分析化學(xué)第八章

分析化學(xué)第八章第1頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日重點藥物地西泮美沙酮氯丙嗪溴新斯的明腎上腺素氯苯那敏普魯卡因普萘洛爾硝苯地平胺碘酮卡托普利西米替丁奧美拉唑阿司匹林布洛芬環(huán)磷酰胺氟尿嘧啶阿莫西林頭孢噻污鈉氯霉素環(huán)丙沙星異煙肼甲氧芐啶氟康唑利巴韋林甲磺丁脲雌二醇醋酸地塞米松維生素A維生素C第2頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日第八章抗生素

Antibiotics抗生素是微生物的代謝產(chǎn)物或合成類似物，在體外能抑制生物的生長和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用?？股赜猛荆褐委煷蠖鄶?shù)感染性疾病、用于腫瘤的治療、免疫抑制和刺激植物生長?？股氐膩碓矗荷锖铣?發(fā)酵)、化學(xué)全合成或半合成。第3頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日抗生素的來源生物合成(發(fā)酵)化學(xué)全合成半合成方法第4頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日

β-內(nèi)酰胺抗生素四環(huán)素類氨基糖苷抗生素大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類抗生素抗生素的分類：(化學(xué)結(jié)構(gòu)特征)第5頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日作用機(jī)理抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，阻斷細(xì)胞壁的形成，使細(xì)菌不能生長繁殖。(β-內(nèi)酰胺抗生素)與細(xì)胞膜相互作用：影響膜的滲透性，對細(xì)胞具有致命的作用。(多粘菌素和短桿菌素)干擾蛋白質(zhì)的合成：使細(xì)胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷類，四環(huán)素類和氯霉素)抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制(喹諾酮類)第6頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日耐藥機(jī)制使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶點發(fā)生改變細(xì)胞特性的改變細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞第7頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日耐藥性又稱抗藥性,一般是指病原體與藥物多次接觸后,對藥物的敏感性下降甚至消失,致使藥物對該病原體的療效降低或無效。微生物...改變膜的通透性而阻滯藥物進(jìn)入、改變靶結(jié)構(gòu)或改變原有代謝過程都是病原體產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制耐藥性的藥物較多，除了常用的抗生素類外，還可見于抗微生物、抗寄生蟲、抗腫瘤

耐受性(Tolerance)指藥物連續(xù)多次應(yīng)用于人體,其效應(yīng)逐漸減弱,必須不斷地增加用量才能達(dá)到原來的效應(yīng)。耐受性是藥物治療中的一種常見現(xiàn)象,其發(fā)生的機(jī)理可因藥物性質(zhì)的不同而異。快速耐受性和交叉耐受性易產(chǎn)生耐受性的藥物較少，常用的有：硝酸甘油、麻黃堿、巴比妥類、地西泮、氯丙嗪、嗎啡、肼屈嗪等。耐受性是機(jī)體對藥物的反應(yīng)，耐藥性是病原體對藥物的反應(yīng)。第8頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日§1.β-內(nèi)酰胺抗生素

