臨床科研設(shè)計診斷

臨床科研設(shè)計診斷臨床科研設(shè)計診斷第1頁主講內(nèi)容第一講臨床研究概述第二講臨床研究設(shè)計第三講臨床研究質(zhì)控第四講診療研究第五講治療研究第六講病因研究第七講預(yù)后研究臨床科研設(shè)計診斷第2頁主講內(nèi)容第一講臨床研究概述第二講臨床研究設(shè)計第三講臨床研究質(zhì)控第四講診療研究第五講治療研究第六講病因研究第七講預(yù)后研究臨床科研設(shè)計診斷第3頁診療研究主要性診療研究：建立診療新方法，評價現(xiàn)有診療方法是正確認(rèn)識診療試驗臨床價值基礎(chǔ)如：CEA早期認(rèn)為結(jié)腸癌特異，后證實并非如此是臨床上正確選擇診療試驗依據(jù)診療疾病：排除用高靈敏試驗，必定用高特異試驗判斷輕重：既能判有沒有，又能判輕重篩查疾?。红`敏而特異，且簡單易行判斷療效：易重復(fù)對比隨訪疾?。褐貜?fù)性好，即精密度高預(yù)計預(yù)后：與預(yù)后親密相關(guān)臨床科研設(shè)計診斷第4頁63篇論文沒有回答好一個問題臨床科研設(shè)計診斷第5頁診療試驗研究設(shè)計模式研究對象試驗組（有?。φ战M（無病）診療金標(biāo)準(zhǔn)診療試驗診療試驗有病無病無病有病臨床科研設(shè)計診斷第6頁診療研究：研究對象病例組應(yīng)具代表性，包含該病各種臨床狀態(tài)：輕、中、重型早、中、晚期經(jīng)典與非經(jīng)典治療與未治療并發(fā)病有或無對照組應(yīng)確無該病其它病例，且包含易與該病混同疾病研究對象應(yīng)為同期連續(xù)樣本，或隨機(jī)抽樣，不能由研究者隨意選擇臨床科研設(shè)計診斷第7頁診療研究：診療金標(biāo)準(zhǔn)選擇當(dāng)前公認(rèn)最可靠診療方法為參考標(biāo)準(zhǔn)病理診療（組織學(xué)、尸檢）手術(shù)診療公認(rèn)臨床診療標(biāo)準(zhǔn)（如急性風(fēng)濕熱Jones標(biāo)準(zhǔn)）診治指南（共識意見）臨床隨訪得出必定診療不一樣研究應(yīng)選不一樣標(biāo)準(zhǔn)，如腫瘤應(yīng)選病理診療金標(biāo)準(zhǔn)選擇不妥，將分組錯誤造成錯分偏倚臨床科研設(shè)計診斷第8頁診療研究：樣本估算要到達(dá)有統(tǒng)計學(xué)意義最小樣本，按公式計算

n：所需樣本大小

ua：正態(tài)分布中累積概率為a/2Ｕ值（u0.05=1.96）：允許誤差，普通定在0.05~0.10p：靈敏度(計算病例組樣本)或特異度(計算對照組樣本)臨床科研設(shè)計診斷第9頁診療研究：進(jìn)行試驗獲取診療試驗相關(guān)定量或定性數(shù)據(jù)盲法判定結(jié)果：要求判定試驗結(jié)果者不知道研究對象被金標(biāo)準(zhǔn)判分為“有病”或“無病”能夠降低人為主觀偏差，確保結(jié)果真實性如不使用盲法，在碰到可疑結(jié)果時，“有病”者可能判為陽性，“無病”者可能判為陰性臨床科研設(shè)計診斷第10頁正常參考值確實定1、均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差法凡超出平均值加減2個標(biāo)準(zhǔn)差范圍者為異常要求數(shù)據(jù)為正態(tài)分布，分布兩側(cè)2.5%為異常2、百分位數(shù)法取95%測定值為正常范圍：2.5%~97.5%、5%~100%、0~95%不要求數(shù)據(jù)正態(tài)分布，但誤差較大，樣本應(yīng)>120例3、ROC曲線法繪制ROC曲線確定最正確臨界值臨床科研設(shè)計診斷第