他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位

他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第1頁年ESC匯報：

歐洲數(shù)國經(jīng)驗(yàn)：心血管病可防可控！CHD死亡率(<65歲男性,1980-)他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第2頁瑞典數(shù)據(jù)：

CHD死亡率下降，膽固醇管理貢獻(xiàn)巨大危險原因控制不佳糖尿病+5%

肥胖+2%危險原因控制膽固醇-40%

吸煙-9%

血壓-7%治療

AMI-6%

二級預(yù)防-9%

心衰-7%

心絞痛-4%

高血壓-4%年與1986年預(yù)期相比,CHD死亡人數(shù)降低13,180人他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第3頁經(jīng)典調(diào)脂治療按結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類他汀類貝特類煙酸類膽固醇吸收抑制劑其它他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第4頁5他汀之父：遠(yuǎn)藤章一九七三年由三共制藥首先研發(fā)了HMG-CoA抑制劑－他汀“他汀之于心血管疾病意義堪比青霉素之于感染性疾病?？v觀心血管藥品研發(fā)進(jìn)展，他汀即使不是最主要，也無疑是最主要之一”。以上是澳大利亞著名心血管教授LeonSimons教授對他汀贊譽(yù)，從他汀一系列大規(guī)模臨床試驗(yàn)以及流行病學(xué)研究等證據(jù)看，他汀堪當(dāng)此譽(yù)他汀類藥品開創(chuàng)了調(diào)脂治療新紀(jì)元他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第5頁他汀類藥品介紹本類藥品發(fā)覺于上世紀(jì)70年代。首先問世為從青桔酶發(fā)酵液中提取美伐他汀（Mevastatin），三共研究所在此基礎(chǔ)上開發(fā)出普伐他?。腊贅锋?zhèn)）他汀類是一類含有共同藥理作用，即對3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶含有抑制作用，故本品含有抑制體內(nèi)膽固醇生物合成，到達(dá)對高膽固醇血癥治療他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第6頁牦兒?；髢号；鞍姿∽饔脵C(jī)制乙酰CoAHMG-CoAHMG-CoA還原酶甲羥戊酸異戊烯基-PP異戊烯基腺嘌呤tRNA牦兒牛基-PP牦兒?；髢号；沽姿幔℅GPP）法尼基-PP角鯊烯膽固醇法尼基化蛋白血紅素

A長醇輔酶Q他汀他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第7頁他汀類藥品品種表商品名通用名劑量起源藥品性質(zhì)水溶性美降脂洛伐他汀20-80mgQD,po曲酶菌前體藥品差立普妥阿伐他汀鈣鹽10-80mgQD,po合成非前體藥品，但鄰及對位羥代物仍有活性不溶于水來適可氟伐他汀鈉鹽20-80mgQD,po合成非前體藥品好美百樂鎮(zhèn)普伐他汀鈉鹽10-40mgQD,po合成非前體藥品親水極性，辛醇/水分配系數(shù)為0.59舒降之辛伐他汀10-40mgQD,po合成前體藥品差拜斯亭西伐他汀鈉鹽（已撤市）0.4-0.8mgQD,po合成非前體藥品好力清之匹托伐他汀1-2mgQD,po合成非前體藥品他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第8頁他汀類藥品結(jié)構(gòu)（1）CH3FONOHOHOHCH3氟伐他汀他汀類藥品作用基團(tuán)HOHO獨(dú)特羥基結(jié)構(gòu)普伐他?。腊贅锋?zhèn)）辛伐他汀HOHOHOOHOOH他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第9頁他汀類藥品結(jié)構(gòu)（2）CH3FONOHOHOHCH3CH3CH3OCH3西立伐他汀FOOONNSNOHOHOHCH3CH3CH3CH3NOHOHOHOCH3CH3FNHO瑞舒伐他汀阿托伐他汀匹伐他汀他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第10頁他汀類三大世界性不良事件拜斯亭事件瑞舒伐他汀評審事件辛伐他汀藥品相互作用事件他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第11頁簡述拜斯亭事件因?yàn)槊绹R床實(shí)踐中有50余例服用拜斯亭者出現(xiàn)橫紋肌溶解造成死亡匯報，造成大家對他汀類藥品相互作用重視實(shí)際上全部他汀類藥品單用或與可產(chǎn)生相互作用藥品適用均可出現(xiàn)上述可造成死亡橫紋肌溶解綜合癥西伐他汀劑量增大，從0.4mg/片增至0.8mg/片與貝特類藥品廣泛聯(lián)合使用他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第12頁瑞舒伐他汀上市風(fēng)波

瑞舒伐他汀首次遞交FDA時:(年6月)2個安全性問題:80mg劑量中6/1365(0.4%發(fā)生率)有橫紋肌溶解癥尿檢異常(蛋白尿和血尿)最高出現(xiàn)在80mg組80mg組中2例腎衰,1例腎功效不全.

