGeorgesWermuth,ThePracticeofMedicinalChemistry,2thed.Elsevier,.卡米爾·喬治·微爾穆特主編，遲玉明主譯，《創(chuàng)新藥品化學(xué)》，廣東世界圖書(shū)出版企業(yè)，年出版手性藥物專題知識(shí)講座第1頁(yè)本章內(nèi)容手性藥品研究意義手性藥品普通概念手性藥品藥代動(dòng)力學(xué)手性藥品藥效學(xué)手性藥品毒理學(xué)實(shí)際考慮原因手性藥物專題知識(shí)講座第2頁(yè)1.手性藥品研究意義－1臨床藥品1850種天然和半合成藥品523種化學(xué)合成藥品1327種非手性6種手性517種非手性799種手性528種以單個(gè)對(duì)映體給藥509種以外消旋體給藥8種以單個(gè)對(duì)映體給藥61種以外消旋體給藥467種手性藥物專題知識(shí)講座第3頁(yè)1.手性藥品研究意義－2在分子水平上，生物系統(tǒng)是由生物大分子組成手性環(huán)境。手性藥品對(duì)映體進(jìn)入生物體內(nèi)，將被手性環(huán)境作為不一樣分子加以識(shí)別匹配。對(duì)映體在藥效學(xué)、藥品動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)等方面均存在立體選擇性。各國(guó)藥政部門(mén)要求在申報(bào)具手性新藥時(shí)，需同時(shí)呈報(bào)各對(duì)映體藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥品動(dòng)力學(xué)資料。假如兩對(duì)映體并存對(duì)藥品藥效與毒性無(wú)顯著影響，才可考慮應(yīng)用消旋體，不然必須應(yīng)用單一手性化合物。手性藥物專題知識(shí)講座第4頁(yè)1.手性藥品研究意義－3我國(guó)藥品管理法也已經(jīng)明確要求，對(duì)手性藥品必須研究光學(xué)活性純凈異構(gòu)體藥代、藥效和毒理學(xué)性質(zhì)，擇優(yōu)進(jìn)行臨床研究和同意上市。只停留在消旋體藥品研究與開(kāi)發(fā)水平上，已不符合國(guó)際與國(guó)內(nèi)藥品法規(guī)要求。近數(shù)十年來(lái)發(fā)覺(jué)了許多特異性催化劑，使不對(duì)稱有機(jī)合成蓬勃發(fā)展，能選擇性地導(dǎo)向一個(gè)對(duì)映體產(chǎn)生；另外，伴隨當(dāng)代分析技術(shù)進(jìn)步，手性分離方法也不停涌現(xiàn)，技術(shù)上使供給單一手性藥品成為可能。手性藥物專題知識(shí)講座第5頁(yè)手性藥品帶來(lái)市場(chǎng)效益及增加需求年度手性藥品銷售比上年增加1320億美元13%1999年11701997年91021%1993年35622%1990年1801997年全世界100個(gè)熱銷藥品（852億美元）中，50個(gè)是單一對(duì)映體（手性藥品，428億美元）1993年97個(gè)熱銷藥品中，手性藥品僅占20%手性藥物專題知識(shí)講座第6頁(yè)手性藥物專題知識(shí)講座第7頁(yè)2.手性藥品普通概念2.1藥品手性2.2手性藥品表示方法2.3手性藥品作用立體選擇性手性藥物專題知識(shí)講座第8頁(yè)2.1藥品手性：立體化學(xué)術(shù)語(yǔ)－1分子中結(jié)構(gòu)基團(tuán)在空間三維排列不一樣化合物稱為立體異構(gòu)體。在空間上不能重合，互為鏡像關(guān)系立體異構(gòu)體稱為對(duì)映體（enantiomer）。這一對(duì)化合物就像人左右手一樣，稱為含有手性（chirality）。即“手性”用來(lái)表征有旋光性分子三維結(jié)構(gòu)特征。當(dāng)一個(gè)不對(duì)稱分子不能與自己鏡像相重合，而且有使偏振光振動(dòng)面旋轉(zhuǎn)性質(zhì)時(shí)，稱作手性分子。手性藥物專題知識(shí)講座第9頁(yè)2.1藥品手性：立體化學(xué)術(shù)語(yǔ)－2分子手性是因?yàn)榉肿又泻惺中灾行模╟hiralcenter）、手性軸（chiralaxis）或手性面（chiralplane）所致。當(dāng)藥品分子中四面體碳原子上連接有4個(gè)互不相同基團(tuán)時(shí)，該碳原子被稱為不對(duì)稱中心或手性中心。分子中若含有n個(gè)手性中心，理論上將產(chǎn)生2n個(gè)立體異構(gòu)體（可產(chǎn)生內(nèi)消旋分子時(shí)會(huì)降低異構(gòu)體數(shù)）其中有2n-1對(duì)對(duì)映體。在對(duì)映體之間，對(duì)應(yīng)手性原子絕對(duì)構(gòu)型相反。那些不是對(duì)映體立體異構(gòu)體稱為非對(duì)映體（diastereomer,diastereoisomer）。手性藥物專題知識(shí)講座第10頁(yè)2.1藥品手性：立體化學(xué)術(shù)語(yǔ)－3含有手性特征藥品稱作手性藥品。