頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座

目錄方案介紹項(xiàng)目里程碑項(xiàng)目完成情況項(xiàng)目質(zhì)量管理頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第1頁方案介紹試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣本大小方法療程評價(jià)頭痛寧膠囊治療偏頭痛有效性和安全性隨機(jī)、雙盲、撫慰劑平行對照、多中心臨床試驗(yàn)400例，試驗(yàn)組200例，對照組200例試驗(yàn)組服用頭痛寧膠囊對照組服用頭痛寧膠囊模擬劑。導(dǎo)入期4周，療程為4周，隨訪4周頭痛寧膠囊臨床試驗(yàn)頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第2頁項(xiàng)目里程碑.10.12召開研究者會(huì).01.14.05~.09.06.06.11.30取得組長單位倫理批件院內(nèi)開啟時(shí)間首例入組成功

入組200例，為總樣本量50%頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第3頁項(xiàng)目里程碑.05.15

完成入組100%.01.30

出組50%.08.15.12~.3

完成全部出組

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第4頁項(xiàng)目里程碑年1月14日取得中國人民解放軍總醫(yī)院臨床試驗(yàn)批件頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第5頁項(xiàng)目完成情況第一例病例導(dǎo)入時(shí)間：06月10日；入組時(shí)間：07月07日；最終一例病例結(jié)束時(shí)間：年08月15日。整個(gè)試驗(yàn)時(shí)間跨度：404天。完成情況首末例入組情況中心號中心名稱藥品編號導(dǎo)入時(shí)間入組時(shí)間最終一次訪視時(shí)間首例04河北省人民醫(yī)院061-06-10-07-07-09-02末例10天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院198-05-19-06-16-08-15末例10天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院199-05-19-06-16-08-15末例10天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院200-05-19-06-16-08-15末例14中山大學(xué)隸屬第三醫(yī)院265-05-19-06-16-08-11頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第6頁項(xiàng)目完成情況中心號中心藥品編號例數(shù)01北京大學(xué)人民醫(yī)院001-020，153-160，269-3006002重慶市涪陵中心醫(yī)院021-040，149-152，333-340，361-3684003長海醫(yī)北省人民醫(yī)院061-080，369-4005205湖北省人民醫(yī)林二院101-120，321-3323207江蘇省人民醫(yī)院121-1402008四川大學(xué)華西醫(yī)院141-148809沈陽軍區(qū)總醫(yī)院161-180，341-3604010天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院181-2002011西安大學(xué)第一隸屬醫(yī)院201-2202012中國人民解放軍總醫(yī)院221-240，301-3204013湘雅醫(yī)院241-2602014中山大學(xué)第三醫(yī)院261-2688總例數(shù)400例頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第7頁項(xiàng)目質(zhì)量管理1、數(shù)據(jù)錄入

項(xiàng)目采取Epi-Data雙份錄入，共錄入400本病例。在此過程中監(jiān)查員屢次質(zhì)控，確保數(shù)據(jù)真實(shí)性、準(zhǔn)確性以及可靠性。2、數(shù)據(jù)管理

本項(xiàng)目數(shù)據(jù)管理由北京思瑞森國際醫(yī)藥科技有限企業(yè)進(jìn)行。頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第8頁項(xiàng)目質(zhì)量管理3、監(jiān)查力度：監(jiān)查頻率每個(gè)月1-2次，每次7天左右

a、首例入組

b、入組30%

c、入組70%

d、入組100%e、出組100%PM重點(diǎn)把關(guān)區(qū)域經(jīng)理跟進(jìn)4、脫落率控制：脫落率均控制在20%以內(nèi)