11頁診療試驗：評價指標(biāo)依據(jù)試驗結(jié)果列出四格表，計算診療試驗評價指標(biāo)靈敏度=a/(a+c)；特異度=d/(b+d)；準(zhǔn)確度=(a+d)/N；陽性預(yù)測值=a/(a+b)；陰性預(yù)測值=d/(c+d)；患病率=(a+c)/N；陽性似然比=[a/(a+c)]/[b/(b+d)]；陰性似然比=[c/(a+c)]/[d/(b+d)]標(biāo)準(zhǔn)診療方法累計病例組對照組診療試驗＋a(真陽性)b(假陽性)a+b－c(假陰性)d(真陰性)c+d累計a+cb+dN臨床科研設(shè)計診斷第12頁診療試驗評價指標(biāo)意義診療試驗真實性評價指標(biāo)靈敏度（Sensitivity）特異度（Specificity）預(yù)測值（Predictivevalue）似然比（Likelihoodratio）診療試驗準(zhǔn)確性評價指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)差（Standarddeviation）變異系數(shù)（Coefficientofvariability）觀察符合率與卡帕值（Kappa）臨床科研設(shè)計診斷第13頁評價指標(biāo)意義：靈敏度診療試驗在病例組陽性率（真陽性率）漏診率=假陰性率=1–靈敏度越靈敏試驗漏診越少高靈敏度試驗適合用于：漏診可能造成嚴(yán)重后果者為了排除某項診療（陰性結(jié)果時）篩選無癥狀早期病人臨床科研設(shè)計診斷第14頁評價指標(biāo)意義：特異度診療試驗在對照組陰性率（真陰性率）誤診率=假陽性率=1–特異度越特異試驗誤診越少高特異度試驗適合用于：誤診會造成患者精神或肉體嚴(yán)重?fù)p害時為了必定某項診療（陽性結(jié)果時）臨床科研設(shè)計診斷第15頁靈敏度和特異度關(guān)系理想診療試驗：靈敏度和特異度均100%靈敏度100%：一個不漏（不漏診一個病人）特異度100%：一個不錯（不誤診一個病人）實際診療試驗：靈敏度和特異度反向改變dcabC2C1C30∞AFP（實際）肝癌非肝癌C1肝癌非肝癌0∞AFP（理想）臨床科研設(shè)計診斷第16頁不一樣陽性界值時靈敏度和特異度不一樣CPK水平為陽性界值時診療心梗靈敏度和特異度不一樣CPK水平臨界點>=280IU>=80IU>=40IU>=1IU心梗非心梗心梗非心梗心梗非心梗心梗非心梗97121516228422301301331291511428800a/(a+c)=42%a/(a+c)=93%a/(a+c)=99%a/(a+c)=100%d/(b+d)=99%d/(b+d)=

88%d/(b+d)=68%d/(b+d)=0%臨床科研設(shè)計診斷第17頁選擇最正確陽性界值：ROC曲線受試者工作特征曲線（ROC曲線）(Receiveroperatorcharacteristiccurve)真陽性率和假陽性率作圖所得曲線表示靈敏度和特異度關(guān)系最正確陽性界值：最靠近左上角一點假陰性和假陽性之和最小準(zhǔn)確度最高錯判最少臨床科研設(shè)計診斷第18頁CPK受試者工作特征曲線1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.101.