妊娠期用藥問題專家講座

妊娠期用藥問題

段濤上海市第一婦嬰保健院妊娠期用藥問題第1頁妊娠期用藥問題受到

重視原因1.化學合成藥品不停增加，有藥品在妊娠期使用已發(fā)覺有致畸形作用。2.妊娠期用藥情況普遍存在，知情/不知情/主動/被動。3.煙、酒、藥癮、放射對子代健康影響認識逐步深化。4.妊娠期中藥應用也存在隱患。妊娠期用藥問題第2頁經(jīng)典事例（Ⅰ）1.Thalidomide反應停：鎮(zhèn)靜、催化劑50年代末在西德、英國等地開始使用，孕婦為用藥對象之一。2.澳大利亞首先有一組報導，肢體縮短合并或完全缺失：德國：1959年匯報1例1960年匯報30例1961年匯報154例妊娠期用藥問題第3頁經(jīng)典事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠時曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達1-300mg/日。1953年已經(jīng)有研究證實其無效性，60年代發(fā)覺曾在早期妊娠時用DES孕婦與其子代女性在以后發(fā)生陰道腺病及陰道透明細胞癌（6-27）。1971年FDA禁止使用妊娠期用藥問題第4頁人類畸形原因（％）遺傳20染色體異常5環(huán)境原因10放射<1感染2-3（風疹，巨型細胞病毒，弓形體等）

藥品及化學物質(zhì)4-5多原因/不明65（如先天性心臟畸形，神經(jīng)管畸形，面裂等）妊娠期用藥問題第5頁妊娠期用藥婦女妊娠前6個月內(nèi)用藥15%妊娠第2-3個月用藥20%

妊娠期平均用藥3.8個處方（Heinonen等，1983）妊娠期曾用藥者3-10種75%（Qairk等，1986）妊娠期用藥問題第6頁藥品對妊娠影響表現(xiàn)為以下結(jié)果：1.受精后1周著床，2周形成胚泡：這一階段是“全”或“無”影響，即自然流產(chǎn)或無影響。2.受精后3-8周是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成階段，最輕易受藥品影響，發(fā)生嚴重畸形。3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些結(jié)構(gòu)和器官還未完全形成，用藥后也可能會造成一些畸形（腭和生殖器）。4.孕16周以后藥品對胎兒影響主要是表現(xiàn)為功效異常或出生后生存適應不良。妊娠期用藥問題第7頁藥品對胎兒毒性判斷一、藥品經(jīng)胎盤至胚胎或胎兒量

包含母親用藥量、胎盤、胎兒藥代動力學影響，包含藥品分子量、通透性、分布、代謝及排出。妊娠期用藥問題第8頁藥品對胎兒毒性判斷二、藥品暴露于胎兒確實切時間及長度

1.受精后2-3周，孕卵著床前后，遵照“全”或“無”定律?！叭眹乐赜绊懀咛ニ劳?，流產(chǎn)?！盁o”無影響或極少許細胞受損，其它細胞分裂代償。2.受精后3-8（停經(jīng)后5-10周）主要依據(jù)時間及各主要靶器官影響，能夠使特定器官發(fā)育停滯、異常此為“致畸形高度致敏期”。妊娠期用藥問題第9頁藥品對胎兒毒性判斷

3.受精第9周后對各器官影響其它器官連續(xù)生長發(fā)育以及功效逐步完成,但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及牙齒，尤以神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育為連續(xù)，以第二次世界大戰(zhàn)原子彈輻射損傷為例。妊娠期用藥問題第10頁藥品對胎兒毒性判斷三、受藥品暴露時間暴露時間長，受累器官多，程度嚴重四、親、胎兒、胎盤生理狀態(tài)如母親發(fā)燒或營養(yǎng)不良，可深入誘導對藥品損害易感性五、母親胎兒個體基本遺傳結(jié)構(gòu)影響六、同時受其它化學藥品影響

同相作用相加或逆向作用減弱，機理尚不明確，難以預測。妊娠期用藥問題第11頁致畸物質(zhì)定義當胎兒暴露于某一個物質(zhì)下可造成胎兒永久性身體殘缺或功效損害，這種物質(zhì)稱為致畸物質(zhì)。妊娠期用藥問題第12頁FDA妊娠期用藥對胎兒

危險度分類A

有些人類為對照組證實對胎兒無危險。屬此類者僅少數(shù)藥，比如各種維生素等。B

在動物試驗中未顯示對胎兒危險，但無孕婦對照組；或動物試驗證實對胎兒中曾顯示有不利影響，但在人類對照組中無此作用。有幾個慣用藥品屬于此種，比如：青霉素類。妊娠期用藥問題第13頁C