β-LactamAntibiotics分子中含的由四個原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)第9頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日分類青霉素類頭孢菌素類非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素類：碳青霉烯，青霉烯，氧青霉烷和單環(huán)的β-內(nèi)酰胺第10頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日結(jié)構(gòu)類型和發(fā)展1、青霉素類2、頭孢菌素類3、單環(huán)的β-內(nèi)酰胺4、碳青霉烯5、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第11頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日結(jié)構(gòu)特征都具有一個四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)通過氮原子和鄰近的第三碳原子與第二雜原子稠合(單環(huán)除外)與氮相鄰的碳原子連有一個羧基β-內(nèi)酰胺環(huán)氮原子的3位有一個酰胺基(具有單環(huán)結(jié)構(gòu)的諾卡菌素除外)第12頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日立體結(jié)構(gòu)稠合環(huán)不共平面環(huán)上取代基的立體化學(xué)標(biāo)位用α和β符號第13頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日手性碳:青霉素類的絕對構(gòu)型：2S、5R、6R頭孢菌素類的絕對構(gòu)型：6R、7R第14頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日1.青霉素類分為：天然青霉素從天然發(fā)酵中得到半合成青霉素以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為基本母核，引入適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈而獲得的，其穩(wěn)定性更好，抗菌譜更廣，耐酸、耐酶第15頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日天然青霉素(七種）青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N第16頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日1.青霉素鈉BenzylpenicillinSodium(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽又名：芐青霉素、青霉素G第一個用于臨床的天然的抗生素，不能口服，用其鈉鹽，增強(qiáng)水溶性，臨床通常粉針第17頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日結(jié)構(gòu)特征由β-內(nèi)酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰胺側(cè)鏈構(gòu)成β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個環(huán)的張力比較大β-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子不能共軛，易受到親核性和親電性試劑的進(jìn)攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，進(jìn)攻來源于細(xì)菌，產(chǎn)生藥效，進(jìn)攻來源于其它，則失效第18頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日穩(wěn)定性青霉素鈉遇酸、堿、酶或氧化劑等迅速失效1、不耐酸：①在強(qiáng)酸性或氯化高汞作用下，發(fā)生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，生成青霉醛第19頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日②在稀酸溶液中(pH4.0)室溫條件下，側(cè)鏈上羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成中間體，再經(jīng)重排生成青霉二酸，青霉二酸進(jìn)一步分解生成青霉醛和青霉胺第20頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日2、不耐酶、堿在堿性條件下，或在某些酶(如β-內(nèi)酰胺酶)的作用下，堿性基團(tuán)或酶中親核性基團(tuán)向β-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸，加熱時易失去CO2，生存青霉噻唑酸第21頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日3、遇到胺和醇時，生成青霉酰胺和青霉酸酯4、生產(chǎn)和使用過程中，β-內(nèi)酰胺環(huán)開裂，發(fā)生分子間聚合反應(yīng)，形成高分子聚合物，失去了抗菌活性，又引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。使用前新配制，皮試。第22頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日作用機(jī)理抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。

β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用部位主要是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，使其催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進(jìn)行，從而阻礙細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡細(xì)胞壁是細(xì)菌細(xì)胞所特有的，作用具有較高的選擇性。G+的細(xì)胞壁粘肽含量比G-高，因此青霉素G對G+的活性比較高，也造成其抗菌譜比較窄的原因。第23頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日體內(nèi)代謝青霉素G的鈉鹽，不能口服，因為胃中強(qiáng)的胃酸會導(dǎo)致酰胺側(cè)鏈水解和β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)而失去活性臨床注射給藥后，能夠迅速吸收，同時也很快以游離酸的形式經(jīng)腎排出第24頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日臨床應(yīng)用主要用于G+，如鏈球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。第25頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日使用缺點及不良反應(yīng)對酸不穩(wěn)定，只能注射給藥，不能口服；抗菌譜窄；產(chǎn)生耐藥性；對某些病人引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時會死亡；β-內(nèi)酰胺類抗生素之間常發(fā)生交叉過敏現(xiàn)象。第26頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日產(chǎn)生過敏的原因β-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏源有內(nèi)源性和外源性兩種外源性過敏源主要來自β-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)。內(nèi)源性過敏源可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)的開環(huán)自身聚合，生成的高分子聚合物。第27頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日交叉過敏反應(yīng)1,7位開環(huán)，聚合β-內(nèi)酰胺類抗生素都能形成相同結(jié)構(gòu)的缺原決定簇，因此產(chǎn)生強(qiáng)烈的交叉過敏反應(yīng)。使用前皮試第28頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日青霉素V

PenicillinV在青霉素的發(fā)酵液中加入人工合成的前體苯氧乙酸而得到的天然的青霉素可口服側(cè)鏈引入的電負(fù)性的氧原子，,阻止側(cè)鏈的羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)移，增加了對酸的穩(wěn)定性?？咕V，抗菌作用、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)和青霉素G相同第29頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日半合成青霉素自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計的半合成青霉素的衍生物以6-APA為原料，對青霉素改造，取得了重大進(jìn)展口服的耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜的青霉素第30頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日（1）耐酸青霉素V側(cè)鏈具有吸電子基團(tuán)第31頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日（2）耐酶

苯唑西林鈉

OxacillinSodium①具有較大空間位阻第32頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日結(jié)構(gòu)特點第33頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日作用特點是第一個耐酸，耐酶的青霉素可口服、注射用藥主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染第34頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日奈夫西林Nafcillin乙氧萘西林耐酸，耐酶第35頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日②6α－引入甲氧基替卡西林替莫西林：耐酶抗菌譜窄，對G－有活性是血漿半衰期最長的青霉素類藥物第36頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日（3）廣譜阿莫西林氨芐西林哌拉西林

