藥物效應(yīng)動力學(xué)

第三章藥品效應(yīng)動力學(xué)第一節(jié)藥品基本作用第二節(jié)藥品劑量與效應(yīng)關(guān)系第三節(jié)藥品作用機制第四節(jié)藥品與受體藥物效應(yīng)動力學(xué)第1頁學(xué)習(xí)目標(biāo)與要求1.掌握量效關(guān)系、不良反應(yīng)、治療指數(shù)、

受體、激動劑、部分激動劑、拮抗劑、耐受性概念;了解量效關(guān)系曲線。

2.熟悉不良反應(yīng)表現(xiàn)。

3.了解量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)、效價強度與效能

概念，受體類型。

藥物效應(yīng)動力學(xué)第2頁

第一節(jié)藥品基本作用藥物效應(yīng)動力學(xué)第3頁一、藥品作用與藥理效應(yīng)

（drugaction）（pharmacologicaleffect）藥品作用：指藥品對機體細胞初始作用藥理效應(yīng)：是藥品作用結(jié)果，是機體反應(yīng)表現(xiàn)先有藥品作用，后產(chǎn)生藥理效應(yīng)，二者常通用。腎上腺素激動血管平滑肌1受體（作用-動因）血管平滑肌收縮血壓上升（效應(yīng)-結(jié)果）

藥物效應(yīng)動力學(xué)第4頁

藥理效應(yīng)機體器官原有功效水平改變：興奮（亢進）和抑制（麻痹）

化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)構(gòu)效關(guān)系（structure-activityrelationship）

凝血藥加強凝血過程減弱抗凝系統(tǒng)利尿劑抑制腎小管H2O、Na+重吸收強心甙藥物效應(yīng)動力學(xué)第5頁藥品作用1.特異性：指藥品能與某種生物大分子結(jié)合而引發(fā)某種特定效應(yīng)性質(zhì)。它取決于藥品分子結(jié)構(gòu)及其理化性質(zhì)。2.選擇性：指藥品對某一個或幾個器官組織一些功效影響尤其顯著性質(zhì)。

作用特異性高藥品，普通選擇性也高，但二者并不一定平行，如M受體阻斷藥阿托品抗M受體作用，有特異性，但選擇性不高，副作用多雙重性藥物效應(yīng)動力學(xué)第6頁二、治療效果（Therapeuticeffect）

治療作用：也稱療效，是指藥品作用結(jié)果有利于改變病人生理、生化功效或病理過程，使患病機體恢復(fù)正常。預(yù)期1.對因治療（etiologicaltreatment）又稱治本，用藥目標(biāo)在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。2.對癥治療（symptomatictreatment）又稱治標(biāo)，用藥目標(biāo)在于改進癥狀。聯(lián)絡(luò)：普通來說，對因治療比對癥治療主要，但在一些情況下，對癥治療比對因治療更為迫切、主要。

藥物效應(yīng)動力學(xué)第7頁三、不良反應(yīng)（Adversereaction）

定義：是指凡與用藥目標(biāo)無關(guān)并為病人帶來不適或痛苦反應(yīng)。不利：多數(shù)固有，普通可預(yù)知，不一定能防止少數(shù)嚴(yán)重為藥源性疾?。╠ruginduceddisease）是由藥品引發(fā)人體功效或結(jié)構(gòu)損害，并有臨床過程疾病。如鏈霉素-耳聾藥物效應(yīng)動力學(xué)第8頁（一）副反應(yīng)（sidereaction）是指因為選擇性低，藥理效應(yīng)包括多個器官，當(dāng)某一效應(yīng)用作治療目標(biāo)時，其它效應(yīng)則為副反應(yīng)，又稱副作用。選擇性低，治療劑量，固有作用，通常非損害性，多輕微，可預(yù)料，隨用藥目標(biāo)而改變?nèi)绨⑼衅匪幬镄?yīng)動力學(xué)第9頁（二）毒性反應(yīng)（toxicreaction）是指劑量過大或用藥時間過長致藥品在體內(nèi)蓄積過多時發(fā)生危害性反應(yīng)。損害性，在一定范圍內(nèi)與濃度相關(guān)，用量大，多嚴(yán)重、可預(yù)知，應(yīng)防止急性毒性循環(huán)、呼吸、神經(jīng)慢性毒性肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌特殊毒性三致：致癌、致畸、致突變局部和全身可逆和不可逆最常見如三環(huán)類、對乙酰氨基酚、水鹽酸鹽、阿片、可卡因、地高辛等藥物效應(yīng)動力學(xué)第10頁（三）后遺效應(yīng)（residualeffect）是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘余藥理效應(yīng)。如催眠藥巴比妥類可短期；長久（四）停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）是指突然停藥后原有疾病加劇，又稱回躍反應(yīng)。可樂定長久降壓應(yīng)用時突停，原有疾病(癥狀）加劇