1例腎功效不全患者在使用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀后癥狀再次出現(xiàn)2例腎衰病人有很多其它合并癥FDA決議:80mg不能夠推向市場需要

AZ提供更多在推薦劑量內(nèi)相關(guān)肌病安全性資料(10,20,40mg)需要

AZ提供額外對腎功效影響研究以確定是否真有“毒性”

要求

AZ為肌病高風(fēng)險病人生產(chǎn)5-mg劑量他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第13頁瑞舒伐他汀上市風(fēng)波瑞舒伐他汀二次遞交FDA時:(年2月)與內(nèi)分泌和代謝藥品顧問委員會開會

(July9,)

邀請一名心血管-腎臟顧問委員會腎病教授參會.顧問委員會一致(9to0)同意同意瑞舒伐他汀(可定)

(August12,)委員會一致認(rèn)為AZ已經(jīng)提供足夠證據(jù)表明瑞舒伐他汀每降低一個LDL單位肌毒性與其它他汀類似他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第14頁辛伐他汀相互作用后果美國警告辛伐他汀與胺碘酮適用增加橫紋肌溶解風(fēng)險**:年8月8日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）公布了關(guān)于辛伐他汀（包含含辛伐他汀復(fù)方藥）與胺碘酮適用安全性公告。公告稱，辛伐他汀與胺碘酮適用時有造成罕見橫紋肌溶解風(fēng)險，并可引發(fā)腎衰竭或死亡。這種風(fēng)險發(fā)生幾率與劑量相關(guān)，當(dāng)辛伐他汀日劑量超出20mg時這種風(fēng)險將增加。辛伐他汀處方信息曾于年更新，警告當(dāng)與胺碘酮并用辛伐他汀日劑量大于20mg時出現(xiàn)新風(fēng)險——橫紋肌溶解癥。盡管辛伐他汀處方信息中增加了這項(xiàng)警告，F(xiàn)DA仍連續(xù)收到患者適用胺碘酮和辛伐他?。ㄓ绕涫切练ニ∪談┝砍?0mg時）出現(xiàn)橫紋肌溶解癥匯報。

不論是否與胺碘酮適用，全部他汀類藥品都有發(fā)生橫紋肌溶解癥風(fēng)險。但與其它他汀類藥品相比，辛伐他汀與胺碘酮合并使用時發(fā)生橫紋肌溶解癥風(fēng)險更大。

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888-INFO-FDA**FDADrugSafetyCommunication:Ongoingsafetyreviewofhigh-doseZocor(simvastatin)andincreasedriskofmuscleinjury他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第15頁他汀類劑量/療效/毒性相互關(guān)系要恢復(fù)平衡，劑量是關(guān)鍵要恢復(fù)平衡，藥品特征了解是關(guān)鍵，包含脂溶性與水溶性、體內(nèi)消除路徑與方式治療反應(yīng)臨床療效治療窗毒性DavidsonMHAmJCardiol;90:50K-60K200.02%0.07%400.3%806%80+Am辛伐他汀劑量(mg)肌病他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第16頁現(xiàn)在臨床應(yīng)用他汀類藥代動力學(xué)特點(diǎn)介紹

他汀類藥品生物利用度比較品種洛伐他汀阿伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀?首過效應(yīng)顯著強(qiáng)、肝抽提率0.66廣泛食物效應(yīng)增加生物利用度30%葡萄汁干擾代謝，增加AUC及CmaxCmax下降50-70%，吸收延遲但無臨床意義降低生物利用度，但對藥效無影響食物對吸收無顯著影響，進(jìn)食減慢速度吸收20％，對AUC無影響達(dá)峰時間2小時1-2小時0.5-1小時1-1.5小時3-5小時曲線下面積207-697ng*h/ml(20-40mg,bid)20-80mg×7天，血濃9.7-46.2ng/ml，82-329ng*h/ml,血濃AUC與劑量成線性關(guān)系F值5%14%20-30%（但肝功效不全AUC增加2.5倍）17%5%20%，估測吸收50％他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第17頁他汀類藥品體內(nèi)處置比較（1）品種洛伐他汀阿伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀?Vd0.42L/Kg，穩(wěn)態(tài)時0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白結(jié)合率>95%98%>98%43-55%95%88%代謝路徑肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟（僅10％）代謝物β-羥基衍生物、6-羥基衍生物、另二判別羥基物原非活性代謝均為活性產(chǎn)物鄰及對位羥基化仍具活性吲哚環(huán)5、6位羥基化β-氧化3-α羥基異構(gòu)體3α、5β、6β三羥基化合物均無活性β羥基活性代謝物N-去甲基（活性）相當(dāng)于母藥1/2-1/6,5-S內(nèi)酯無活性他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第18頁他汀類藥品體內(nèi)處置比較（2）品種洛伐他汀阿伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀?排泄乳汁未知未知有有有未知糞便83%71%60%90%（其中78.8％為原型）腎排泄10%2%5%20%13%10%（其中50％為原型）膽道主要路徑95%消除半衰期14小時<3小時2.6-3.2小時19小時（13-20小時）與劑量無關(guān)P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不經(jīng)CYP酶系CYP3A42C92C19總體去除率0.97L/hr/Kg他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第19頁臨床應(yīng)用他汀類藥品劑量降脂療效相互關(guān)系藥品劑量

