藥效團的構建

藥效團的構建第1頁/共42頁

What’snewinDS2.5.5以及DS2.5Visualizer使用方法DS2.5中基于藥效團的藥物設計方法和應用生物大分子間相互作用的識別工具及其在生命科學和藥物設計中的應用DS2.5中的QSAR（2D、3D）方法介紹和應用真正的生物實驗數(shù)據(jù)登錄管理系統(tǒng)-BioRegistrationSpotfire幫您加快藥物研發(fā)速度應用于生物信息學中的數(shù)據(jù)庫和分析工具如何通過Neo-CADD幫助實驗人員更快設計和優(yōu)化藥物分子2010年網(wǎng)絡培訓索取資料途徑：；market@第2頁/共42頁pharmacophores---藥效團概述第3頁/共42頁Pharmacophores（藥效團模型）藥物分子與受體靶點發(fā)生作用時，分子中的基團對于活性的影響不同。1909年，PaulEhrlich提出，指載有活性必需的特征原子的分子框架。

1977年，PeterGund提出，指分子中的一組能夠識別受體，并能形成分子生物活性的結構特征。泛指藥物活性分子中對活性起著重要作用的“藥效特征元素”及其空間排列形式。包括了結合特性、結構和特性約束的信息，以作為數(shù)據(jù)庫檢索的提問方式。ABCABCD第4頁/共42頁藥效特征元素氫鍵受體：氫鍵給體：疏水中心：只要和不帶電原子或電負性中心相連的一組連續(xù)的碳原子都可以形成疏水中心電荷中心：可能能夠與受體形成鹽橋或較強的靜電相互作用芳環(huán)中心：形成π-π相互作用第5頁/共42頁Catalyst應用實例HIV-1整合酶抑制劑5HT再攝取抑制劑5α-還原酶抑制劑MC細胞增殖抑制劑TGFβ受體激酶抑制劑α4β1拮抗劑5-HT7受體拮抗劑CYP17抑制劑CDK(Pfmrk)抑制劑鼻病毒coat蛋白抑制劑FPT抑制劑第6頁/共42頁Catalyst

(Linux)DiscoveryStudio

(Windows&Linux)界面友好VS第7頁/共42頁catalystDiscoverystudio功能添加HypoGenHipHopHypoRefine&HipHopRefineShapeHypoGenHipHopHypoRefine&HipHopRefineShapeDS2.5Structure-BasedPharmacophorePharmacophore-BasedDeNovoDesignLigandProfiler第8頁/共42頁catalystDiscoverystudio功能添加ConformerGenerationFASTBESTConformerGenerationFASTBESTCAESARSystematicSearchRandomSearchBoltzmannJump第9頁/共42頁新結構先導化合物發(fā)現(xiàn)先導化合物結構優(yōu)化識別分子靶標......藥效團應用第10頁/共42頁---基于配體的藥效團模型pharmacophores第11頁/共42頁16compounds(trainingset)MayBridge,Scaffold160677compounds實例分析1（先導化合物發(fā)現(xiàn)）1150compounds36compounds構建篩選對接驗證第12頁/共42頁Trainingset:模型構建第13頁/共42頁產(chǎn)生多個藥效團模型如何選擇產(chǎn)生的模型是否可信模型構建第14頁/共42頁模型驗證Fischer’srandomizationmethodDecoyset第15頁/共42頁模型驗證Testset第16頁/共42頁虛擬篩選MayBridge,Scaffold160677compounds1150compounds+Trainingset(16)Ligandfit36Compounds第17頁/共42頁化合物庫篩選可以構建自己的化合物庫安裝其他化合物庫，CNPD，ACD等DS中自帶的化合物庫database第18頁/共42頁尋找與化合物活性相關的藥效團特性構建的藥效團模型具有活性預測功能對訓練集分子的要求分子結構兼具多樣性活性分子的活性值至少跨越4個數(shù)量級每個活性數(shù)量水平的化合物分子數(shù)量至少為3個，總數(shù)在18-25個。容忍活性水平很小的化合物結構類似的化合物之間活性相差至少一個數(shù)量級活性相似的化合物之間結構不同需要包含Activ和Uncert性質構建具有活性預測能力的藥效團3D-QSARPharmacophoreGenerationHypoGen(quantitative)第19頁/共42頁實例分析2（先導化合物優(yōu)化）第20頁/共42頁Trainingset:第21頁/共42頁TestsetPharmacophoremodes第22頁/共42頁IC50=1.43IC50=0.004第23頁/共42頁實例分析3qualitativeSearch3DdatabaseDock(Ligandfit)第24頁/共42頁