部分中心配置CRC跟蹤受試者隨訪。頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第9頁項(xiàng)目質(zhì)量管理5、稽查力度企業(yè)內(nèi)部稽查：稽查部與醫(yī)學(xué)部門經(jīng)理負(fù)責(zé)對稽查人員進(jìn)行工作作i全程監(jiān)管，對問題數(shù)據(jù)進(jìn)行現(xiàn)場稽查，每家最少一次。申辦方稽查：由監(jiān)查員幫助申辦方對部分中心進(jìn)行了現(xiàn)場稽查。頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第10頁頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第11頁研究目標(biāo)及設(shè)計(jì)以頭痛寧膠囊模擬劑作為對照，評價(jià)頭痛寧膠囊治療偏頭痛有效性和安全性。研究采取多中心、隨機(jī)、盲法、撫慰劑平行對照。3月26日早上公布揭盲結(jié)果：A組為頭痛寧組，B組為頭痛寧膠囊模擬劑。12頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第12頁各中心病例分布情況13頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第13頁14各中心病例分布情況頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第14頁15各中心病例分布情況頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第15頁16總體病例情況組別脫落數(shù)脫落率(%)P值剔除數(shù)剔除率(%)P值A(chǔ)組42.000.25973.500.175B組94.5021.00累計(jì)133.2592.25FAS集：A組200例，B組200例；PPS集：A組189例，B組189例；SS集：A組200例，B組200例。頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第16頁脫落剔除原因失訪（11例，剔除出PPS）違反入選排除標(biāo)準(zhǔn)（6例，其中超出年紀(jì)范圍1例，發(fā)病年紀(jì)大于50歲，血小板低2例，剔除PPS）使用養(yǎng)血清腦活血止痛禁忌用藥（1例，剔除PPS）違反方試驗(yàn)方案（3例，剔除PPS）依從性差（1例74.7%，剔除PPS）17頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第17頁數(shù)據(jù)集情況18頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第18頁基線-人口學(xué)19項(xiàng)目指標(biāo)A組B組累計(jì)統(tǒng)計(jì)量P年紀(jì)（歲）N(Missing)200(0)200(0)400(0)0.3970.692Mean(SD)38.48(13.04)37.96(13.33)38.22(13.17)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)性別男n(%)55(27.50%)55(27.50%)110(27.50%)0.0001.000女n(%)145(72.50%)145(72.50%)290(72.50%)卡方檢驗(yàn)累計(jì)(缺失)200(0)200(0)400(0)身高（cm）N(Missing)200(0)200(0)400(0)-0.6310.528Mean(SD)163.81(6.63)164.51(6.66)164.16(6.64)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)體重（kg）N(Missing)200(0)200(0)400(0)-0.0080.993Mean(SD)60.02(8.72)60.07(9.46)60.05(9.09)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第19頁基線-頭痛發(fā)作情況20項(xiàng)目指標(biāo)A組B組累計(jì)統(tǒng)計(jì)量P發(fā)作次數(shù)（次）N(Missing)200(0)200(0)400(0)1.1050.269Mean(SD)4.89(1.92)4.67(1.87)4.78(1.90)發(fā)作天數(shù)（天）N(Missing)200(0)200(0)400(0)0.6430.520Mean(SD)6.66(3.15)6.38(2.90)6.52(3.03)發(fā)作連續(xù)時(shí)間（h）N(Missing)200(0)200(0)400(0)4.907<0.001Mean(SD)19.22(6.49)16.08(6.70)17.65(6.77)發(fā)作疼痛程度（分）N(Missing)200(0)200(0)400(0)6.479<0.001Mean(SD)7.42(1.30)6.60(1.52)7.01(1.47)發(fā)作間隔時(shí)間（h）N(Missing)200(0)200(0)400(0)-1.3860.166Mean(SD)87.34(37.45)91.89(41.59)89.62(39.59)發(fā)作伴隨癥狀（分）N(Missing)200(0)200(0)400(0)1.1340.257Mean(SD)1.49(1.10)1.38(1.07)1.44(1.08)頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第20頁基線-頭痛影響測定-6（HIT-6）量表21項(xiàng)目指標(biāo)A組B組累計(jì)統(tǒng)計(jì)量P(HIT-6)量表N(Missing)200(0)200(0)400(0)1.7720.076Mean(SD)60.36(8.76)58.60(7.36)59.48(8.13)注：以上指標(biāo)采取Wilcoxon秩和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析方法。頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第21頁頭痛療效評價(jià)指標(biāo)22頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第22頁23主要療效指標(biāo)（1）-應(yīng)答率(FAS)以隨訪時(shí)疼痛發(fā)作頻率或疼痛發(fā)作天數(shù)較基線期降低≥50%定義為應(yīng)答。頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第23頁24主要療效指標(biāo)（1）-應(yīng)答率(PPS)以隨訪時(shí)疼痛發(fā)作頻率或疼痛發(fā)作天數(shù)較基線期降低≥50%定義為應(yīng)答。P<0.001P<0.001頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第24頁25主要療效指標(biāo)（2）-頭痛每個(gè)月發(fā)作次數(shù)（次）

（FAS）A組B組P值基線-治療期(Mean(SD))2.37(1.51)0.51(1.44)<0.001基線-治療后1月(Mean(SD))2.80(1.61)0.64(1.54)<0.001頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第25頁26主要療效指標(biāo)（2）-頭痛每個(gè)月發(fā)作次數(shù)（次）

（PPS）A組B組P值基線-治療期(Mean(SD))2.42(1.51)0.54(1.47)<0.001基線-治療后1月(Mean(SD))2.87(1.59)0.68(1.58)<0.001頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第26頁27主要療效指標(biāo)（3）-每個(gè)月頭痛日數(shù)（天）

(FAS)A組B組P值基線-治療期(Mean(SD))3.63(2.56)0.63(2.41)<0.001基線-治療后1月(Mean(SD))4.17(2.76)0.88(2.62)<0.001頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第27頁28主要療效指標(biāo)（3）-每個(gè)月頭痛日數(shù)（天）