對(duì)映體在對(duì)稱環(huán)境中，物理化學(xué)性質(zhì)完全相同；但在非對(duì)稱環(huán)境中，比如在偏振光中，對(duì)映體對(duì)偏振光面旋轉(zhuǎn)方向相反；在生物系統(tǒng)中與酶或受體相互作用時(shí)，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)分子非對(duì)稱性，與對(duì)映體識(shí)別方向和結(jié)合位點(diǎn)不一樣，造成生物活性差異。非對(duì)映體之間，彼此屬于不一樣結(jié)構(gòu)化合物，所以物理化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)均不相同。手性藥物專題知識(shí)講座第11頁(yè)2.1藥品手性：立體化學(xué)術(shù)語(yǔ)－4對(duì)映體之間，除了使偏振光發(fā)生偏轉(zhuǎn)程度相同而方向相反之外，其它理化性質(zhì)相同。所以，對(duì)映體又稱為光學(xué)異構(gòu)體。非對(duì)映體則包含了幾何異構(gòu)體和含有光學(xué)活性但沒(méi)有鏡像關(guān)系立體異構(gòu)體。最常見(jiàn)手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若滿足手性條件，也可成為手性中心，因而這些雜原子組成手性物質(zhì)也會(huì)有兩種不一樣R和S構(gòu)型，形成對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體。其它手性原因有手性平面、手性軸等，另外叔胺和取代聯(lián)苯含有不穩(wěn)定手性原因。手性藥物專題知識(shí)講座第12頁(yè)藥品手性原因－1手性四面體手性碳手性硫手性叔胺手性藥物專題知識(shí)講座第13頁(yè)藥品手性原因－2取代丙二烯類手性軸環(huán)芳香類手性平面取代聯(lián)苯手性軸手性藥物專題知識(shí)講座第14頁(yè)殺蟲(chóng)劑棉酚（Gossypol）及其對(duì)映體因分子中兩個(gè)萘環(huán)之間存在阻轉(zhuǎn)異構(gòu)現(xiàn)象，含有手性軸，有左、右旋對(duì)映體。手性藥物專題知識(shí)講座第15頁(yè)藥品手性原因－3螺旋手性（SpiralChirality）：左手螺旋和右手螺旋因旋轉(zhuǎn)方向不一樣，不能重合在一起。非平面性環(huán)狀化合物能夠認(rèn)為是螺旋一部分，因而產(chǎn)生對(duì)映體。手性藥物專題知識(shí)講座第16頁(yè)1,4-Benzodiazepines

P－螺旋M－螺旋

因?yàn)镃2-C3-N4-C5扭角方向不一樣，為正角和負(fù)角，分別用P（plus）和M（minus）表示。雖為手性分子，但兩種構(gòu)象相互轉(zhuǎn)變能壘不高，在室溫下能夠相互轉(zhuǎn)化，故不表現(xiàn)光學(xué)活性。手性藥物專題知識(shí)講座第17頁(yè)2.2手性藥品表示方法－1左旋體和右旋體能使偏振光偏振面按順時(shí)針?lè)较蛐D(zhuǎn)對(duì)映體稱為右旋體（dextrotatory），在藥名前用d-或(+)-表示；反之，稱為左旋體（levorotatory），在藥名前加l-或(-)-表示。外消旋體（racemate）則是由等量左旋體和右旋體組成，沒(méi)有旋光性，在其藥名前用dl-或()-表示。這種表示方法，直觀地反應(yīng)了對(duì)映體之間光學(xué)活性差異，不過(guò)不能提供藥品分子三維空間排列或絕對(duì)構(gòu)型信息。手性藥物專題知識(shí)講座第18頁(yè)2.2手性藥品表示方法－2D和L系統(tǒng)以標(biāo)準(zhǔn)參考物化學(xué)相關(guān)性來(lái)確定藥品立體化學(xué)構(gòu)型。標(biāo)準(zhǔn)參考物有糖類如D-甘油醛，氨基酸如L-絲氨酸。在RR’XHC型光學(xué)異構(gòu)體中，取其主鏈豎向排列，以氧化態(tài)較高或1號(hào)碳原子置于上方，照Fisher投影，在所得投影式中X在右邊者稱為D型，如D-(+)-甘油醛；X在左邊者稱為L(zhǎng)型，如L-(-)-甘油醛；外消旋體表示為DL-甘油醛。手性藥物專題知識(shí)講座第19頁(yè)2.2手性藥品表示方法－2D和L系統(tǒng)因?yàn)镈/L構(gòu)型表示法與表示旋光方向d和l輕易混同，且意義不甚明確，當(dāng)前多限于糖和氨基酸立體化學(xué)命名。手性藥物專題知識(shí)講座第20頁(yè)2.2手性藥品表示方法－3R和S系統(tǒng)將手性中心取代基按原子序數(shù)依次排列，a>b>c>d，把d作為手性碳原子頂端，a、b、c為四面體底部3個(gè)角，從底部向頂端方向看，若保持從大到小基團(tuán)按順時(shí)針?lè)较蚺帕姓撸Q為R型，若為逆時(shí)針?lè)较蚺帕姓?，稱為S型。手性藥物專題知識(shí)講座第21頁(yè)手性藥物專題知識(shí)講座第22頁(yè)手性藥物專題知識(shí)講座第23頁(yè)手性藥物專題知識(shí)講座第24頁(yè)Determinationof

