腎臟疾病腎功能慢性減退的機制課件

腎臟疾病腎功能慢性減退的機制腎臟科顧勇腎功能慢性減退的病理基礎腎小球硬化腎小管的萎縮、毀損間質纖維化大量臨床與基礎研究問題仍未徹底解決取得了許多鼓舞人心的進展危險因素高血壓高磷高脂血癥性別高蛋白飲食種族腎單位數(shù)少交感神經(jīng)活性相關因素糖尿病藥物：腎毒性肥胖尿道梗阻/返流妊娠腎臟疾?。ㄔl(fā)和繼發(fā)）腎單位破壞腎臟的代償（結構與功能）結構代償：腎臟肥大生化改變細胞生長/肥大腎臟重量增加腎小球肥大RNA/DNA增加蛋白/DNA增加小球容積增加小球容積增加上皮細胞系膜區(qū)基質增加小球毛細血管長度血流動力學改變所致?lián)p害上皮細胞改變腎小球損害硬化系膜細胞/基質區(qū)改變小管間質改變PGC上升腎小球毛細血管機械張力增加內皮細胞：剝離，基底膜暴露血小板聚集，血栓形成上皮細胞：剝離，基底膜暴露，球囊粘連固有細胞向成纖維細胞轉型內皮細胞：受壓細胞表面粘附分子：ICAM-1等細胞/生長因子：ET，bFGF，AII，TGFβ，TNFα，INF-α等血小板粘附屏障功能破壞毒物炎癥影響足突細胞免疫機械足突細胞代償肥大形成多核巨細胞受損后早期：正常形態(tài)改變，足突消失中期：胞體變小，假足形成晚期：與GBM分離形成閉塞機制小球基底膜通透性增加→大分子物質→小管毒性小球血流動力學改變→腎灌注下降→小管缺血免疫機制炎癥介質及細胞生長因子：從小球→小管代謝機制小管上皮細胞生物學變化：間質纖維化母細胞濾過蛋白對小管的影響內飲→代謝→過量→溶酶體破裂蛋白的毒性：間質炎癥硬化抗原提取小管細胞激活：炎癥因子：補體，TNF-α，IL-1αmcp-1單核細胞、T淋巴細胞TGF-β1：ECM積聚小管間質病變→GFR下降1、小管萎縮→致密斑→TGF2、球后毛細血管堵塞→RBF下降3、管周毛細血管壓迫→小管萎縮腎小球固有細胞：不僅是結構細胞、被動受害者主動參與腎小球炎癥疾病的發(fā)病機制I、系膜細胞的增強II、分泌合成、降解細胞外基質III、趨化因子IV、粘附分子細胞因子與粘附因子巨噬細胞活化產(chǎn)生多種細胞因子IL1、TNFα粘附因子、化學趨化因子、細胞因子新有腎臟細胞在IL1、TNFα作用下都可產(chǎn)生細胞因子、化學趨化因子上述作用在AngII作用下加劇

T細胞單核/巨噬纖維性細胞因子（IL-I、IL-I、TNF-）生長因子（PDGF、FGF、TGF-）小管細胞宿主纖母細胞肌纖母細胞ECM產(chǎn)生間質纖維形成TGF生物功能促進細胞外基質合成促進ECM基因生成促進PAI-I生成抑制MMP促進TIMP促進1整合素表達促進凋亡細胞死亡（包括腎小球內皮細胞及近端腎小管細胞）AII的非血流動力學作用NFkB：細胞粘附因子細胞因子醛固酮醛固酮心肌細胞膠原合成/纖維化安體舒通可抑制抵消RAS阻斷的腎臟保護作用醛固酮的傳統(tǒng)認識

調節(jié)水鹽代謝

血壓Epstein:NephrolDialTransplant,Volume18(10).October2003.1984-1992蛋白尿腎小球基底膜通透性免疫反應與炎癥反應/腎單位喪失detachment：內皮細胞/上皮細胞AII可使通透性增加：血流動力學/非血流動力學蛋白尿參與腎臟損害腎小管上皮細胞重吸收蛋白增加ET-1，mcp-1，TGF-β等分泌增加NF-kB轉錄增加溶酶體損傷特殊蛋白的作用：補體HDL/LDL

IGF-1轉鐵蛋白蛋白系膜區(qū)的沉積脂代謝異常腎病綜合征糖尿病腎病腎功能不全腎移植后慢性腎臟病常有脂質異常尿中白蛋白丟失脂蛋白酶丟失甘油三脂消除障礙AGE對LDL的作用原發(fā)病腎臟疾病中脂質代謝異常膽固醇甘油三酯HDL腎病綜合征

慢性腎衰血液透析CAPD腎移植高脂血癥是否確實參與腎臟病變

進展？高脂血癥腎臟影響的證據(jù)1、遺傳性LCAT(lecithin-cholesterolacyltransferase)缺陷：蛋白尿2、肝病伴部分血脂蛋白組分異常：慢性腎小球損害3、糖尿病患者4、肥胖Zucker大鼠5、高膽固醇飲食予豚鼠和新西蘭兔機制：1、ROS：reactiveoxygenspecies2、炎癥過程3、刺激JG的腎素分泌4、內皮細胞功能損害：抑制NO所致擴血管5、凋亡作用6、APOB脂蛋白：與甘油三脂有關7、有原發(fā)腎臟病變血流動力學機制1、高脂飲食大鼠，腎小球內壓升高2、脂質刺激巨噬細胞釋放血管活性物質3、脂肪酸衍生的血管活性物質，干擾NO4、OX-LDL破壞血管內皮功能NO減少5、血粘度增高血流減慢高血脂腎損害的特征腎小球內巨噬細胞積聚腎小球肥大系膜區(qū)肥大PGc增高臨床上：飲食/藥物抑制不同結果缺大系列RCT材料高蛋白攝入：血流動力學：