mg/dLDL降幅%阿托伐他汀10?39洛伐他汀40?31普伐他?。腊贅锋?zhèn)）40(80)34(40)辛伐他汀20?35-41氟伐他汀8025-35瑞蘇伐他汀5?39-45*所預(yù)計(jì)LDL-C降低幅度是基于美國FDA同意各產(chǎn)品產(chǎn)品說明書?這些藥品可用到最大劑量80mg。在標(biāo)準(zhǔn)劑量之上，劑量加倍可再降低LDL-C6%?對于瑞蘇伐他汀，最大劑量為40毫克；5毫克療效是在FDA匯報10毫克療效基礎(chǔ)上減去6%預(yù)計(jì)GrundySM,etal.Circulation.;110:227-239他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第20頁正確選擇他汀類藥品標(biāo)準(zhǔn)脂溶性、水溶性及組織選擇性體內(nèi)代謝方式與消除過程潛在藥品相互作用引發(fā)概率與頻度從他汀類藥品三大事件，以及現(xiàn)臨床應(yīng)用他汀類特點(diǎn)與安全性，美百樂鎮(zhèn)應(yīng)是各種人群、各年紀(jì)人群基礎(chǔ)用藥，將美百樂鎮(zhèn)特點(diǎn)療效、安全性介紹于后他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第21頁普伐他汀親水性高相對親脂性

*-1.0-0.50.00.51.01.52.0瑞舒伐他汀西立伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀普伐他汀*

logDatpH7.4Buckettetal.,();McTaggartetal.,()肝外擴(kuò)散分布少肝內(nèi)CYP代謝少HOHOHOOHOOH普伐他汀藥效基團(tuán)親水羥基他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第22頁親水性增強(qiáng)帶來體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)方式改變跨膜：單純擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）載體轉(zhuǎn)運(yùn)分布：選擇性低選擇分布到富含載體肝

組織消除：微粒體CYP3A4酶代謝原型外排他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第23頁美百樂鎮(zhèn)ML-236B靜注C14標(biāo)識美百樂鎮(zhèn)?及ML-236B后大鼠全身放射顯影照片AraiMetal：AnnuRepSankyoResLab40：1，1988美百樂鎮(zhèn)?在肝臟高度選擇性分布脂溶性水溶性他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第24頁脂溶性水溶性其它細(xì)胞肝細(xì)胞脂溶性他汀類美百樂鎮(zhèn)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)層細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)層脂質(zhì)層參考：渡部由香等：Prog.Med.18(5):939,1998脂質(zhì)層美百樂鎮(zhèn)?選擇性進(jìn)入肝細(xì)胞他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第25頁100806040200（%）島田葉子、古賀貞一郎：Prog.Med.11(9):2377,1991抑制率水晶體大腦心臟隔膜前列腺睪丸脾臟腎臟腎上腺肝臟※：exvivo試驗(yàn)結(jié)果美百樂鎮(zhèn)10mg/kg*※********

：p＜0.05：p＜0.01***辛伐他汀5mg/kg美百樂鎮(zhèn)?、辛伐他汀對小鼠不一樣組織膽固醇合成抑制作用美百樂鎮(zhèn)?選擇性抑制肝細(xì)胞膽固醇合成他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第26頁關(guān)注藥品相互作用