羧芐西林第37頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日構(gòu)效關(guān)系第38頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日阿莫西林(Amoxicillin):羥氨芐青霉素(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷第39頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日理化性質(zhì)1.性狀：Amoxicillin是白色或類白色結(jié)晶性粉末,味微苦.微溶于水,不溶于乙醇.2.酸堿兩性：羧基(酸性)、酚羥基(弱酸性)氨基(堿性)第40頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日3.穩(wěn)定性：水溶液pH6時比較穩(wěn)定.Amoxicillin易發(fā)生聚合反應(yīng):側(cè)鏈中含游離氨基第41頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日合成PenicillinAcylase第42頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日體內(nèi)代謝Amoxicillin對胃酸穩(wěn)定,口服吸收良好,半衰期為1.5小時.約有12~50%的藥量在肝內(nèi)代謝經(jīng)腎排出.24小時排出量約為給藥量的20~60%.第43頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日臨床應(yīng)用對G+菌的抗菌作用與青霉素G相同或稍低,對G-菌如淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等的作用較強(qiáng).主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染.使用后易產(chǎn)生耐藥性.第44頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日氨芐西林(Ampicillin):氨芐西林對流感桿菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、變形桿菌等有效.臨床用于心內(nèi)膜炎、腦膜炎、敗血癥等.第45頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日哌拉西林(Piperacillin):抗綠膿桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌等.作用強(qiáng),耐酶.用于上述細(xì)菌引起的感染.第46頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日羧芐西林(Carbenicillin):需注射給藥,毒性較低,體內(nèi)分布廣.臨床主要用于綠膿桿菌、大腸桿菌等引起的感染.用其消旋體的鈉鹽.第47頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日青霉素類藥物的構(gòu)效關(guān)系第48頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日頭孢菌素類:分為：天然頭孢菌素頭孢菌素C、頭菌素C半合成頭孢菌素第49頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日分類天然頭孢菌素:頭孢菌素C、頭菌素C半合成頭孢菌素:以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為基本母核,引入適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈第50頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日(一).天然頭孢菌素

頭孢菌素C:對酸較穩(wěn)定頭霉素C:對酶穩(wěn)定第51頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日頭孢菌素C(CephalosporinsC):對酸較穩(wěn)定能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌,對革蘭氏陰性菌亦有活性.第52頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日結(jié)構(gòu)特征①具有一個四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成，“四元駢六元”環(huán)的張力比青霉素的環(huán)張力?、?,3位雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛，因此頭孢菌素比青霉素穩(wěn)定③C-3位乙酰氧基的存在是一個較好的離去基團(tuán)第53頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日引起頭孢菌素失活的原因④頭孢菌素進(jìn)入體內(nèi)后C-3位的乙酰氧基易被體內(nèi)的酶水解，而代謝失活，形成內(nèi)酯無游離的羧基存在，而無活性第54頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日過敏性發(fā)生率低，且彼此不引起交叉過敏反應(yīng)。側(cè)鏈為主的抗原簇第55頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日結(jié)構(gòu)改造Ⅰ7-酰氨基部分：抗菌譜的決定性基團(tuán)Ⅱ7-α氫原子：能影響對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性Ⅲ環(huán)中的硫原子：抗菌效力有影響Ⅳ3-位取代基：能影響抗生素效力和藥物動力學(xué)的性質(zhì)第56頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日第一代第二代第三代第四代對革蘭氏陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。

對G+抗菌效能與第一代相近或較低，對G-的作用較為優(yōu)異。主要特點為：抗酶性能強(qiáng)，抗菌譜廣。對G+的抗菌效能普遍低于第一代(個別品種相近)，對G-的作用較第二代更為優(yōu)越。3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，增加了藥物對細(xì)胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成Cephalosporins衍生物分類第57頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日頭孢氨芐Cefalexin又稱為先鋒霉素Ⅳ、頭孢力新口服給藥對革蘭氏陽性菌效果好，對革蘭氏陰性菌的效果較差，臨床主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療第58頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日頭孢噻肟鈉