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10靈敏度特異度臨床科研設(shè)計診斷第19頁ROC曲線對診療試驗評定價值ROC曲線是一個全方面、準(zhǔn)確評價診療試驗非常有效方法，可用來比較兩種或兩種以上診療試驗診療效率：直觀法曲線下面積（Areaundercurve,AUC）AUC與診療準(zhǔn)確度高低高：0.90-1.00=excellent(A)中：0.80-0.89=good(B)；0.70-0.79=fair(C)低：0.60-0.69=poor(D)；0.50-0.59=fail(E)臨床科研設(shè)計診斷第20頁ROC曲線評價診療試驗AUCDBIL:0.801TBIL:0.594DBIL>TBIL臨床科研設(shè)計診斷第21頁ROC曲線評價診療試驗CUTOFFPOINTS9.65（0.787，0.769）臨床科研設(shè)計診斷第22頁評價指標(biāo)意義：預(yù)測值陽性預(yù)測值（Positivepredictivevalue）：陽性結(jié)果時患病概率陰性預(yù)測值（Negativepredictivevalue）：陰性結(jié)果時無病概率靈敏度越高，陰性預(yù)測值越高特異度越高，陽性預(yù)測值越高患病率對預(yù)測值影響比靈敏度和特異度更顯著臨床科研設(shè)計診斷第23頁患病率對預(yù)測值影響酸性磷酸酶診療前列腺癌靈敏度70%，特異度90%，在不一樣人群陽性預(yù)測值差異很大普通人群（發(fā)病率1/10萬）：0.4%75歲以上男性（發(fā)病率500/10萬）：5.6%有前列腺結(jié)節(jié)者（發(fā)病率50000/10萬）：93.0%一項診療試驗臨床應(yīng)用滿意，用于普查就不滿意高特異度試驗（高陽性預(yù)測值）用于低發(fā)病人群，將有大量假陽性高靈敏度試驗（高陰性預(yù)測值）用于高發(fā)病人群，將有大量假陰性臨床科研設(shè)計診斷第24頁評價指標(biāo)意義：似然比陽性似然比：病例組陽性率（真陽性率）與對照組陽性率（假陽性率）之比公式：[a/(a+c)]/[b/(b+d)]含義：陽性結(jié)果時判對是判錯多少倍陰性似然比：病例組陰性率（假陰性率）與對照組陰性率（真陰性率）之比公式：[c/(a+c)]/[d/(b+d)]含義：陰性結(jié)果時判錯是判正確多少倍臨床科研設(shè)計診斷第25頁似然比價值與特點同時反應(yīng)靈敏度和特異度復(fù)合指標(biāo)非常穩(wěn)定，不受患病率影響連續(xù)數(shù)據(jù)可分段計算似然比，防止簡單定為陽性或陰性應(yīng)用時需將似然比轉(zhuǎn)換成率可用于計算某一個體患者患病可能性工作中要選擇陽性似然比高診療試驗臨床科研設(shè)計診斷第26頁似然比應(yīng)用舉例某女性患者，45歲，因經(jīng)典心絞痛樣胸痛就診，問患冠心病可能性有多大？查文件得知，45歲女性冠心患病率為1%；經(jīng)典心絞痛來自冠心病似然比為100驗前比=驗前概率/（1-驗前概率）=0.01/(1-0.01)=0.01驗后比=驗前比×似然比=0.01×100=1驗后概率=驗后比/（1+驗后比）=1/（1+1）=50%患者因提供了經(jīng)典心絞痛病史后，患冠心概率從1%上升到50%臨床科研設(shè)計診斷第27頁似然比應(yīng)用舉例該患者接著做心電圖運動試驗，ST段壓低2.2mm，問患冠心病可能性又有多大？查文件得知，ST段壓低2.2mm似然比為11驗前比=驗前概率/(1-驗前概率)=0.5/(1-0.5)=1驗后比=驗前比×似然比=1×11=11驗后概率=驗后比/(1+驗后比)=11/(1+11)=91%患者做心電圖運動試驗后，患冠心概率從50%升到91%臨床科研設(shè)計診斷第28頁似然比應(yīng)用步驟從文件中找出某一癥狀、體征、診療試驗或聯(lián)合檢測似然比，并確定其可行性從文件查閱或預(yù)計病人驗前概率（患病可能性，即患病率）依次按公式計算驗前比→驗后比→驗后概率前一個診療試驗驗后概率是后一個診療試驗驗前概率重復(fù)上述過程，直到最終一個診療試驗驗后概率，即為病人患該病最終概率臨床科研設(shè)計診斷第29頁似然比應(yīng)用舉例18歲女性，病史及血常規(guī)示缺鐵性貧血可能性為20%，測血清鐵蛋白為40g/L?