對動物和人類無恰當研究，或者動物試驗對胎兒不利，但對人類又無可利用有價值數(shù)據(jù)。很多在妊娠期所用藥物或處方屬于這類。D

已經(jīng)有證據(jù)證實該藥品對胎兒有危險，但在妊娠期是否用此藥應權(quán)衡其利弊。比如：卡馬西平和本妥英妊娠期用藥問題第14頁X

已證實妊娠期用此藥其危險性顯著大于任何有利之處。比如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管各種異常。妊娠期用藥問題第15頁對動物試驗致畸

評定問題所用藥量均遠高于治療量。試驗動物數(shù)量往往有限。不一樣動物對藥品反應不一樣。（比如反應停）動物可發(fā)生致畸作用而人類則無。妊娠期用藥問題第16頁懷疑或已證實對人類有

致畸作用藥用血管擔心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類：（Angiotensin-convertingegzymeinhitors）酒精（Alcohol）氨基喋呤（Aminopterin）雄激素類（Androgens）白消安（Busulfan）治療慢粒白血病卡馬西平（Carbamazepine）鎮(zhèn)痛、治療三叉神經(jīng)痛妊娠期用藥問題第17頁香豆素 (Coumarin)抗凝劑環(huán)磷酰胺 (Cyclophosphamide)丹哪唑 (Danazol)乙底酚 (Diethylstilbestrol)異維甲酸 (Isotretinoin)

治療嚴重皮膚痤瘡妊娠期用藥問題第18頁懷疑或已證實對人類

有致畸作用藥品鋰 （Lithium）抗精神病

一度用于治療風濕病他巴唑（Methimazole）治療甲亢青霉胺 （Penicillamine）苯妥英 （Phenyltoin）妊娠期用藥問題第19頁放射性碘 (Radioactiveiodine)四環(huán)素 (Tetracycline)三甲雙酮 (Trimethadione)

抗驚厥、鎮(zhèn)痛丙戊酸 (Valproicacid) 抗癲癇病妊娠期用藥問題第20頁妊娠期慣用抗生素

藥品FDA分類抗菌素：青霉素族 Penicillins B頭孢菌素族 Cephalosporins B紅霉素 Erythromycin B (替換青霉素耐藥)甲硝唑 Metronidazole B呋喃妥英 Nitrofurantoin B

（泌尿道）

妊娠期用藥問題第21頁磺胺類 Sulfanmides B四環(huán)素類 Tetracyclines D萬古霉素 Vancomycin C甲氧芐氨嘧啶 Trimethoprin C (TMP)磺胺曾效劑妊娠期用藥問題第22頁氨基糖甙類 AminoglycosidesC/D氟奎諾酮類 FluoroquinolonesC

環(huán)丙氟沙星 Ciprofloxacin (泌尿系統(tǒng)抗感染) 諾氟沙星 Norfloxacin (動物試驗有不能夠回逆骨損害) 奧氟沙星 Ofloxacin (普通考慮不用，除非耐藥菌株)妊娠期用藥問題第23頁氨曲南 Aztreonam C (菌克單) (單環(huán)類抗菌素)泰能 Imipenem-cilastatinC(伊米配能)妊娠期用藥問題第24頁妊娠期慣用抗生

素藥品FDA分類抗真菌氟康唑 Fluconazole C伊曲康唑 Itraconazole C兩性霉素 Amphotericin B灰黃霉素 Griseofulvin D(治療皮膚、指甲、頭皮感染，有匯報聯(lián)體雙胎，動物試驗子代神經(jīng)系統(tǒng)骨骼系統(tǒng)異常)妊娠期用藥問題第25頁硝酸咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期作陰道局部用藥。

William’sObstetrics 20thEd,1997ObelJDetal,AmJObstetGynecol 1998178:203-211妊娠期用藥問題第26頁妊娠期慣用抗生素

藥品FDA分類抗病毒藥：無環(huán)鳥苷 Acyclovir C

用于herpsvirus Varicella-zostervirus更昔洛韋 Granciclovir C妊娠期用藥問題第27頁疊氮胸苷

B/C Zidovudine 抗HIV (Azidothymidine) Zalcitabine(ddc) 抗HIV Didanoxyinosine(ddI) 抗HIV Stavudine(dtt) 抗HIV奎寧 Quinine D妊娠期用藥問題第28頁妊娠期慣用抗生素

藥品FDA分類抗原蟲及蠕蟲類：氯喹 Chloroquine C林丹 Lindane C滅鼠藥抗蟲滅 Pyrantel C甲苯吡咪 Mebendazole C

驅(qū)腸蟲藥(鞭蟲、蛔蟲、蟯蟲、鉤蟲)妊娠期用藥問題第29頁噻苯咪唑 Thiabendazole C

廣譜驅(qū)蟲藥息瘧定 Pyrimethamine (乙氨嘧啶) 治瘧、弓形體 螺旋霉素 Spiramycin C

治療弓形體妊娠期用藥問題第30頁退熱鎮(zhèn)痛藥阿斯匹林 Aspirin C對乙酰氨基酚Paracetamol撲熱息痛B萘普生 Naprixen孕晚期禁用B布洛酚 Ibuprofen B吲哚美辛 Indomethacin消炎痛D妊娠期用藥問題第31頁妊娠期慣用心血管

