腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座

腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticalhormones)-甾體類化合物由腎上腺皮質(zhì)分泌各種類固醇總稱。概述腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第1頁腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第2頁分類：（按生理作用）鹽皮質(zhì)激素→球狀帶分泌（醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等）糖皮質(zhì)激素→束狀帶分泌（氫化可松；可松等）性激素→網(wǎng)狀帶分泌（雄激素；少許雌激素）水鹽代謝糖脂肪和蛋白質(zhì)代謝影響性生理腎上腺皮質(zhì)激素分類及功效腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第3頁

皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)為甾核C3酮基C4-5雙鍵C17β醇酮基C20羰基34520活性必要集團(tuán)腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第4頁糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2為雙鍵，抗炎作用增強(qiáng)(4-5倍),水鹽代謝作用減弱腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第5頁C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱抗炎、水鈉潴留作用均增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第6頁第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第7頁

糖皮質(zhì)激素分泌調(diào)整1.受下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸調(diào)整2.晝夜節(jié)律3.應(yīng)激時分泌增加CRH：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素

腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第8頁生理作用——影響物質(zhì)代謝1、糖代謝：合成↑（促進(jìn)糖元異生），分解↓→肝糖元、肌糖元↑，血糖↑2、蛋白質(zhì)代謝：合成↓，分解↑，造成負(fù)氮平衡。致肌肉消瘦、皮膚變薄、生長減慢、傷口愈合延緩；3、脂肪代謝：合成↓，分解↑，四肢脂肪↓（激活四肢脂肪脂酶），并重新分布（向心性肥胖、水牛背、滿月臉）；4、水和電解質(zhì)代謝：有較弱鹽皮質(zhì)激素作用，可致鈉水潴留、低K血癥。抑制維生素D及鈣、磷吸收，促進(jìn)腎臟排出，長久使用可引發(fā)低鈣血癥，致骨骼疏松（自發(fā)性骨折）腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第9頁

腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第10頁1.吸收：口服快而完全，并可肌注、靜注及局部封閉。注射給藥發(fā)揮作用快慢與制劑相關(guān)（水溶液>混懸液），混懸液肌注吸收慢，可維持24小時，混懸液局部封閉（關(guān)節(jié)腔、肌肉、韌帶）可維持1周左右。2.分布：在肝中含量最高，其次是血漿。氫化可松血漿蛋白結(jié)合率90%，其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白(CBG)特異性結(jié)合，10%為白蛋白。CBG在肝中合成，雌激素可促進(jìn)其合成。肝臟疾病時，CBG合成↓腎病時CBG排出↑游離型藥品↑，作用增強(qiáng)。與雙香豆素適用競爭血漿蛋白結(jié)合，則雙香豆素需減量?！舅巹訉W(xué)】腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第11頁3.代謝：主要在肝中。C4與C5間雙鍵被加氫還原，然后是C3酮基轉(zhuǎn)為羥基，羥基與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合?？伤蓺浠伤桑ㄊЩ睿娔崴伞鷿娔崴升垺鶤環(huán)雙鍵裂解嚴(yán)重肝功效不良者用氫化可松或潑尼松龍；血漿T1/2：90~200~300分鐘，而生物半衰期：8~24~36小時。說明在血藥濃度下降至有效血濃度以下時，仍含有生物活性，效應(yīng)仍存在。

4.排泄：結(jié)合與未結(jié)合部分經(jīng)腎從尿中排泄【藥動學(xué)】腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第12頁腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第13頁抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用血液與造血系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)促進(jìn)消化【藥理作用】特點：廣泛、復(fù)雜、與劑量相關(guān)腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第14頁

1、抗炎作用炎癥發(fā)生與發(fā)展刺激理化↓病原體（細(xì)菌、病毒、立克次體等）↓抗原-抗體炎癥介質(zhì)釋放（H、PG、LT、P、緩激肽、SRS-A、細(xì)胞因子、NO等）溶酶體膜破裂（各種蛋白酶和水解酶釋放）↓血管擴(kuò)張、通透性↑、滲出↑、細(xì)胞浸潤↓紅、腫、熱、痛、功效障礙↓后期成纖維母細(xì)胞增生、血管增生、肉芽形成疤痕、粘連腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第15頁炎癥介質(zhì)抗炎特點：①非特異性：對各種刺激有效，能抑制感染性炎癥和非感染性炎癥（與特異性抗炎不一樣，如青霉素只對G+菌有效）；②對炎癥各個階段都有效：抑制PG及LT合成（抑制磷酯酶A2，降低花生四烯酸即AA合成）；穩(wěn)定溶酶體膜，降低各種水解酶釋出；降低毛細(xì)血管通透性（抑制透明質(zhì)酸酶活性）抑制炎癥細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）趨化、游走。腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第16頁炎癥介質(zhì)抑制成纖維母細(xì)胞增生，從而抑制肉芽組織生成，預(yù)防疤痕形成和粘連。抑制一些細(xì)胞因子產(chǎn)生：如白介素1、白介素3、腫瘤壞死因子等。從而抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥；抑制可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)NO合成酶，使NO生成↓，而NO可增加炎癥部位血漿滲出、水腫形成或組織損傷。注意：炎癥反應(yīng)是機(jī)體一個防御功效，炎癥后期反應(yīng)更是機(jī)體組織修復(fù)主要過程。糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥同時，也降低了機(jī)體防御功效，造成感染擴(kuò)散或延緩創(chuàng)口愈合。腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第17頁