absoluteconfigurationX-raydiffraction(XRD)Vibrationalcirculardichroism(VCD)Othermethods手性藥物專題知識(shí)講座第25頁(yè)Determinationof

enantiomericpurityPolarimetryNuclearmagneticresonance(NMR)Directenantioselectivechromatography/electrophoresisIndirectenantioselectivechromatography/electrophoresis手性藥物專題知識(shí)講座第26頁(yè)2.3手性藥品作用立體選擇性優(yōu)對(duì)映體（eutomer,Eu）：一對(duì)對(duì)映體中與受體有較強(qiáng)親和力或有較高藥理活性一個(gè)對(duì)映體。劣對(duì)映體（distomer,Dis）：一對(duì)對(duì)映體中與受體有較弱親和力或有較低藥理活性一個(gè)對(duì)映體。優(yōu)劣比（eudismicratio,ER）：優(yōu)對(duì)映體活性與劣對(duì)映體活性比值，是對(duì)映體藥理作用立體特異性量度。優(yōu)劣比值越大，立體特異性越高。優(yōu)劣指數(shù)（eudismicindex,EI）：優(yōu)劣比值對(duì)數(shù)，即logER。手性藥物專題知識(shí)講座第27頁(yè)對(duì)映體優(yōu)劣指數(shù)差異手性藥物專題知識(shí)講座第28頁(yè)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)比較優(yōu)映體與外消旋體活性，四種情況：活性比>2（EuRac>2），劣映體為優(yōu)映體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，較少見(jiàn)活性比＝2（EuRac=2），只有優(yōu)映體起作用而劣映體不發(fā)揮作用，手性化合物展現(xiàn)立體選擇性活性比<2（EuRac<2），兩種異構(gòu)體都是有效，劣映體增強(qiáng)優(yōu)映體作用，表明受體選擇性較低活性比=1（EuRac=1），兩種異構(gòu)體是等效，無(wú)立體選擇性手性藥物專題知識(shí)講座第29頁(yè)手性藥品三點(diǎn)作用模式藥品產(chǎn)生藥理活性分子基礎(chǔ)是藥品分子與受體之間在空間相互作用，從識(shí)別、趨近、定錨到結(jié)合，是分子相互誘導(dǎo)、適配和契合過(guò)程，最終藥品分子有若干個(gè)原子或基團(tuán)（點(diǎn)）結(jié)合于受體互補(bǔ)位點(diǎn)上。結(jié)合點(diǎn)越多，相互作用越強(qiáng)，展現(xiàn)活性越高。受體結(jié)合部位普通是手性，含有不對(duì)稱性。生物活性產(chǎn)生要求受體有三個(gè)或更多結(jié)合點(diǎn)，它們?cè)诳臻g呈手性排布。對(duì)應(yīng)藥品分子藥效團(tuán)應(yīng)與之適配，這就要求藥品分子有特定構(gòu)型。較強(qiáng)作用對(duì)映體與受體表面有三個(gè)作用點(diǎn)時(shí)，另一對(duì)映體可能只有兩個(gè)作用點(diǎn)。手性藥物專題知識(shí)講座第30頁(yè)對(duì)映體與生物大分子三點(diǎn)作用模式手性分子a、b、c三個(gè)基團(tuán)與受體分子活性作用點(diǎn)、、結(jié)合，是高活性對(duì)映體（優(yōu)映體）。手性分子a、b、c三個(gè)基團(tuán)中只有a和b與受體分子活性作用點(diǎn)和結(jié)合，是低活性對(duì)映體（劣映體）。手性藥物專題知識(shí)講座第31頁(yè)P(yáng)feiffer規(guī)則是對(duì)手性藥品作用經(jīng)驗(yàn)性總結(jié)對(duì)映異構(gòu)體之間生物活性存在著差異；不一樣對(duì)映體之間活性差異是不一樣；當(dāng)手性藥品有效劑量越低，即藥效強(qiáng)度越高時(shí)，則對(duì)映體之間藥理作用差異越大。手性藥物專題知識(shí)講座第32頁(yè)手性藥物專題知識(shí)講座第33頁(yè)3.手性藥品藥代動(dòng)力學(xué)3.1手性藥品吸收3.2手性藥品分布3.3手性藥品代謝作用3.4手性藥品排泄手性藥物專題知識(shí)講座第34頁(yè)藥品在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄和與血漿蛋白結(jié)合，本質(zhì)上是機(jī)體一些生物大分子如細(xì)胞膜、血漿蛋白、運(yùn)載蛋白和藥品代謝酶等與藥品分子相互作用。