(PPS)A組B組P值基線-治療期(Mean(SD))3.71(2.55)0.67(2.47)<0.001基線-治療后1月(Mean(SD))4.29(2.75)0.91(2.68)<0.001頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第28頁29主要療效指標(biāo)（4）-每個(gè)月平均頭痛連續(xù)時(shí)間（h）

(FAS)A組B組P值基線-治療期(Mean(SD))4.18(5.21)-0.19(5.48)<0.001基線-治療后1月(Mean(SD))5.57(5.64)0.24(5.59)<0.001頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第29頁30主要療效指標(biāo)（4）-每個(gè)月平均頭痛連續(xù)時(shí)間（h）

(PPS)A組B組P值基線-治療期(Mean(SD))4.29(5.27)-0.21(5.63)<0.001基線-治療后1月(Mean(SD))5.82(5.66)0.24(5.75)<0.001頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第30頁31主要療效指標(biāo)（5）-每個(gè)月平均頭痛程度效果(FAS)基線治療期治療后1個(gè)月A組B組A組B組A組B組無頭痛發(fā)作n(%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(0.50%)4(2.00%)2(1.00%)輕微頭痛n(%)6(3.00%)8(4.00%)9(4.50%)8(4.00%)21(10.50%)6(3.00%)中度頭痛n(%)18(9.00%)52(26.00%)101(50.50%)58(29.00%)143(71.50%)73(36.50%)嚴(yán)重頭痛n(%)176(88.00%)140(70.00%)90(45.00%)133(66.50%)32(16.00%)119(59.50%)累計(jì)(缺失)200(0)200(0)200(0)200(0)200(0)200(0)統(tǒng)計(jì)量14.123CMH檢驗(yàn)12.572CMH檢驗(yàn)65.682CMH檢驗(yàn)P值<0.001<0.001<0.001頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第31頁32主要療效指標(biāo)（5）-每個(gè)月平均頭痛程度效果(PPS)基線治療期治療后1個(gè)月A組B組A組B組A組B組無頭痛發(fā)作n(%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(0.53%)4(2.12%)2(1.06%)輕微頭痛n(%)6(3.17%)8(4.23%)9(4.76%)8(4.23%)20(10.58%)6(3.17%)中度頭痛n(%)17(8.99%)49(25.93%)98(51.85%)55(29.10%)137(72.49%)70(37.04%)嚴(yán)重頭痛n(%)166(87.83%)132(69.84%)82(43.39%)125(66.14%)28(14.81%)111(58.73%)累計(jì)(缺失)189(0)189(0)189(0)189(0)189(0)189(0)統(tǒng)計(jì)量13.106CMH檢驗(yàn)13.081CMH檢驗(yàn)62.797CMH檢驗(yàn)P值<0.001<0.001<0.001頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第32頁33主要療效指標(biāo)（5）-每個(gè)月平均頭痛程度效果(FAS)注：圖標(biāo)展示嚴(yán)重頭痛程度患者占百分比。頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第33頁34主要療效指標(biāo)（5）-每個(gè)月平均頭痛程度效果(PPS)注：圖標(biāo)展示嚴(yán)重頭痛程度患者占百分比。頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第34頁35主要療效指標(biāo)（6）-HIT-6量表評分(FAS)A組B組P值基線-治療期(Mean(SD))11.09(8.20)1.36(4.16)<0.001基線-治療后1月(Mean(SD))13.63(8.38)1.82(5.05)<0.001頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第35頁36主要療效指標(biāo)（6）-HIT-6量表評分(PPS)A組B組P值基線-治療期(Mean(SD))11.31(8.26)1.37(4.26)<0.001基線-治療后1月(Mean(SD))13.97(8.34)1.85(5.16)<0.001頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第36頁37次要療效指標(biāo)（1）-發(fā)作間隔時(shí)間（h）(FAS)頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第37頁38次要療效指標(biāo)（1）-發(fā)作間隔時(shí)間（小時(shí)）(PPS)頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第38頁39次要療效指標(biāo)（2）-發(fā)作伴隨癥狀評分(FAS)頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第39頁40次要療效指標(biāo)（2）-發(fā)作伴隨癥狀評分(PPS)頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第40頁安全性41A組B組項(xiàng)目例次人數(shù)百分率例次人數(shù)百分率P值不良事件242311.50%20199.50%0.625與研究藥品相關(guān)不良事件110.50%210.50%1.000嚴(yán)重不良事件000.00%000.00%-與研究藥品相關(guān)嚴(yán)重不良事件000.00%000.00%-造成脫落不良事件000.00%000.00%-頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第41頁偏頭痛與周圍敏化