抗炎機(jī)制基因效應(yīng)：GCS與GR結(jié)合,Hsp90、Hsp70被解離,GCS-GR復(fù)合物活化,進(jìn)入核內(nèi),與靶基因開啟子序列糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(GRE)負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(nGRE)結(jié)合,對應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或降低,經(jīng)過mRNA影響蛋白質(zhì)合成腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第18頁細(xì)胞免疫及體液免疫過程2、免疫抑制與抗過敏作用活化、增殖與分化腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第19頁B、T細(xì)胞含有識別、記憶及殺滅功效。當(dāng)抗原進(jìn)入體內(nèi)后，由巨噬細(xì)胞吞噬處理，再經(jīng)過巨噬細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之間相互作用，使T、B淋巴細(xì)胞特異性地識別抗原，進(jìn)行一系列轉(zhuǎn)化，生成抗體和致敏淋巴細(xì)胞，并產(chǎn)生“記憶”，當(dāng)抗原再次出現(xiàn)時，即可發(fā)生細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，以“殺滅”入侵體內(nèi)抗原。所以機(jī)體正常免疫功效起著防御功效。腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第20頁

抑制免疫過敏反應(yīng)多個步驟：抑制巨噬細(xì)胞反抗原吞噬和處理；破壞參加免疫反應(yīng)淋巴細(xì)胞（使其糖代謝障礙，細(xì)胞萎縮，解體）；小劑量抑制細(xì)胞免疫（妨礙淋巴母細(xì)胞增殖，加速致敏淋巴細(xì)胞破壞）；大劑量抑制體液免疫（抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞，抗體合成↓）；干擾補(bǔ)體參加免疫反應(yīng)；抑制免疫反應(yīng)引發(fā)炎癥。腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第21頁3、抗內(nèi)毒素作用提升機(jī)體對內(nèi)毒素傷害耐受力緩解機(jī)體對內(nèi)毒素反應(yīng)緩解毒血癥癥狀不能破壞、中和內(nèi)毒素對外毒素?zé)o效內(nèi)毒素是細(xì)菌細(xì)胞壁中一個成份，叫做脂多糖。脂多糖對宿主是有毒性。內(nèi)毒素只有當(dāng)細(xì)菌死亡溶解或用人工方法破壞菌細(xì)胞后才釋放出來，所以叫做內(nèi)毒素。

腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第22頁4、抗休克作用（1）抗炎、免疫抑制、抗內(nèi)毒素作用；（2）降低血管對縮血管物質(zhì)敏感性，解除血管痙攣，改進(jìn)微循環(huán)。（3）穩(wěn)定溶酶體膜，降低心肌抑制因子（MDF）形成（MDF可使心力↓，血管收縮）。用于各種原因引發(fā)心力↓、血管收縮休克，但只是對癥治療。腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第23頁6、血液與造血系統(tǒng)（1）刺激骨髓造血RBC↑WBC↑（數(shù)目增多但功效降低）PLC↑纖維蛋白原↑（縮短凝血時間）（2）淋巴細(xì)胞↓，淋巴組織萎縮；（3）外周血單核細(xì)胞↓（抑制單核細(xì)胞從骨髓入血）嗜酸性細(xì)胞↓（促使從血液向肺、脾、腸等組織轉(zhuǎn)移）腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第24頁

6．其它（1）中樞神經(jīng)興奮：可使中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）↓，出現(xiàn)欣快、激動、失眠，誘發(fā)癲癇和精神失常；小兒可致驚厥（2）消化系統(tǒng)：胃酸和胃蛋白酶分泌↑，可促進(jìn)食欲。但組胺分泌↑及胃酸分泌↑可誘發(fā)或加重潰瘍。腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第25頁

【用途】替換療法嚴(yán)重感染休克解除炎癥癥狀及抑制瘢痕形成本身免疫性疾病和過敏血液病皮膚病腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第26頁