生物大分子多為手性分子，對(duì)對(duì)映體識(shí)別、結(jié)合和處置是不一樣，造成手性藥品對(duì)映體吸收速率、與血漿蛋白結(jié)合程度、分布狀態(tài)、與運(yùn)載蛋白結(jié)合特異性、被藥品代謝酶生物轉(zhuǎn)化方式和速率、以及排泄方式和速率等有不一樣程度區(qū)分。手性藥物專題知識(shí)講座第35頁(yè)3.1手性藥品吸收藥品可經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而被機(jī)體吸收大多數(shù)藥品是經(jīng)過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)理透過(guò)細(xì)胞膜而吸收，穿越細(xì)胞膜速率與藥品分子大小、分配系數(shù)和pKa相關(guān)。手性藥品一對(duì)對(duì)映體分配系數(shù)和pKa值相同，因而經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散吸收速率和數(shù)量是相同。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是經(jīng)與特異性蛋白結(jié)合而輸送到細(xì)胞內(nèi)，運(yùn)載蛋白對(duì)一對(duì)對(duì)映體分子識(shí)別和結(jié)合能力是不一樣，所以吸收速率和吸收量不一樣。手性藥物專題知識(shí)講座第36頁(yè)甲氨蝶呤（Methotrexate）吸收MTX是極性分子，被動(dòng)擴(kuò)散吸收量較少L-MTX含天然Glu，能夠被特異蛋白結(jié)合，經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，在低濃度下胃腸道也會(huì)吸收D-MTX只能經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散，在較高濃度下被吸收手性藥物專題知識(shí)講座第37頁(yè)左旋多巴（Levodopa,L-Dopa）口服后經(jīng)過(guò)氨基酸泵主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，快速由腸道吸收。經(jīng)過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散遲緩吸收，但也能夠吸收完全。l-Dopa經(jīng)過(guò)腸內(nèi)壁速度比d-Dopa要快速得多。手性藥物專題知識(shí)講座第38頁(yè)美法侖（Melphalan）美法侖L-Phe可經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，而D型不能被主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，所以美法侖口服生物利用度高于消旋苯丙氨酸氮芥－溶肉瘤素（Sarcolysin）。手性藥物專題知識(shí)講座第39頁(yè)手性賦形劑助吸收制劑中含有手性賦形劑可有利于對(duì)消旋藥品某一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體吸收，成為優(yōu)異構(gòu)體。纖維素、環(huán)糊精和多糖可與消旋藥品中一個(gè)異構(gòu)體發(fā)生分子間相互作用，會(huì)易于溶出，表現(xiàn)出一定選擇性。手性藥物專題知識(shí)講座第40頁(yè)3.2手性藥品分布血漿蛋白結(jié)合作用組織結(jié)合作用手性藥物專題知識(shí)講座第41頁(yè)血漿蛋白結(jié)合作用－1大多數(shù)藥品在一定程度上可逆地與血漿蛋白結(jié)合。與血漿蛋白結(jié)合藥品不能穿越毛細(xì)血管壁，藥品在血漿中只有呈游離狀態(tài)才能移離血管分布到組織中去。在血漿中結(jié)合態(tài)與游離態(tài)藥品處于動(dòng)態(tài)平衡，但若血漿蛋白與手性藥品一對(duì)對(duì)映體結(jié)合能力不一樣，則結(jié)合態(tài)與游離態(tài)濃度百分比不一樣，造成組織中分布和作用部位濃度有差異。手性藥物專題知識(shí)講座第42頁(yè)血漿蛋白結(jié)合作用－2藥品分子血漿蛋白結(jié)合含有種屬依賴立體選擇性。血漿主要結(jié)合蛋白為白蛋白和1酸性糖蛋白。前者主要與酸性藥品結(jié)合，而后者主要與堿性藥品結(jié)合。將血清蛋白固化鍵合成為色譜柱，不但便于研究，還可用于分離立體異構(gòu)體。手性藥物專題知識(shí)講座第43頁(yè)白蛋白結(jié)合人血清白蛋白有兩個(gè)主要結(jié)合部位：華法林部位（I）和地西泮與吲哚部位（II）?？鼓幦A法林（Warfarin）S-(-)-對(duì)映體體外抗凝活性，為其R-(+)-對(duì)映體6～8倍，但體內(nèi)抗凝活性僅為2～5倍，這是因?yàn)镾-(-)-對(duì)映體蛋白結(jié)合率較R-(+)-對(duì)映體高。