—FDA藥品相互作用研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)藥品之間相互作用已越來越受到重視,成為評價藥品安全性主要方面年，F(xiàn)DA指出新藥與其它藥品相互作用應(yīng)作為安全性和有效性評定一個別親脂性他汀藥品主要經(jīng)過CYP450代謝他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第27頁CYP4503A4阿托伐他汀西立伐他汀洛伐他汀辛伐他汀酮康唑紅霉素地爾硫伊曲康唑其它他汀類藥品血漿水平橫紋肌溶解可能親脂性他汀類與藥品間相互作用他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第28頁經(jīng)過P450代謝藥品相互作用結(jié)果:

他汀類藥品血漿濃度升高包括同時有CYP4503A4分解他汀類和其它藥品之間相互作用可能造成他汀類藥品血漿濃度升高可能增加他汀類藥品相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生危險肌痛肌炎肌病橫紋肌溶解他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第29頁美國食品藥品管理局警告舒降之

增加肌肉損傷風(fēng)險

美國警告辛伐他汀與胺碘酮適用增加橫紋肌溶解風(fēng)險**:年8月8日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）公布了關(guān)于辛伐他汀（包含含辛伐他汀復(fù)方藥）與胺碘酮適用安全性公告。公告稱，辛伐他汀與胺碘酮適用時有造成罕見橫紋肌溶解風(fēng)險，并可引發(fā)腎衰竭或死亡。這種風(fēng)險發(fā)生幾率與劑量相關(guān)，當(dāng)辛伐他汀日劑量超出20mg時這種風(fēng)險將增加。辛伐他汀處方信息曾于年更新，警告當(dāng)與胺碘酮并用辛伐他汀日劑量大于20mg時出現(xiàn)新風(fēng)險——橫紋肌溶解癥。盡管辛伐他汀處方信息中增加了這項(xiàng)警告，F(xiàn)DA仍連續(xù)收到患者適用胺碘酮和辛伐他?。ㄓ绕涫切练ニ∪談┝砍?0mg時）出現(xiàn)橫紋肌溶解癥匯報。

不論是否與胺碘酮適用，全部他汀類藥品都有發(fā)生橫紋肌溶解癥風(fēng)險。但與其它他汀類藥品相比，辛伐他汀與胺碘酮合并使用時發(fā)生橫紋肌溶解癥風(fēng)險更大。

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888-INFO-FDA**FDADrugSafetyCommunication:Ongoingsafetyreviewofhigh-doseZocor(simvastatin)andincreasedriskofmuscleinjury他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第30頁FDA警告與CYP3A4抑制劑適用,增加阿托伐他汀骨骼肌不良反應(yīng)他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第31頁美百樂鎮(zhèn)CYP450血漿濃度無預(yù)期升高所以,美百樂鎮(zhèn)極少藥品間相互作用美百樂鎮(zhèn):不主要經(jīng)過CYP450酶代謝美百樂鎮(zhèn)不經(jīng)過P450代謝

-極少藥品間相互作用他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第32頁NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.;49(suppl2):S1-S180.GFR<30患者,>20mg/d劑量應(yīng)慎重使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整;嚴(yán)重腎病者應(yīng)慎重使用;在這些患者，超出40mg劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR<30患者初始劑量5mg/d，但使用劑量不能超出10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整30–90不需調(diào)整依據(jù)GFR降低值調(diào)整(mL/min/1.73m2)不需調(diào)整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治療劑量

調(diào)整提議他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第33頁美百樂鎮(zhèn)藥代動力學(xué)特點(diǎn)小結(jié)分布主要為肝細(xì)胞攝取，極少在腦脊液中被發(fā)覺代謝唯一不主要依靠細(xì)胞色素P450同工酶系統(tǒng)代謝他汀去除腎和肝兩種路徑代償，平衡地去除對肝外組織膽固醇代謝影響小，肌病風(fēng)險極低防止藥品間潛在相互作用;安全性主要確保不會造成藥品及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第34頁dataonfile美百樂鎮(zhèn)?20年循證研究

全方面覆蓋各危險人群，顯著降低CVD事件他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第35頁CARE4159M&FAge:21–75100%MIThePPPProjectInvestigators.AmJCardiol1995;76:899-905PravastatinPoolingProject(PPP)超出110,000病人年隨訪數(shù)據(jù)WOSCOPS6595MalesAge:45–645%Angina0%MILIPID9014M&FAge:31–7564%MI36%UnstableAnginaPectorisPPP項(xiàng)目在1992年開啟，分析計(jì)劃在3大臨床研究實(shí)施前完成他汀類藥物選擇與美百樂鎮(zhèn)的臨床地位第36頁010203024%(P<0.001)12%(P=0.1)17%(P=0.25)RRR(%)CHD死亡其它血管事件死亡Non-CVD死亡PPP:死亡率SimesJ.EurHeartJ;23:20