藥品FDA分類地高辛 Digoxin C心衰慣用藥奎尼丁 Quinidine C室上心動過速

室性心律不齊Β－腎上腺素能阻滯劑 C （－blockers）心得安 Propranolol室上心動過速 慢性高血壓妊娠期用藥問題第32頁局麻藥（用于抗心律失常） B/C

利多卡因 lidocaine

妥卡因 Tocainide抗心律失常 普魯卡因酰胺 Procainamide妊娠期用藥問題第33頁鈣通道拮抗劑 C CailciumChannelAntagonists

硝苯吡啶 Nifedipine

（心痛定）冠狀動脈擴張劑 戊脈安 Verapamil

(異博定)妊娠期用藥問題第34頁血管擔心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類 C/D (Angiotensin-convertingenzymeinhibitors)

巰甲丙脯酸Captopil 有致畸（主要腎）（開博通） 妊娠期禁用抗高血壓藥 甲基多巴 Methyldopa C

肼苯達嗪 Hydralazine C

用于PIH妊娠期用藥問題第35頁妊娠期慣用利尿藥劑FDA分類噻嗪類 Thiazides C氯噻嗪 Chlorothiazide C(克尿塞)雙氫氯噻嗪 HydrochlothiazideC(雙氫克尿塞)速尿 Furosemide C利尿酸 Ethacrvnicacid C乙酰酸胺 Acetazolamide D (動物以及人類早孕時都有致畸匯報)妊娠期用藥問題第36頁妊娠期慣用抗凝劑

FDA分類肝素 Heparin常規(guī)用 C分子量4000-30000 不經(jīng)過胎盤低分子 B分子量4000-6000 不經(jīng)過胎盤妊娠期用藥問題第37頁香豆素類 Coumarin D

華法令（Warfarin）對胎兒不良作用 (首三個月，15-25％) 鼻不發(fā)育 骨骼點采樣改變 腦積水、小頭畸形 生長遲緩、發(fā)育遲緩鏈激酶 Streptokinase C尿激酶 Urokinase B妊娠期用藥問題第38頁抗癲癇藥品KeIIy（1984）綜合13個匯報750，000次妊娠中:合并癲癇者，畸形率為70‰無癲癇者，畸形率為30‰癲癇本身可增加畸形率抗癲癇藥品亦可增加畸形率妊娠期用藥問題第39頁造成致畸原理與葉酸缺乏相關抗癲癇藥品阻止葉酸代謝服用：苯妥英Phenyltoin苯比妥Phenobarbital常伴有葉酸撲癇酮Primidone缺乏卡馬西平Carbamazepine（Donaldson,1989）

丙戊酸Valproicacid妊娠期用藥問題第40頁已經(jīng)有很多匯報（Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989）癲癇患者在妊娠前，葉酸水平下降，服用葉酸后，葉酸水平上升。妊娠后致畸率下降（動物及人）。英國亦有補充葉酸4mg/日，可降低畸形率匯報。妊娠期用藥問題第41頁用藥時間問題在早期妊娠時用藥致畸率升高在中、晚期妊娠時用藥與無癲癇者相同（Annegers等，1978）各種藥品聯(lián)合治療增加致畸約為1.6-4,2倍（Hauser等，1990）妊娠期用藥問題第42頁日本協(xié)作研究：

（Nakane等，1980；Okuma等，1980）未用藥者1.9％用二種藥者5.5％用三種藥者11％用四種藥者23％妊娠期用藥問題第43頁抗癲癇藥對癲癇患者所致畸形大畸形小畸形先天性心臟病智力低下口－面裂面部器官距離過遠神經(jīng)管缺點（指）發(fā)育不良小頭妊娠期用藥問題第44頁治療精神藥品包含：鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神藥、妊娠期用藥問題第45頁

苯并二氮卓類

（Benzodiazepines）

對輕度焦慮狀態(tài)者、對衰弱、焦慮、處于有攻擊狀態(tài)者給藥：包含安定是否致畸，還有爭論（裂顎、肢體異常） （Briggs,1994）三唑安定（Aiprazolam）高效抗驚慌藥，有少數(shù)致畸匯報，早孕時400例中4.7％畸形（St.Clair,1992）妊娠期用藥問題第46頁苯并二氮卓類