手性藥物專題知識(shí)講座第44頁(yè)苯丙香豆素（Phenprocoumon）優(yōu)映體是S-(-)-對(duì)映體（ER=2）經(jīng)13種哺乳動(dòng)物血漿研究，有6種包含人血漿蛋白結(jié)合是R-(+)->S-(-)-，有4種是S-(-)->R-(+)-，有3種無(wú)立體選擇性。手性藥物專題知識(shí)講座第45頁(yè)苯二氮卓類苯二氮卓類結(jié)合顯示出S-立體化學(xué)優(yōu)先。S-奧沙西泮琥珀酸酯（S-Oxazepamsuccinate）比其對(duì)映體結(jié)合能力強(qiáng)40倍。采取白蛋白－凝膠柱可分離S-托非索泮（S-Tofisopam）P和M構(gòu)象，但R-對(duì)映體兩種構(gòu)象無(wú)法分離。手性藥物專題知識(shí)講座第46頁(yè)色氨酸（Tryptophan）色氨酸和其它吲哚類也在苯二氮卓部位發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，L-色氨酸與人和牛血清白蛋白結(jié)合要比D-色氨酸大100倍。手性藥物專題知識(shí)講座第47頁(yè)1酸性糖蛋白結(jié)合1酸性糖蛋白血清含量只有白蛋白3％，作用較小。但在疾病狀態(tài)，其含量顯著增加，這對(duì)與之顯著性結(jié)合藥品含有主要意義。與1酸性糖蛋白結(jié)合藥品種類較多，并能展現(xiàn)立體選擇性。有些藥品可同時(shí)與血清白蛋白和1酸性糖蛋白發(fā)生程度不一樣結(jié)合。手性藥物專題知識(shí)講座第48頁(yè)S-普萘洛爾（S-Propranolol）(S)-普萘洛爾是展現(xiàn)藥理活性有效對(duì)映體1酸性糖蛋白對(duì)(R)-普萘洛爾結(jié)合<(S)-異構(gòu)體血清白蛋白對(duì)(R)-普萘洛爾結(jié)合>(S)-異構(gòu)體1酸性糖蛋白是主要與普萘洛爾結(jié)合血漿蛋白中國(guó)人與高加索人血漿1酸性糖蛋白水平低于世界其它民族，這些人群對(duì)普萘洛爾敏感性較高手性藥物專題知識(shí)講座第49頁(yè)血漿蛋白結(jié)合作用血漿結(jié)合也會(huì)影響藥品代謝轉(zhuǎn)化。只有游離型藥品能夠進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)被藥品代謝酶生物轉(zhuǎn)化，那些被血漿蛋白結(jié)合強(qiáng)對(duì)映體，被代謝去除速率和概率較低。血漿結(jié)合還會(huì)影響腎臟去除作用。腎小球?yàn)V過(guò)作用與血漿中游離型藥品或代謝產(chǎn)物濃度成正比。對(duì)映體與血漿蛋白結(jié)合程度不一樣，則二者被腎小球?yàn)V過(guò)速率和總量有差異，因而產(chǎn)生腎去除有立體選擇性。手性藥物專題知識(shí)講座第50頁(yè)組織結(jié)合作用手性藥品與組織結(jié)合立體選擇性在一定程度上是因?yàn)檠獫{蛋白結(jié)合立體選擇性所致。比如S-布洛芬（優(yōu)映體）分布在關(guān)節(jié)滑液濃度高于R型對(duì)映體，是因?yàn)樵谘獫{內(nèi)游離S-布洛芬濃度較高。反之，脂肪細(xì)胞卻優(yōu)先攝取R-布洛芬。手性藥物專題知識(shí)講座第51頁(yè)組織結(jié)合作用特定組織對(duì)某種對(duì)映體含有選擇性結(jié)合作用。比如S-亞葉酸（Folinicacid）向癌細(xì)胞中濃集程度高于非天然R-亞葉酸。手性藥物專題知識(shí)講座第52頁(yè)3.3手性藥品代謝作用體內(nèi)代謝過(guò)程有兩個(gè)功效：一是幫助生成新細(xì)胞結(jié)構(gòu)物質(zhì)，二是產(chǎn)生化學(xué)分子以有利于其功效發(fā)揮和降解與消除體內(nèi)廢物與毒性物質(zhì)。細(xì)胞色素P450（CYP）是體內(nèi)主要藥品代謝酶，含有廣泛底物。藥品代謝酶對(duì)藥品生物轉(zhuǎn)化在I相和II相反應(yīng)均表現(xiàn)出立體選擇性作用，這種選擇性包含有對(duì)底物（原藥品）和產(chǎn)物（代謝物）手性要求，手性中心轉(zhuǎn)化，和對(duì)映體之間相互作用等。手性藥物專題知識(shí)講座第53頁(yè)手性代謝類型兩個(gè)對(duì)映體與代謝酶形成非對(duì)映體復(fù)合物，含有不一樣代謝速率，稱為底物立體選擇性。非手性分子代謝生成一個(gè)新手性中心，并以不一樣速率形成對(duì)映體，稱為產(chǎn)物立體選擇性。手性分子以不一樣速率代謝生成第二個(gè)手性中心，形成非對(duì)映體，稱為底物-產(chǎn)物立體選擇性。手性藥物專題知識(shí)講座第54頁(yè)底物立體選擇性手性藥品兩個(gè)對(duì)映體分子原子或基團(tuán)在空間不一樣取向，造成酶活性中心易于識(shí)別、匹配和結(jié)合某一個(gè)異構(gòu)體，此立體選擇性使該異構(gòu)體代謝反應(yīng)速率高，呈優(yōu)勢(shì)代謝，與其對(duì)映體差異普通為2～5倍。若手性中心距離催化反應(yīng)位點(diǎn)較遠(yuǎn)，則代謝轉(zhuǎn)化選擇性較低。手性藥品代謝位點(diǎn)若未發(fā)生在手性中心上，則原有手性中心仍保持不變。