CefotaximeSodium化學(xué)名：(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉第59頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日結(jié)構(gòu)特征7-位的側(cè)鏈酰胺α位是順式的甲氧肟基、2-氨基噻唑的基團(tuán)。甲氧肟基對β-內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定作用。2-氨基噻唑基團(tuán)可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力。耐酶、廣譜。第60頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日理化性質(zhì)穩(wěn)定性：光照第61頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日合成第62頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日體內(nèi)代謝在腸道中不吸收，注射給藥在肝中代謝為活性較低的代謝物，連同一些原型物由尿排出第63頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日臨床應(yīng)用對革蘭氏陰性菌活性增強(qiáng)，尤其對腸桿菌作用強(qiáng)，對大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用。用于敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎，呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部位的感染可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療第64頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日頭孢乙腈Cefacetrile用鈉鹽，主要用于革蘭氏陽性菌注射給藥第65頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日頭孢唑林Cefazolin先鋒霉素Ⅴ對革蘭氏陰性桿菌的作用較強(qiáng)，耐酸和耐酶，作用較長注射給藥第66頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日頭孢拉定Cefradine先鋒霉素Ⅵ對耐藥金葡菌和耐藥桿菌均有效，可口服或注射給藥第67頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日頭孢克洛Cefaclor又名頭孢氯氨芐主要用于革蘭氏陽性菌對胃酸穩(wěn)定，口服給藥第68頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日頭孢呋辛Cefuroxime對革蘭氏陰性菌活性較強(qiáng)，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定注射給藥第69頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日頭孢他啶Ceftaxidime對革蘭氏陰性菌的作用突出，對綠膿桿菌作用強(qiáng)，超過其它抗生素第70頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日頭孢西丁

Cefoxitin對革蘭氏陽性菌的抗菌性能弱，對革蘭氏陰性菌作用強(qiáng)。與多數(shù)頭孢菌素的拮抗作用第71頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日構(gòu)效關(guān)系第72頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日三.非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素

及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素類：碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)的β-內(nèi)酰胺抗生素氨曲南諾卡霉素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

克拉維酸鉀舒巴坦第73頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶，使某些β-內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活，這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑針對細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用，本身又具有抗菌活性第74頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日克拉維酸鉀

又名：棒酸，第一個用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑氧青霉烷酸的結(jié)構(gòu)抗菌活性微弱，單獨使用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。第75頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日

舒巴坦鈉

SulbqctamSodium又稱青霉烷砜鈉為不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑用于治療對氨芐青霉素耐藥菌的感染第76頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日舒他西林

氨芐青霉素與舒巴坦以1：1的形式以次甲基形成雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物口服迅速吸收，水解后，氨芐青霉素與舒巴坦在血清中有較高的濃度第77頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日單環(huán)的β-內(nèi)酰胺抗生素

諾卡霉素對酸、堿都比較穩(wěn)定，對各種β-內(nèi)酰胺酶都很穩(wěn)定抗菌作用差，至今未用于臨床第78頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日氨曲南是第一個全合成的單環(huán)的β-內(nèi)酰胺抗生素，并用于臨床。需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強(qiáng)的活性，對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小，對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，能透過血腦屏障，副反應(yīng)小。臨床用于呼吸道感染。尿路感染。軟組織感染。敗血癥等，療效良好第79頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日§2.四環(huán)素類抗生素

TetracyclineAntibiotics

四環(huán)素類廣譜抗生素，具有氫化并四苯的結(jié)構(gòu)土霉素、金霉素、四環(huán)素主要是5、7位取代基不同土霉素5-OH，7-H金霉素5-H，7-Cl四環(huán)素5-H，7-H第80頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日四環(huán)素Tetracycline

1.酸堿性：都含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及堿性的二甲胺基，該類藥物均為二性化合物，臨床上用其鹽酸鹽第81頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日2.穩(wěn)定性：干燥條件下比較穩(wěn)定，但遇光易變色。在酸性及堿性條件下不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。①酸性條件下：第82頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日②pH2~6條件下，C-4二甲胺基很容易發(fā)生可逆的差向異構(gòu)化，生成無效而毒性較大的差向異構(gòu)體。某些陰離子如磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根離子存在，可加速這種異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行第83頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日土霉素C-5位羥基與C-4位二甲胺基形成氫鍵第84頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日金霉素C-7氯原子的空間排斥作用，使位異構(gòu)化反應(yīng)比四環(huán)素更易發(fā)生眼膏或軟膏第85頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日③堿性條件下由于OH-的作用，C-6上的羧基形成氧負(fù)離子，向C-11發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。第86頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日