如普萘洛爾藥物效應(yīng)動力學(xué)第11頁（五）變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）是指少數(shù)致敏機體對一些藥品產(chǎn)生一個病理性免疫反應(yīng)，又稱過敏反應(yīng)。如青霉素、鏈霉素、普魯卡因其特點是不可預(yù)知，反應(yīng)嚴(yán)重程度差異很大，與劑量、原有效應(yīng)無關(guān)，反應(yīng)表現(xiàn)因藥而異，因人而異。致敏物：藥品、代謝產(chǎn)物、雜質(zhì)過敏試驗預(yù)防藥物效應(yīng)動力學(xué)第12頁（六）特異質(zhì)反應(yīng)是一類先天遺傳異常所致反應(yīng)，表現(xiàn)為少數(shù)特異體質(zhì)病人對一些藥品尤其敏感。特點：非免疫反應(yīng)與劑量無關(guān)性質(zhì)癥狀與藥品固有作用相關(guān)，與常人相同，但程度不一樣藥理性拮抗藥有效低劑量高度敏感如伯氨喹-溶血性貧血高劑量極度不敏感華發(fā)林-先天抗凝耐藥

藥物效應(yīng)動力學(xué)第13頁第二節(jié)藥品劑量與效應(yīng)關(guān)系

（Dose-effectrelationship）

受體藥理學(xué)

藥物效應(yīng)動力學(xué)第14頁什么是量效關(guān)系？怎樣反應(yīng)量效關(guān)系？從量效曲線上應(yīng)掌握藥理學(xué)基本概念。藥物效應(yīng)動力學(xué)第15頁劑量-效應(yīng)關(guān)系，量-效關(guān)系：藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成百分比關(guān)系。量-效曲線1.量反應(yīng)：是指藥理效應(yīng)強度隨藥品劑量增加呈連續(xù)增（減）量變。2.質(zhì)反應(yīng)：有些藥理效應(yīng)伴隨劑量增加只能用全或無、陽性或陰性表示，即存在質(zhì)差異。藥物效應(yīng)動力學(xué)第16頁藥物效應(yīng)動力學(xué)第17頁劑量達閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng)達最大效應(yīng)后增加劑量不再增強效應(yīng)變異性(variability)最大效應(yīng)(maximumeffect)藥品濃度效應(yīng)強度藥物效應(yīng)動力學(xué)第18頁比較藥品間效能與效價強度，來選擇藥品和確定藥品最適劑量。效價強度只是指等效量，如“某新藥效價比老藥大100倍”說明新藥0.5mg作用相當(dāng)于老藥50mg，而不能說明新藥比老藥作用強；而效能臨床意義更大。藥物效應(yīng)動力學(xué)第19頁最低有效濃度或最小有效量：即剛能引發(fā)效應(yīng)最小藥量或最小藥品濃度，閾濃度或閾劑量。最大效應(yīng)(Emax)：又稱效能，指繼續(xù)增加濃度或劑量而效應(yīng)不再繼續(xù)上升時極限效應(yīng)強度，反應(yīng)藥品內(nèi)在活性，二者呈正相關(guān)。半最大效應(yīng)濃度EC50：是指能引發(fā)50%最大效應(yīng)濃度斜率：反應(yīng)作用機制效價強度：是指能引發(fā)等效反應(yīng)（普通采取50%效應(yīng)量）相對濃度或劑量，反應(yīng)藥品與受體親和力，其值越小，則強度越大。藥物效應(yīng)動力學(xué)第20頁半數(shù)有效量ED50：能使50%個體產(chǎn)生陽性效果劑量半數(shù)致死量LD50：能引發(fā)50%受試動物死亡劑量單次給藥，兩種路徑和兩種動物14天內(nèi)死亡量半數(shù)致死濃度LC50：半數(shù)中毒劑量TD50：能引發(fā)50%受試動物中毒劑量。半數(shù)中毒濃度TC50藥物效應(yīng)動力學(xué)第21頁安全性評價指標(biāo)1.治療指數(shù)（TherapeuticIndex,TI）=LD50/ED50

低治療指數(shù)：抗心律失常、抗驚厥、強心苷、茶堿2.安全范圍ED95-LD5之間距離3.可靠安全系數(shù)（CSF）1%致死量與99%有效量比值LD1/ED99

藥物效應(yīng)動力學(xué)第22頁

100名受試者產(chǎn)生同一效應(yīng)所需藥品濃度頻數(shù)圖藥物效應(yīng)動力學(xué)第23頁藥物效應(yīng)動力學(xué)第24頁藥品安全性分析治療指數(shù)（TI）=LD50/ED50可靠安全系數(shù)（CSF）=LD1/ED99安全范圍即5%致死量（LD5）與95%有效量（ED95）之間距離。曲線中段斜率較陡提醒試驗個體差異小。效應(yīng)死亡TI=藥物效應(yīng)動力學(xué)第25頁第三節(jié)藥品作用機制1.理化作用或補充缺乏等2.參加或干擾細胞代謝3.影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運、載體4.影響酶活性5.影響離子通道6.影響核酸代謝、基因7.影響免疫系統(tǒng)8.非特異性作用9.受體藥物效應(yīng)動力學(xué)第26頁第四節(jié)藥品與受體藥物效應(yīng)動力學(xué)第27頁一認識過程二受體概念和特征：受體是一類介導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功效蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并經(jīng)過中介信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。蛋白質(zhì)胞膜、胞漿、細胞核配體a)內(nèi)源性，激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)b)外源性1.靈敏性：極高識別能力2.特異性：高度選擇性3.飽和性：競爭性抑制4.可逆性：可解離，可置換5.多樣性：6.可調(diào)整性：