；既辫F性貧血可能性多少？以<12g/L臨界點，診療缺鐵性貧血為靈敏度為65%，特異度為99%陰性似然比=（1-靈敏度）/特異度）=0.35/0.99=0.35驗前概率=20%，驗前比=20/80=0.25驗后比=驗前比×似然比=0.25×0.35=0.0875驗后概率=驗后比/（1+驗后比）=0.875/1.875=8%按血清鐵蛋白分段計算似然比，35~44g/L段似然比為2，最終計算驗后概率為33%臨床科研設(shè)計診斷第30頁準(zhǔn)確性評價指標(biāo)：Kappa值觀察一致率（po）：如甲乙兩個醫(yī)生閱讀100張胸片，診療結(jié)果有多少是一致。機(jī)遇一致率（pc）：其中甲醫(yī)生不讀片，采取擲錢幣方法確定胸片診療，也有個別診療與乙醫(yī)生相符。非機(jī)遇一致率：100%－機(jī)遇一致率（%）實際一致率：觀察一致率－機(jī)遇一致率Kappa值：實際一致率/非機(jī)遇一致率臨床科研設(shè)計診斷第31頁Kappa值計算舉例甲醫(yī)生肺門淋巴結(jié)核正常乙醫(yī)生肺門淋巴結(jié)核46(a)10(b)56(r1)正常12(c)32(d)44(r2)58(c1)42(c2)100(N)觀察一致率（po）((a+d)/N=(46+32)/100=78%機(jī)遇一致率（pc）[(r1c1/N)+(c2r2/N)]/N=51%非機(jī)遇一致率100%－機(jī)遇一致率=100%-51%=49%實際一致率觀察一致率－機(jī)遇一致率=78%-51%=27%Kappa值實際一致率/非機(jī)遇一致率=27%/49%=0.55甲乙兩醫(yī)生閱讀一樣100張胸片診療結(jié)果及其一致性分析臨床科研設(shè)計診斷第32頁Kappa值與一致性強度Kappa值一致性強度1完全一致-1完全不一致0等于機(jī)遇一致率<0差于機(jī)遇一致率，越小越差>0好于機(jī)遇一致率，越大越好<0.4一致性不夠理想>0.75一致性相當(dāng)滿意臨床科研設(shè)計診斷第33頁怎樣提升診療試驗效率選擇高危人群應(yīng)用診療試驗患病率越高，陽性預(yù)測值越高采取聯(lián)合檢測試驗平行試驗（Paralleltests）：同時做幾項診療試驗，只要一項陽性即判為陽性，均為陰性才判為陰性系列試驗（Serialtests）：同時做幾項診療試驗，均為陽性判為陽性，不然為陰性臨床科研設(shè)計診斷第34頁平行聯(lián)合檢測試驗可提升診療靈敏度適合用于以下情況：急需作出診療：如急診、外地門診病人現(xiàn)有單項檢測靈敏度都不高需要降低漏診率需要排除某項診療（無一陽性）會降低特異度，可能增加假陽性率臨床科研設(shè)計診斷第35頁系列聯(lián)合檢測試驗可提升診療特異度適合用于以下情況：需要增加診療正確性現(xiàn)有單項檢測特異度都不高需要降低誤診率需要必定某項診療（都是陽性）會降低靈敏度，可能增加假陰性率臨床科研設(shè)計診斷第36頁診療試驗中常見偏倚工作偏倚（work-upbias）：對試驗呈陽性結(jié)果病人才深入用金標(biāo)準(zhǔn)加以確診，而陰性結(jié)果病人不再作深入檢驗。比如：評價心導(dǎo)管檢驗診療心臟病價值：偏倚：門診病人1030例→有陽性癥狀體征168例→心導(dǎo)管檢驗：靈敏度74%，特異度84%合理：門診病人1030例→心導(dǎo)管檢驗：靈敏度53%，特異度93%1990~1993年世界主要期刊相關(guān)診療試驗論文有38%研究有這種偏倚臨床科研設(shè)計診斷第37頁診療試驗中常見偏倚無對