④和金屬離子的反應(yīng)形成不溶性的螯合物。第87頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日作用機(jī)理與細(xì)菌核蛋白體30S亞基結(jié)合，干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)生物合成與細(xì)菌細(xì)胞膜上Mg2+形成絡(luò)合物，抑制蛋白質(zhì)合成第88頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日臨床應(yīng)用為廣譜抗生素用于各種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性引起的感染，對某些立克次體，濾過性病毒和原蟲也有作用不良反應(yīng)耐藥現(xiàn)象比較嚴(yán)重，毒副作用比較多與鈣離子形成絡(luò)合物沉積在骨骼和牙齒上，四環(huán)素牙第89頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日§3.氨基糖甙類抗生素氨基糖甙類抗生素用于臨床的有鏈霉素，新霉素，巴龍霉素，慶大霉素，沙加霉素，核糖霉素和卡那霉素等結(jié)構(gòu)：堿性多元環(huán)已醇為甙元與氨基糖縮合而成的甙第90頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日臨床通常用其硫酸鹽或鹽酸鹽為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低，因而口服給藥時，很難被吸收，注射給藥。絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，經(jīng)原藥形式經(jīng)腎小球濾過排出，對腎產(chǎn)生毒性。第91頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日1.鏈霉素:Streptomycin

是第一個發(fā)現(xiàn)的氨基糖甙類抗生素，臨床用其硫酸鹽對結(jié)核桿菌作用強(qiáng)，臨床上用于治療各種結(jié)核病第92頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日2.卡那霉素:Kanamycin有三個組分（A、B、C），臨床用A組分主的硫酸鹽廣譜抗生素，臨床主要用于敗血病、心內(nèi)膜炎、呼吸道感染、腸炎、菌痢和尿路感染等第93頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日3.阿米卡星:Amikacin

又稱丁胺卡那霉素對卡那霉素敏感菌有效，對卡那霉素有耐藥的綠膿桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄菌均有顯著作用第94頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日4.慶大霉素:Gentamicin廣譜的抗生素尤其對革蘭氏陰性菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、痢疾桿菌有良好的效果臨床主要用于綠膿桿菌或某些耐藥陰性菌引起的感染和敗血癥，尿路感染、腦膜炎和燒傷感染等第95頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日作用機(jī)制干擾遺傳基因的識別而干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成第96頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日不良反應(yīng)腎毒性損害第八對腦神經(jīng)，引起不可逆耳聾，尤其對兒童神經(jīng)肌肉阻斷作用，對神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯，發(fā)生肌肉麻痹，甚至呼吸暫停。可用鈣劑或新斯的明等膽堿酯酶抑制劑治療細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶，產(chǎn)生耐藥性第97頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日§4.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素MacrolideAntibiotics

一類弱堿性的抗生素，因結(jié)構(gòu)中含有一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的大環(huán)而得名結(jié)構(gòu)：十四元大環(huán)紅霉素及其衍生物

十五元大環(huán)

阿齊霉素十六元大環(huán)麥迪霉素白霉素交沙霉素螺旋霉素第98頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日1.紅霉素Erythromycin

14元大環(huán)，無雙鍵，偶數(shù)碳原子上共有6個甲基，9位上有一個羰基，3、5、6、11、12位上共有5個羥基，3位通過氧原子與克拉定糖相連，5位通過氧原子與去氧氨基糖相連第99頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日作用對各種革蘭氏陽性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，對革蘭氏陰性菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效，而對大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌無效為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌引起的感染的首選藥物第100頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日2.羅紅霉素:抗菌作用比紅霉素強(qiáng)6倍，在組織中分布廣，特別是在肺組織中的濃度高。第101頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日3.克拉霉素:增加了對酸的穩(wěn)定性。體內(nèi)活性比紅霉素強(qiáng)2~4倍，毒性低2~12倍，用量較紅霉素小已取代紅霉素用于對青霉素過敏的患者第102頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日4.阿齊霉素:含N的15元的大環(huán)內(nèi)酯更強(qiáng)的堿性，對許多革蘭氏陰性桿菌有較大的活性，在組織中濃度較高，體內(nèi)半衰期較長。對淋球菌效果良好第103頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日5.螺旋霉素Spiramycin

第104頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日6.麥迪霉素:第105頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日作用機(jī)制與敏感細(xì)菌的50S核蛋白體亞基可逆性的結(jié)合，而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成第106頁，共118頁，2023年，2月20日，星期日臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)對革蘭氏陽性菌和某些陰性菌、支原