手性藥物專題知識(shí)講座第55頁(yè)底物立體選擇性手性藥物專題知識(shí)講座第56頁(yè)底物立體選擇性在代謝過(guò)程中往往有多個(gè)酶系參加同一藥品生物轉(zhuǎn)化，催化不一樣反應(yīng)，造成立體選擇性程度不一樣。比如Propranolol萘環(huán)4－羥化R-(+)-優(yōu)先側(cè)鏈氧化脫胺R-(+)-優(yōu)先直接葡萄糖醛酸化S-(-)-優(yōu)先手性藥物專題知識(shí)講座第57頁(yè)底物立體選擇性對(duì)映體代謝可能有不一樣方式，比如抗癲癇藥美芬妥因（Mephenytoin）R和S構(gòu)型生成不一樣立體選擇性代謝產(chǎn)物，這是由細(xì)胞色素P450多態(tài)性所致。手性藥物專題知識(shí)講座第58頁(yè)抗凝血藥華法林（Warfarin）手性藥物專題知識(shí)講座第59頁(yè)產(chǎn)物立體選擇性非手性藥品體內(nèi)代謝可發(fā)生立體特異性轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生手性代謝物。比如氟哌啶醇酮基被還原成仲醇，為S構(gòu)型，該酮基為前手性中心。手性藥物專題知識(shí)講座第60頁(yè)產(chǎn)物立體選擇性當(dāng)代謝產(chǎn)物含有活性時(shí)，產(chǎn)物立體選擇性就含有主要意義。手性藥物專題知識(shí)講座第61頁(yè)底物和產(chǎn)物對(duì)映體選擇性手性藥物專題知識(shí)講座第62頁(yè)手性中心在體內(nèi)翻轉(zhuǎn)光學(xué)活性物質(zhì)被代謝成它對(duì)映體現(xiàn)象，稱作手性翻轉(zhuǎn)（chiralinversion）。手性翻轉(zhuǎn)可使藥品活性發(fā)生較大改變。代謝過(guò)程主要經(jīng)過(guò)兩種機(jī)制引發(fā)外消旋化，通常與差向立體異構(gòu)相關(guān)。一是存在能可逆結(jié)合基團(tuán)，引發(fā)結(jié)合中間體差向立體異構(gòu)化；二是兩種代謝路徑含有相反反應(yīng)結(jié)果，如氧化與還原，引發(fā)差向立體異構(gòu)化。手性藥物專題知識(shí)講座第63頁(yè)2-芳基丙酸類非甾體抗炎藥S和R型異構(gòu)體對(duì)環(huán)氧合酶體外抑制活性差異很大，S型活性強(qiáng)于R型10～800倍。但在體內(nèi)活性差異卻很小。比如S-布洛芬體外抑制環(huán)氧合酶作用強(qiáng)于R型160倍，但在體內(nèi)只相差1.4倍。在體內(nèi)發(fā)生了單向手性代謝轉(zhuǎn)化，由低活性R構(gòu)型轉(zhuǎn)變成S構(gòu)型。這就是為何大多數(shù)2-芳基丙酸類抗炎藥均使用消旋物原因。但因?yàn)閭€(gè)體差異等原因，不易控制有效劑量。尤其當(dāng)腎功效減弱時(shí)，優(yōu)映體積蓄，經(jīng)過(guò)抑制腎環(huán)氧合酶，可加劇腎局部缺血，發(fā)生毒副反應(yīng)?，F(xiàn)已經(jīng)有S-(+)-Ibuprofen上市。手性藥物專題知識(shí)講座第64頁(yè)R-布洛芬手性翻轉(zhuǎn)R-(-)-異構(gòu)體與輔酶A反應(yīng)，經(jīng)輔酶A合成酶催化生成?；o酶A硫酯，再經(jīng)輔酶A消旋酶催化發(fā)生消旋化，生成烯醇化中間體，然后被輔酶A水解酶水解，生成R-(-)-和S-(+)-型各半代謝產(chǎn)物。S-(+)-異構(gòu)體不能生成?；o酶A硫酯，所以手性翻轉(zhuǎn)只限于由R型轉(zhuǎn)變成S型單向代謝轉(zhuǎn)化。非活性R-(-)-布洛芬作為活性S-(+)-布洛芬前藥發(fā)揮作用。手性藥物專題知識(shí)講座第65頁(yè)手性藥物專題知識(shí)講座第66頁(yè)相反代謝路徑轉(zhuǎn)化由醇脫氫酶催化醇-酮轉(zhuǎn)化：其它氧化還原轉(zhuǎn)化：手性藥物專題知識(shí)講座第67頁(yè)對(duì)映體－對(duì)映體相互作用手性藥品一對(duì)對(duì)映體若被同一個(gè)酶代謝轉(zhuǎn)化，則分別用兩個(gè)異構(gòu)體與用消旋體發(fā)生代謝情況是不一樣，造成藥理作用差異。兩個(gè)異構(gòu)體競(jìng)爭(zhēng)酶活性中心，結(jié)合程度不一樣造成速率不一樣，當(dāng)給以消旋體時(shí)，會(huì)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。兩個(gè)異構(gòu)體只有一個(gè)是競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，當(dāng)給以消旋體時(shí)，只有一個(gè)對(duì)映體代謝作用受影響。一個(gè)對(duì)映體是酶底物，另一個(gè)是該酶抑制劑，后者抑制了前者代謝轉(zhuǎn)化。這種現(xiàn)象會(huì)造成因服用消旋體造成與服用單個(gè)對(duì)映體藥代和藥效性質(zhì)差異。