（Benzodiazepines）三唑安定AlprazolumD（阿普唑侖）氯硝安定ClonazepamC氯羥去甲安定LorazepamC安定DiazepamD利眠寧ChlodiazepoxideD（氯氮卓）去甲羥安定OxazepamC妊娠期用藥問題第47頁三環(huán)類抗抑郁劑抗抑郁藥中三環(huán)類抗抑郁藥為慣用藥品，有致畸匯報。尤其是在早孕時用藥，大數(shù)量調(diào)查5－9周為高發(fā)時間（Rowe）。該類藥尚可發(fā)生直立性低血癥，嚴重時影響子宮胎盤血流。妊娠期用藥問題第48頁三環(huán)類抗抑郁劑

（TricyclicAntidepressants）阿米替林AmitriptylineD氯哌氧AmoxapineD氯丙咪嗪ClomipramineD多慮平DoxepinC去甲咪嗪DesipramineC丙咪嗪ImipramineD去甲替林NortriptylineD妊娠期用藥問題第49頁

抗精神病藥品

（Antipsychotics）氯丙嗪ChlorpromazineC甲硫噠嗪ThioridazineC氯氮平ClozapineB美索噠嗪MesoridazineC克塞平LoxapineC羥派氯丙嗪PerphenazineC（奮乃靜）氨砜噻噸ThiothixeneC妊娠期用藥問題第50頁三氟丙嗪TrifluperazineC氟哌啶醇HaloperidolC氟奮乃靜FluphenazineC妊娠期用藥問題第51頁抗腫瘤藥品環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）有致畸作用：指、趾無或發(fā)育不良，裂顎、無肛等氨基喋呤（Aminopterin）有致畸作用：身材短、顱縫早閉、顱蓋延遲發(fā)育、腦積水、小頷、眼距過寬氨甲喋呤（MTX）同上妊娠期用藥問題第52頁違禁藥品

（IIIicitDrugs）美國婦產(chǎn)科大學協(xié)會預計最少10％孕婦中應用違禁藥品及一些有害物質(zhì)。715例孕婦篩查中有15％孕婦尿中有酒精、鴉片、可卡因、大麻等。如此預計則有350,000－700,000嬰兒受違禁藥品影響。妊娠期用藥問題第53頁酒精（Alcohol）在美國有70%婦女飲酒，妊娠期1.4%飲酒:(Little,1989)中等度酒精成癮每日約含純酒精2-3兩胎兒酒精綜合癥常出現(xiàn)在飲酒3兩/日者， 發(fā)生率自1:10,000(1979) 迄今已上升至6:10,000胎兒酒精綜合癥：先天性畸形、腦、心臟、脊柱缺點、頭面部異常、人中發(fā)育不良或缺點如；鼻梁平坦、上唇厚、小頷、小眼、短鼻妊娠期用藥問題第54頁

在日飲超出2-4次者，在新生兒中出現(xiàn)輕度異常、中度生長缺點、輕度智力發(fā)育不全。 日飲≥7次者，可有腦損害－腦室出血、腦白質(zhì)損害增多 （Holzman等，1995）。 哺乳類動物試驗，證實為給以相當于人4兩/日以上純酒精，可造成子代死亡或面部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常。妊娠期用藥問題第55頁煙草

已證實孕期吸煙對胎兒影響有量效關系（Stillman等，1986）吸煙量增加，流產(chǎn)、低體重兒、圍產(chǎn)兒死亡、胎盤早期剝離發(fā)生率增加。但對煙草研究中并未顯示胎兒大畸形率增加。妊娠期用藥問題第56頁大麻（Marijuana）

試驗證實大劑量時致畸，但人類中還未見報導。苯丙胺（Amphetamines）

擬交感神經(jīng)作用藥品，用以刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，處剪發(fā)作性睡眠。在大數(shù)量使用者與對照組間未發(fā)覺致畸率增加。 （Hennonen等，1983）妊娠期用藥問題第57頁去甲麻黃堿（Methamphetamines）

未發(fā)覺致畸率增加 Little等，1988 但IUGR發(fā)生率增加Ramin等，1992可卡因（Cocaine）

對母親－胎盤早期剝離增加4倍 （Shiono等，1995） 對子代－節(jié)段性小腸閉鎖、肢體缺點、腦畸形、室管膜下即腦室周圍囊腫。妊娠期用藥問題第58頁海洛因（Heroin）

其子代致畸率升高意見不完全相同，有不升高或略有升高，但有生長遲緩、周產(chǎn)兒死亡率升高。美沙酮（Methadone）

用以戒斷海洛因，胎兒畸形率并未升高但以上二者新生兒成癮現(xiàn)象顯著，尤以后者為最。妊娠期用藥問題第59頁麻醉藥硫噴妥鈉 （Thiopental）

畸形率并未增加吸入性麻醉 氧化亞氮 Nitrousoxide