1、替換療法替換療法：即用于腎上腺皮質(zhì)功效不全。急性或慢性腎上腺皮質(zhì)功效減退癥（艾迪生病）腦垂體功效減退癥腎上腺危象腎上腺次全切除術(shù)后。可長久小劑量應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第27頁

2、嚴(yán)重感染中毒性感染并伴有休克者，如流腦、重癥敗血癥、白喉、中毒性肺炎、重癥傷寒、中毒性菌痢、急性粟粒性肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎等，可緩解病情，有利于病人渡過危險期。腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第28頁

注意事項：前提：應(yīng)用足量有效抗生素控制感染用于中毒性感染或伴有休克者，普通感染不用。利用其抗炎及增強(qiáng)機(jī)體對應(yīng)激耐受力等，快速緩解癥狀，度過危險期。病毒感染普通不用，因其減弱防御功效，有使病毒擴(kuò)散危險。大劑量突擊療法（急、重癥）：氫化可松1g/次，或3g分兩次，用1-3天。腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第29頁3、抗休克：大劑量對各種休克有效，但必須在對因治療基礎(chǔ)上用。

感染中毒性休克（適用足量抗生素），及早、短時、大劑量突擊治療；

過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素適用；

心源性休克，須結(jié)合病因治療；

低血容量性休克，補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時，適用超大劑量皮質(zhì)激素。腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第30頁

4、預(yù)防炎癥后遺癥（1）早期使用預(yù)防炎癥損害或修復(fù)時產(chǎn)生粘連及疤痕而引發(fā)嚴(yán)重功效障礙，如結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎、心包炎及燒傷后疤痕攣縮等；（2）眼科炎癥：眼前炎癥（過敏性結(jié)膜炎、虹膜炎等非特異性眼炎）可局部用藥；眼后炎癥（視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎）可全身用藥或作球后注射或球結(jié)膜下封閉；

角膜潰瘍禁用。腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第31頁

5、本身免疫性疾病及過敏

可快速緩解癥狀，但不能根治，多數(shù)在停藥后復(fù)發(fā)，應(yīng)綜合治療。（1）本身免疫性疾病，與免疫異常相關(guān)，在機(jī)體內(nèi)形成本身抗體或針對本身組織細(xì)胞免疫，造成對組織細(xì)胞損害。如風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合癥、全身性紅斑狼瘡等。（2）過敏性疾病如蕁麻疹、枯草熱、過敏性鼻炎、頑固性支氣管哮喘、藥品性皮炎、過敏性血小板降低性紫癜、嚴(yán)重輸血反應(yīng)等；（3）異體移植：如植皮、器官移植，抗排異反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第32頁6、血液?。?/p>

只能緩解，不能根治，停藥后易復(fù)發(fā)。（1）刺激骨髓造血：用于再障、本身免疫性溶血性貧血、血小板降低性紫癜和過敏性紫癜（2）抑制淋巴細(xì)胞：急淋白、何杰金?。ㄓ址Q惡性淋巴瘤，表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大）腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第33頁

7、皮膚病：

濕疹、肛門搔癢及各種皮炎（接觸性、剝脫性皮炎）都有效。但對剝脫性皮炎等較嚴(yán)重皮膚病仍需全身用藥。對真菌感染無效。腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第34頁

一、長久大劑量應(yīng)用醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功效亢進(jìn)征誘發(fā)、加重感染胃、十二指腸潰瘍等消化系統(tǒng)并發(fā)癥骨質(zhì)疏松、延緩傷口愈合延緩生長白內(nèi)障、青光眼精神異常偶致畸胎不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第35頁長久用藥因物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂所致，如向心性肥胖、水牛背、滿月臉、皮膚變薄、多毛、痤瘡、水腫、肌無力、低血鉀、高血壓、高血糖等。無需特殊治療，停藥后可自行消失。必要時采取對癥治療，如用降壓藥、降糖藥。采取低鹽、低糖及高蛋白飲食。1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功效亢進(jìn)征（庫欣綜合征）腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第36頁