手性藥物專題知識(shí)講座第68頁(yè)Ic類抗心率失常藥普羅帕酮（Propafenone）R和S型異構(gòu)體阻斷鈉通道強(qiáng)度是相同，但只有S型有中等強(qiáng)度阻斷腎上腺受體活性。當(dāng)口服一定劑量S-普羅帕酮時(shí)，因達(dá)不到有效濃度，不能產(chǎn)生阻斷作用。但使用消旋普羅帕酮時(shí)，卻可出現(xiàn)該藥理作用。肝微粒體酶P4502D6催化S-普羅帕酮羥基化代謝反應(yīng)。R-普羅帕酮是該酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。給以消旋體后S型代謝去除過(guò)程顯著減慢，血藥濃度提升，大約是給單一S-普羅帕酮2倍。手性藥物專題知識(shí)講座第69頁(yè)對(duì)氯苯丙胺（p-Chloroamphetamine）S-(+)-體中樞興奮作用強(qiáng)于R-(-)-體S-(+)-體對(duì)R-(-)-體代謝有9倍抑制作用，而R-(-)-體對(duì)S-(+)-體代謝只有2倍抑制作用服用消旋體使劣映體生物利用度加倍手性藥物專題知識(shí)講座第70頁(yè)美沙芬（Methorphan）左美沙芬含有鎮(zhèn)痛活性右美沙芬抑制左美沙芬代謝，使其鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，作用時(shí)間延長(zhǎng)理論上認(rèn)為，若劣映體副作用很小或無(wú)，且能抑制其優(yōu)映體代謝與去除，那么這種相互作用被視為是有益，臨床上能夠以消旋體給藥。手性藥物專題知識(shí)講座第71頁(yè)3.4手性藥品排泄手性藥品腎臟排泄經(jīng)過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌，含有立體選擇性。腎小球?yàn)V過(guò)藥量是濾過(guò)速率與血漿中游離藥品濃度乘積，所以與手性藥品同血漿蛋白結(jié)合選擇性親密相關(guān)。比如S-(-)-維拉帕米（Verapamil）及其代謝產(chǎn)物S-去甲基維拉帕米，與血漿蛋白結(jié)合率較低，腎小球?yàn)V過(guò)較強(qiáng)，其腎去除作用高于R-(+)-型異構(gòu)體。手性藥物專題知識(shí)講座第72頁(yè)3.4手性藥品排泄因?yàn)槟I小管上皮細(xì)胞上含有負(fù)離子或正離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它們與手性藥品兩個(gè)對(duì)映體有不一樣選擇性相互作用，所以腎小管主動(dòng)分泌與重吸收凈結(jié)果含有立體選擇性。而且，因?yàn)檗D(zhuǎn)運(yùn)蛋白有飽和性，消旋藥品兩個(gè)對(duì)映體會(huì)競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)，致使兩個(gè)對(duì)映體排泄性質(zhì)不一樣。比如，消旋氧氟沙星中，R-(+)-型異構(gòu)體抑制了腎臟對(duì)S-(-)-型主動(dòng)分泌，與單純給S-氧氟沙星相比，降低了腎臟消除率。手性藥物專題知識(shí)講座第73頁(yè)4.手性藥品藥效學(xué)及毒理學(xué)對(duì)映體有相同藥理活性對(duì)映體活性類型相同但強(qiáng)度不一樣只有一個(gè)對(duì)映體有藥理活性對(duì)映體有不一樣或相反藥理活性手性藥物專題知識(shí)講座第74頁(yè)對(duì)映體有相同藥理活性有些手性藥品兩個(gè)對(duì)映體藥理作用和強(qiáng)度，以及與消旋體之間沒(méi)有顯著差異，那么從科學(xué)觀點(diǎn)和經(jīng)濟(jì)考慮，無(wú)需開(kāi)發(fā)成單一立體異構(gòu)體藥品。手性藥物專題知識(shí)講座第75頁(yè)抗心率失常藥氟卡尼（Flecainide）R和S型異構(gòu)體抗心率失常和對(duì)心肌鈉通道作用相同，吸收、分布、代謝、排泄性質(zhì)也無(wú)顯著區(qū)分，綜合評(píng)價(jià)二者分不出優(yōu)劣，同時(shí)也與消旋體差不多，所以臨床使用消旋氟卡尼。手性藥物專題知識(shí)講座第76頁(yè)對(duì)映體活性類型相同但強(qiáng)度不一樣S-(-)-氧氟沙星抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶II活性是R-(+)-型9.3倍，是消旋體1.3倍。對(duì)各種細(xì)菌抑菌活性S型強(qiáng)于R型8～128倍。左氟沙星已經(jīng)取代了市場(chǎng)上使用消旋氧氟沙星。手性藥物專題知識(shí)講座第77頁(yè)對(duì)映體活性類型相同但強(qiáng)度不一樣S-(+)-萘普生（Naproxen）抗炎和解熱鎮(zhèn)痛活性約為R-(-)-體10～20倍，所以，臨床用其S-(+)-對(duì)映體。