藥物效應(yīng)動力學(xué)第28頁內(nèi)源性配體功效蛋白,細胞膜或細胞內(nèi)可識別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細胞信號傳導(dǎo)信息放大系統(tǒng)生理反應(yīng)藥理效應(yīng)Receptor

藥品藥物效應(yīng)動力學(xué)第29頁三受體與藥品相互作用

D+RDRE

[RT]=[R]+[DR]

代入KD=[D][R][DR]KD=[D]（[RT]-[DR]）[DR]藥物效應(yīng)動力學(xué)第30頁[D]=0E=0[D]>>>KDE=Emax

KD=[D]E=[DR]=[D]Emax[RT]KD+[D][DR]=50%[RT]藥物效應(yīng)動力學(xué)第31頁親和力：KD表示藥品與受體親和力KD平衡解離常數(shù)有單位(濃度單位mol/L)KD越大,藥品與受體親和力越小(反比)pD2親和力指數(shù)(正比)pD2=-㏒KDpD2越大,藥品與受體親和力越大(正比)

藥物效應(yīng)動力學(xué)第32頁內(nèi)在活性：藥品與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)能力0≤≤1親和力和內(nèi)在活性由其化學(xué)結(jié)構(gòu)嚴(yán)格決定E=[DR]Emax[RT]藥物效應(yīng)動力學(xué)第33頁激動藥agonist是指現(xiàn)有親和力又有內(nèi)在活性藥品,它們能與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。親和力：藥品與受體結(jié)合能力，可用EC50來反應(yīng)其大小。內(nèi)在活性（α）是決定藥品與受體結(jié)合時產(chǎn)生效應(yīng)大小性質(zhì)，可用Emax表示，0≤α≤1完全激動藥是指含有較高內(nèi)在活性，能充分激活受體即α=1藥品。部分激動藥是指有親和力但內(nèi)在活性弱(α<1)，最大效應(yīng)低于完全激動藥藥品。它含有拮抗藥與激動藥兩重特征，又稱為“具內(nèi)在活性拮抗藥”。四作用于受體藥品分類藥物效應(yīng)動力學(xué)第34頁2.拮抗藥（阻斷藥）antagonist是指能與受體結(jié)合，含有較強親和力而無內(nèi)在活性（α=0）藥品。競爭性拮抗藥是指能與激動藥可逆性地競爭同一受體，拮抗激動藥某種作用藥品。①激動藥Emax不變，拮抗作用特點在量效曲線上表現(xiàn)為使激動藥量效曲線平行右移，即降低其親和力，不改變其最大效應(yīng)；②作用強弱取決于拮抗藥和激動藥濃度與親和力；③作用強度用拮抗參數(shù)（pA2）表示，它是指能使兩倍濃度激動藥僅引發(fā)原濃度激動藥反應(yīng)水平競爭性拮抗藥摩爾濃度負對數(shù)值。意義：反應(yīng)了拮抗藥與受體親和力(成正比)；能夠判斷激動藥性質(zhì)。

藥物效應(yīng)動力學(xué)第35頁

非競爭性拮抗藥是指拮抗藥與受體結(jié)合非常牢靠，不可解離或解離很慢，它使激動藥量效曲線右下移（但不是平行右移），最大效應(yīng)降低，即降低其親和力與內(nèi)在活性。Emax下降拮抗藥與受體成強鍵結(jié)合，如共價鍵，解離速率=0，相當(dāng)于滅活了部分受體貯備受體：是指剩下未與藥品結(jié)合受體。反向激動藥：藥品與受體結(jié)合引發(fā)與激動藥相反效應(yīng)。如苯二氮卓類

藥物效應(yīng)動力學(xué)第36頁藥物效應(yīng)動力學(xué)第37頁激動藥＋遞增劑量競爭性拮抗藥激動藥

劑量比對數(shù)濃度（激動藥）最大效應(yīng)（%）藥物效應(yīng)動力學(xué)第38頁藥物效應(yīng)動力學(xué)第39頁激動藥藥品對數(shù)濃度最大效應(yīng)（%）＋競爭性拮抗藥＋非競爭性拮抗藥藥物效應(yīng)動力學(xué)第40頁藥物效應(yīng)動力學(xué)第41頁五受體類型配體門控離子通道受體：γ-氨基丁酸受體、甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸受體G蛋白偶聯(lián)受體：數(shù)量最多，如