２、誘發(fā)或加重感染長久應(yīng)用，降低機(jī)體防御功效，有利于細(xì)菌生長繁殖和擴(kuò)散。誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散。如使靜止結(jié)核病灶擴(kuò)散、惡化，使原來預(yù)后好水痘形成出血性水痘或繼發(fā)細(xì)菌感染，甚至引發(fā)死亡。３、消化系統(tǒng)并發(fā)癥胃酸↑、胃蛋白酶↑、胃黏液↓，胃腸粘膜抵抗力↓，誘發(fā)或加劇胃及十二指腸潰瘍，消化道出血或穿孔，“甾體激素潰瘍”。少數(shù)誘發(fā)胰腺炎、脂肪肝。腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第37頁4、骨質(zhì)疏松、延緩傷口愈合。腸道維生素D、鈣、磷吸收↓，腎排泄鈣磷↑促進(jìn)蛋白質(zhì)分解延緩肉芽組織形成骨質(zhì)疏松（自發(fā)性骨折）骨折愈合延緩、股骨頭壞死傷口愈合延緩（如胃腸吻合術(shù)后）腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第38頁5、延緩生長。抑制生長素分泌、抑制骨生長、抑制蛋白質(zhì)合成。6、可造成白內(nèi)障，糖皮質(zhì)激素性青光眼。糖皮質(zhì)激素引發(fā)白內(nèi)障機(jī)制：認(rèn)為與GC抑制晶體上皮之Na+-K+泵功效，造成晶體纖維積水和蛋白質(zhì)凝集相關(guān)。停藥不能使晶體混濁完全消失，甚至?xí)^續(xù)進(jìn)行。所以，較長程用藥時，應(yīng)定時做裂隙燈檢驗。引發(fā)青光眼機(jī)制：GC使前房角小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)膠原束腫脹，妨礙房水回流相關(guān)。停藥后有時不能完全恢復(fù)。所以局部用藥超出兩周即應(yīng)監(jiān)測眼壓。腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第39頁7、個別病人有精神或行為改變，能誘發(fā)精神病或癲癇。兒童大量使用可致驚厥。8、對孕婦偶引發(fā)畸胎。腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第40頁

二、停藥反應(yīng)１、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)萎縮和功效不全長久用藥，體內(nèi)皮質(zhì)激素濃度高于正常，經(jīng)過負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，使ACTH分泌↓，組織萎縮。此時如突然停藥，尤其是停藥后六個月內(nèi)（停藥后垂體分泌ACTH功效需3-5個月才能恢復(fù)，腎上腺皮質(zhì)對ACTH起反應(yīng)恢復(fù)需6-9個月）遇有應(yīng)激情況，如發(fā)燒、感染、手術(shù)、出血等，可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功效不全癥狀（腎上腺危象），如肌無力、低血糖、低血壓、昏迷甚至休克等。腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第41頁

逐步減量至停藥；停藥前加用ACTH或采取隔日給藥法；停藥后連續(xù)使用適量ACTH。停藥后遇應(yīng)激情況，應(yīng)及時給足量糖皮質(zhì)激素。如出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功效不全可用：六味地黃丸（滋陰補(bǔ)腎，夏天用）金匱腎氣丸（補(bǔ)腎陽，冬天用）。腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第42頁

２、停藥反跳與停藥癥狀

癥狀控制之后減量太快或突然停藥，原病復(fù)發(fā)或惡化?？赡芤驗閷λ幤樊a(chǎn)生依賴性或癥狀未被充分控制。需加大給藥量，重新治療，待癥狀緩解后再逐步減量、停藥。腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第43頁

【禁忌癥】1．抗菌藥品不能控制病毒和真菌感染（因可造成感染擴(kuò)散），如水痘、霉菌感染。2.腎上腺皮質(zhì)功效亢進(jìn)癥；3．活動性肺結(jié)核（痰中帶菌）、潰瘍（消化道、角膜）；4．嚴(yán)重高血壓、糖尿病、心或腎功效不全、精神病、癲癇；5．新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷及手術(shù)修復(fù)期；6．妊娠早期：可致畸胎（試驗：懷孕后小鼠給皮質(zhì)激素，出現(xiàn)畸胎，多為頭面部畸形）；腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第44頁

【使用方法】小劑量代替療法→垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功效缺失

可用氫化可松每日10-20mg。大劑量突擊療法→嚴(yán)重中毒性感染、休克

氫化可松1~3g/日，用藥三天（急重癥）；普通劑量長程療法

（1）短程：1周~1個月（如用于預(yù)防結(jié)核性胸膜炎、腦膜炎粘連）；（2）長程：1月~6月~1年~幾年（如頑固性支氣管哮喘、結(jié)締組織病、腎病綜合癥、惡性淋巴瘤等），開始時口服潑尼松10~20mg/次，3次/日，產(chǎn)生臨床療效后逐步減量至最小維持量；腎上腺皮質(zhì)激素類藥專家講座第45頁

【使用方法】隔日療法：一日劑量或兩日劑量隔天在早上8時一次給藥。用于需長久服藥患者。激素晝夜分泌節(jié)律：早上8~10時為分泌高峰（約450nmol/L），逐步下降，下午4