萬琪南京醫(yī)科大學(xué)第一從屬醫(yī)院頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第42頁內(nèi)容偏頭痛發(fā)作與轉(zhuǎn)化--------機(jī)制主要性周圍敏化是轉(zhuǎn)化關(guān)鍵原因周圍敏化本質(zhì)當(dāng)前治療缺憾與迷惑頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第43頁偏頭痛轉(zhuǎn)歸年紀(jì)(y)1０y3０y5０y初始發(fā)作女性:75%男性:25%1/3發(fā)作同前1/3頻繁發(fā)作1/3慢性發(fā)作2/3女性更年期改進(jìn)或消失約1/2男性改進(jìn)或消失合并有：眩暈焦慮抑郁藥品濫用缺血中風(fēng)老年性偏頭痛少年發(fā)作：周期性發(fā)作頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第44頁頭痛是進(jìn)展性疾病4%-5%為慢性每日頭痛其中75%原因是由偏頭痛轉(zhuǎn)化而來30%-50%慢性每日頭痛與藥品濫用相關(guān)50%-70%病因不明發(fā)作性偏頭痛慢性偏頭痛2800萬1000萬LoderE,BiondiD.Headache.;43:135-143.頻繁發(fā)作偏頭痛頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第45頁

偏頭痛發(fā)作類型之間關(guān)系無偏頭痛慢性偏頭痛低頻偏頭痛高頻偏頭痛頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第46頁偏頭痛轉(zhuǎn)化無頭痛偶發(fā)性頭痛頻發(fā)性頭痛慢性頭痛疼痛特點(diǎn)脹、跳痛脹、跳痛脹跳痛和其它

類型疼痛對生活與學(xué)習(xí)

輕度影響

中度影響嚴(yán)重影響發(fā)作特點(diǎn)≤每個(gè)月1次≥每個(gè)月2次≥每個(gè)月15天×3個(gè)月×

3個(gè)月病理生理特點(diǎn)腦干起搏點(diǎn)腦干起搏點(diǎn)腦干起搏點(diǎn)

周圍敏化周圍敏化周圍敏化

中樞敏化中樞敏化

腦網(wǎng)絡(luò)異常頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第47頁無頭痛偶發(fā)性頭痛頻發(fā)性頭痛慢性頭痛慢性每日性頭痛基礎(chǔ)與臨床研究存在問題疼痛相關(guān)基因（國際上已經(jīng)有研究）炎癥基因（？）情感基因（？）精神障礙相關(guān)基因（？）藥品依賴基因Na+、Ca2+、ATPK+（？）IL-1β炎癥小體痛覺過敏痛覺過敏疼痛超敏擴(kuò)散性痛？？痛覺過敏疼痛超敏擴(kuò)散性痛抑郁焦慮痛覺過敏疼痛超敏擴(kuò)散性痛抑郁焦慮功效性痛激活基因蛋白靶點(diǎn)臨床表現(xiàn)頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第48頁2023/4/25RaoufR,QuickK,WoodJN:JClinInvest.;120(11):3745–3752特點(diǎn)：傷害感受器激活自發(fā)痛：連續(xù)性誘發(fā)痛：

痛覺過敏誘發(fā)部位：病變區(qū)域依據(jù)受損組織和自主神經(jīng)參加，各種疼痛表現(xiàn)：

脹痛與跳痛

刺痛

灼痛

等

特點(diǎn)：動(dòng)作電位異常

發(fā)放自發(fā)痛：常無誘發(fā)痛：痛覺過敏

痛覺超敏誘發(fā)技術(shù)：觸摸誘發(fā)部位：受累神經(jīng)疼痛表現(xiàn)：放電樣痛特點(diǎn)：突觸功效異常

（LTP形成）自發(fā)痛：常無誘發(fā)痛：痛覺過敏

痛覺超敏誘發(fā)技術(shù)：觸摸、受涼等誘發(fā)部位：受累神經(jīng)為中心附近感覺區(qū)域疼痛表現(xiàn)：陣發(fā)性麻木

陣發(fā)性疼痛

放電樣疼痛頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第49頁周圍敏化本質(zhì)特點(diǎn)初級傷害感覺神經(jīng)元形態(tài)與功效都發(fā)生改變。主要表現(xiàn)在：

感覺末梢上傷害感受器大量表示

動(dòng)作電位頻率和傳遞愈加異常

突觸前膜釋放疼痛信號遞質(zhì)更多頭痛寧循證結(jié)果匯報(bào)專家講座第50頁組織損傷（釋放化學(xué)因子）傷害感受器激活（敏化）形成疼痛信號（動(dòng)作電位）三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞炎癥小體形成IL-1β\IL-6三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞合成大量CGRP頸髓后角突觸前膜處釋放CGRP（傳遞疼痛信號）

初級傷害感覺神經(jīng)元周圍敏化示意圖+Wanqietal.BrainRe