腎血流/GFR增加腎血管阻力下降氨基酸,glucagon,NO,ET有關非血流動力學：氧化損傷,氨過高蛋白飲食對腎病的影響高血流動力學RAS興奮高分解代謝尿毒癥毒素、氧化性應激過多水、鈉鉀ANP、利鈉因子、醛固酮高磷PTH酸中毒糖皮質激素、蛋白分解代謝限制蛋白攝入動物試驗效果明確臨床上：缺乏較信服資料病人數(shù)，隨訪時間腎功能變化的精確評估m(xù)eta分析：危險性下降67%限制蛋白：降低腎小球高濾過減少腎小球肥大TGF-β表達下降PGDF表達下降動物：低蛋白攝入可降低進展速率人：傾向：攝入0.8-1.0g/Kg注意營養(yǎng)不良及補充必需AA高血壓高危因素嚴格控制起動腎臟病變？高血壓對慢性腎病影響發(fā)生率很高60-80%程度嚴重與腎臟進展直接相關與率中、心臟許多并發(fā)癥有關慢性腎病合并高血壓有特殊要求各病期選擇用藥有特殊要求ACEI：降血壓降蛋白尿機制：降低身體及小球高壓以致腎小球的肥大增生降低小球對蛋白的通透性細胞外基質積聚下降：合成減少降解增多減輕炎癥細胞的反應、纖維細胞的活性隨機雙盲對照409病人開博通、常規(guī)降壓藥血壓控制相似需透析及移植病人降一平

LewisNEnglJMed1993；329：1456AIPRI研究：病人小球：192、間質：105、高血壓：97、多囊腎：64、未知：104Ccr30-60ml/min3月常規(guī)抗高血壓Screen分組：benazepil安慰劑同時用：CCB，β-block，loop利尿終點：1）Scr上升二倍；2）需透析結果：3年后，ACEI減一半在小球病中特別明顯，與基礎蛋白尿有關非糖尿病：隨機雙盲583例患者：腎功能受損benazepril3年隨訪Cr上升一倍的發(fā)生率減一半在小球病中特別明顯與基礎蛋白尿有關MaschioGetalNEnglJMed1996；334：939血管緊張素II受體阻滯劑：AII：許多重要生理作用：血壓與腎功能病理：高血壓、血管病、心肌肥厚心衰、進行性腎功能衰竭需要進一步臨床資料#RENAAL總結(I)對于2型糖尿病腎病病人:科素亞延緩首要綜合終點(血清肌酐加倍/終末期腎病/死亡)的發(fā)生、延緩ESRD的進展科素亞能減少蛋白尿、延緩腎功能惡化的進展(1/sCr斜率).科素亞減少因心衰所致的住院.所有這些益處都不依賴其降壓作用.Dataonfile,MSDRENAAL總結(II)對于2型糖尿病腎病病人:科素亞與安慰劑在常規(guī)治療的基礎上，在所有原因所致的死亡、心梗、中風、血管重建術不穩(wěn)定心絞痛引起的住院及心血管疾病所致的死亡方面作用相似。在這些病人中，科素亞耐受性好。Dataonfile,MSD抗高血壓作用：與其它降壓藥基本相似與雙克合用效果更明顯重的高血壓與其它藥合用降壓起步較慢無提高心率作用需長時間的研究CCBA：與其它血管擴張劑比：無水鈉潴留與ACEI比：無高鉀CCBA：雙氫吡啶Phenylalklamines（異博定）benzothiazepins（diltiazem）組織特異性不同用途不一：心律失常高血壓ＣＣＢ能降低糖尿病腎病蛋白尿ＣＣＢ能改善腎功能必須嚴格降壓其它：抑制Ca2+減輕血管損害減緩系膜細胞增生特異：入球動脈收縮缺血，如CSACCB對腎臟保護作用的機制探討對血流動力學的影響對細胞增生、纖維化的影響對細胞因子的影響CCB廣泛應用與腎臟疾病降壓作用快、效果好不引起GFR下降主要為在降壓基礎上對腎臟保護作用大多有降蛋白尿作用，部分效果較好特別適合應用于缺血性腎臟疾病與RAS阻斷藥合用可達到最好效果高磷的影響鈣-磷沉積：線粒體損傷，氧化損傷PTH的作用：心血管系統(tǒng)糖耐受脂代謝降磷：限磷飲食/磷結合劑降蛋白尿降低腎小球硬化/腎功能減退防止甲旁亢與限蛋白飲食有疊加效應性別/種族男性>女性慢性腎炎/ADPKD高血壓/蛋白攝入/脂質異常雄激素黑人/白人：發(fā)生率高，程度嚴重基因：社會經(jīng)濟狀態(tài)糖尿病/高血壓發(fā)生腎單位的數(shù)目平均：60萬/腎，標準差：20萬腎單位少：

基因遺傳先天發(fā)育：環(huán)境，營養(yǎng)，藥物等（低出生兒）對腎病及高血壓的易感增加大多時間較長腎移植的例子供腎者/獨腎：GFR：70%活腎/尸腎差異：3年腎存活：87%/70%受腎者，身高/體重交感神經(jīng)活性貧血抽煙