手性藥物專題知識(shí)講座第78頁(yè)只有一個(gè)對(duì)映體有藥理活性手性藥品中最常見(jiàn)現(xiàn)象是只有一個(gè)異構(gòu)體有藥理活性，而另一個(gè)沒(méi)有或幾乎沒(méi)有活性，表現(xiàn)出藥品與生物靶點(diǎn)作用立體選擇性。手性藥物專題知識(shí)講座第79頁(yè)腎上腺素能藥品擬腎上腺素藥品，R構(gòu)型抗腎上腺素藥品，S構(gòu)型手性藥物專題知識(shí)講座第80頁(yè)二氫吡啶類鈣拮抗劑3,5-二羧酸酯基不一樣，組成了分子不對(duì)稱軸，形成對(duì)映體，S型為活性體。手性藥物專題知識(shí)講座第81頁(yè)甲基多巴（Methyldopa）只有S-對(duì)映體含有降血壓作用手性藥物專題知識(shí)講座第82頁(yè)肝保護(hù)劑聯(lián)苯雙酯因?yàn)槁?lián)苯基存在阻轉(zhuǎn)作用，形成兩個(gè)互為對(duì)映體阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，室溫下可穩(wěn)定存在。右旋體為活性體。手性藥物專題知識(shí)講座第83頁(yè)對(duì)映體有不一樣或相反藥理活性一個(gè)對(duì)映體為另一對(duì)映體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑對(duì)映體含有相反作用一個(gè)對(duì)映體主要含有治療作用，另一個(gè)對(duì)映體主要產(chǎn)生副作用兩種對(duì)映體可產(chǎn)生類型不一樣藥理作用，都可作為治療藥對(duì)映體作用互補(bǔ)性手性藥物專題知識(shí)講座第84頁(yè)一個(gè)對(duì)映體為另一對(duì)映體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑R-(-)-異丙腎上腺素是1受體激動(dòng)劑，而其S-(+)-異構(gòu)體則以大約相當(dāng)親和性作為R-(-)-體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑平滑肌收縮％ldld10-510-410-310-2手性藥物專題知識(shí)講座第85頁(yè)一個(gè)對(duì)映體為另一對(duì)映體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑多巴酚丁胺（Dobutamine）

R-(-)-型對(duì)映體對(duì)1受體激動(dòng)作用強(qiáng)于S-(+)-型，而對(duì)受體呈拮抗作用；反之S-(+)-型對(duì)映體對(duì)受體呈激動(dòng)作用。手性藥物專題知識(shí)講座第86頁(yè)對(duì)映體含有相反作用巴比妥類化合物其S-(-)-體是鎮(zhèn)靜藥，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用；而R-(+)-體則是驚厥劑，含有中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用。左旋體作用更強(qiáng)，所以其外消旋體表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜作用。手性藥物專題知識(shí)講座第87頁(yè)一個(gè)對(duì)映體主要含有治療作用，

另一個(gè)對(duì)映體主要產(chǎn)生副作用靜脈麻醉藥氯胺酮（Ketamine）S-(+)-異構(gòu)體有分離麻醉作用，而R-(-)-異構(gòu)體則可產(chǎn)生興奮和精神紊亂。手性藥物專題知識(shí)講座第88頁(yè)一個(gè)對(duì)映體主要含有治療作用，

另一個(gè)對(duì)映體主要產(chǎn)生副作用噴他佐辛（Pentazocine）鎮(zhèn)痛作用主要源于左旋體，右旋體幾乎無(wú)鎮(zhèn)痛作用，但可增加出汗，使病人擔(dān)心煩躁。手性藥物專題知識(shí)講座第89頁(yè)一個(gè)對(duì)映體主要含有治療作用，

另一個(gè)對(duì)映體主要產(chǎn)生副作用司來(lái)吉蘭（Selegiline）是單胺氧化酶抑制劑，用于抗抑郁，其治療作用起源于左旋體。右旋體不但無(wú)治療作用，而且其代謝物(+)-安非他明（Amphetamine）有中樞興奮作用，所以臨床以R-(-)-體供用。SelegilineAmphetamine手性藥物專題知識(shí)講座第90頁(yè)兩種對(duì)映體可產(chǎn)生類型不一樣藥理作用，

都可作為治療藥右丙氧芬（Dextropropoxyphene）具鎮(zhèn)痛作用，其對(duì)映體左丙氧芬（Levopropoxyphene）無(wú)鎮(zhèn)痛作用但卻是有效鎮(zhèn)咳藥。二者分別藥用，商品名也呈鏡像。手性藥物專題知識(shí)講座第91頁(yè)兩種對(duì)映體可產(chǎn)生類型不一樣藥理作用，

都可作為治療藥奎寧－奎尼?。╭uinine－quinidine）兩個(gè)異構(gòu)體都有抗瘧、解熱、氧化毒性和骨骼肌及心肌抑制作用。然而，奎寧主要用于解熱和抗瘧，