對于訓練集要求：

-輸入的分子結構具有多樣性

-化合物數(shù)目在2-32個，6個左右比較理想

-只選用具有活性的分子

-需要包含Principal和MaxOmitFeat性質方法總結

-找到一組化合物的公共藥效特性

-不需要SAR的信息

-使用有活性的化合物作為輸入結構

-返回一組公共的藥效特性

-產(chǎn)生的藥效團根據(jù)打分排序

-可同時處理大量分子

-多種不同格式的分子(*.cpd,*.mol2,*.mmod)

基于特性結構產(chǎn)生藥效團CommonFeaturePharmacophoreGenerationHipHop(quanlitative)第25頁/共42頁實例分析3qualitativeSearch3DdatabaseDock(Ligandfit)第26頁/共42頁ABCABCDABC為活性分子ABCD為非活性分子但ABCD與ABC產(chǎn)生的藥效團模型相同該藥效團模型無法解釋ABCD為何無活性OKOKactiveinactive排除體積第27頁/共42頁ABCABCD在D位置同樣產(chǎn)生特征元素可通過活性分子與非活性分子之間的結構差別或配體分子和受體之間的相互作用信息判別OKNo!DintheExclVolume!!activeinactive排除體積第28頁/共42頁HypoGenandHipHop第29頁/共42頁---基于受體的藥效團模型pharmacophores第30頁/共42頁藥效團模型：

基于受體結構的藥效團應用第31頁/共42頁藥效團模型：

基于受體結構的藥效團應用案例Johnson&Johnson研發(fā)部門的WendySanderson研究員基于beta分泌酶的結構構建藥效團模型，然后進行數(shù)據(jù)庫搜索尋找潛在的酶抑制劑。最終得到的檢索結果中活性分子的占有百分率比傳統(tǒng)的Docking方法提高了25倍。TotalActivesHitrateValidationset1688581550.09%Catalyst2555622.4%DSCatalystSBP結果第32頁/共42頁LigandProfiler第33頁/共42頁藥效團數(shù)據(jù)庫(PharmaCoreDB&HypoDB)HypoDB：藥效團數(shù)據(jù)庫，包含分屬于187個獨立靶標的1846個藥效團模型PharmaCoreDB數(shù)據(jù)庫提供單位：

-基于受體-配體結構的藥效團：中科院上海藥物所、北京大學化學院

-基于配體的藥效團：中國醫(yī)科院藥物所、四川大學、華東理工大學

-數(shù)據(jù)庫集成：創(chuàng)騰科技有限公司該數(shù)據(jù)庫是基于受體-配體結構而產(chǎn)生的藥效團數(shù)據(jù)庫，對每一個藥效團進行檢查并根據(jù)需要進行手工修正；到目前為止，已由830個復合物中產(chǎn)生出900余個藥效團（含排除體積），并還在逐步增加中根據(jù)藥理學的特性把藥效團分成15個類別

UserPharmacophoreDatabase,用戶還可以添加自己（基于結構或基于配體）產(chǎn)生的藥效團第34頁/共42頁

PDE5（磷酸二酯酶5）抑制劑的問世使男性勃起功能障礙的治療手段發(fā)生了根本性的改變。實例分析老藥新用、反向找靶、預測副作用第35頁/共42頁第36頁/共42頁Compound：目前已上市的5個PDE5抑制劑PCDB：與INFLAMMATION相關的藥效團模型

-1XOS：PDE4B與SILDENAFIL（西地那非復合物結構）

-2H44：PDE5A1與IcarisidII（寶藿苷I復合物結構）DSLigandprofile第37頁/共42頁結果分析縱坐標代表5個上市PDE5抑制劑，橫坐標代表PCDB中的藥效團模型，包括2個基于PDE的藥效團模型（1XOS，2H44），其它的藥效團模型均為INFLAMMATION相關的藥效團模型，分值的大小用不同的顏色表示，紅色為高，藍色為低。第38頁/共42頁

What’snewinDS2.5.5以及DS2.5Visualizer使用方法DS2.5中基于藥效團的藥物設計方法和應用生物大分子間相互作用的識別工具及其在生命科學和藥物設計中的應用（蛋白-DNA相互作用；抗原-抗體相互作用；DNA-DNA相互作用；

多肽藥物設計）DS2.5中的QSAR（2D、3D）方法介紹和應用真正的生物實驗數(shù)據(jù)登錄管理系統(tǒng)-BioRegistrationSpotfire幫您加快藥物研發(fā)速度應用于生物信息學中的數(shù)據(jù)庫和分析工具如何通過Neo-CADD幫助實驗人員更快設計和優(yōu)化藥物分子2010年網(wǎng)絡培訓第39頁/共42頁SpotfireSeminar（主題：Spotfire在藥物研究中的應用）5月31日上午，北京Se