合成抗菌藥和抗病毒藥

一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑SulfonamidesandAntibacterialSynergists磺胺藥抑制細(xì)菌繁殖，但無殺菌作用，抗菌譜較廣?；前奉愃幬锏陌l(fā)展簡史磺胺(1908,偶氮染料中間體)百浪多息(1932,抑菌作用,水溶性小毒性大)隨后改進(jìn)百浪多息偶氮基不是生效基團(tuán)，磺胺類藥物的迅速發(fā)展1940年，青霉素對磺胺類藥物的影響青霉素的耐藥性和過敏性使磺胺類藥物的再度崛起磺胺增效劑的發(fā)現(xiàn)目前一頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)Δ磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)又名新諾明(SMZ)(短、中效磺胺藥)用于泌尿道和呼吸道感染及傷寒、布氏桿菌病。細(xì)菌的二氫葉酸合成酶抑制劑H2NOH SNONOCH3

4-氨基-N-(5-甲基異噁唑-3-基)-苯磺酰胺溶解度：易溶于丙酮，略溶于乙醇，幾不溶于水兩性：在酸堿溶液中易溶芳伯氨基：經(jīng)重氮化生成橙紅色沉淀磺酰胺基：鈉鹽與硫酸銅成草綠色沉淀；與硝酸銀成白色沉淀AgNO3H2NOCH3OSNONaNH2NOCH3OSNOAgN目前二頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)長效磺胺藥磺胺甲氧嘧啶(Sulfamethoxydiazine,SMD)H2NOSNOHNNOCH3腸道感染用藥柳氮磺胺吡啶(Salazosulfapyridine,SASP)OSNOHNNNNHHOHOOC局部感染用藥NH2磺胺醋酰鈉(SulfacetamidumNatrium,SA-Na)

ONaOSNCCH3O目前三頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)(N)(N)磺胺類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與制菌作用的關(guān)系1、對-氨基苯磺酰胺基是必要的結(jié)構(gòu)。2、苯環(huán)對藥物作用的專屬性比較高。3、N4為游離氨基(或潛在狀態(tài))是產(chǎn)生制菌作用的關(guān)鍵。4、N1-單取代可增強(qiáng)抑菌作用，而以雜環(huán)取代較好，雙取代一 般喪失活性。5、當(dāng)pKa值在時，抑菌作用最強(qiáng)。H2N

4SO2NH2

1目前四頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)磺胺類藥物制菌機(jī)制NCHHOO0.23nm0.67nmNSHHOO0.24nm0.69nmRN目前五頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)NNNHNOHH2NOOOPP OOHOHOH二氫喋啶磷酸酯H2NCOOHNNNHNOHH2NNHCOOHHOOCCHCH2CH2COOH NH2NNNHNOHH2NNHCONHR二氫葉酸H2NCONHRNNNHOHNH2NSO2NHRH2NSO2NHR

N H偽葉酸DHFRNNNNOHH2NNHCONHR葉酸NNNHHNOHH2NNHCONHR'DHFR四氫葉酸NNNHNOHH2NNCONHR'R'=CHCOOHCH2CH2COOH葉酸輔酶磺胺藥物作用部位TMP作用部位作用機(jī)理目前六頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)Δ甲氧芐啶(Trimethoprim)甲氧芐胺嘧啶(TMP)OCH3CH3OCH3ONNNH2

細(xì)菌的二氫葉酸還原酶抑制劑復(fù)方新諾明：SMZ與甲氧芐啶合用

NH2

5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺溶解度：幾不溶于水，微溶于醇、丙酮，略溶于氯仿。易 溶于無機(jī)酸及冰醋酸。氮雜環(huán)：溫?zé)崛苡谝掖己?，與稀硫酸、碘-碘化鉀試液成 棕褐色沉淀。目前七頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)2)H+NNOCH3H2NSO

H NOCOOC2H5

+COOC2H5H3COO

1)C2H5ONaC2H5CH3OOΟCH3NH2OHHClOC2H5ON

CH3

OHOH?H2OOC2H5OCH3ONNH4OHH2NOCH3ONNaOCl NaOHOCH3H2N NNOSO2ClCH3CONHSO

H NOCH3CONH NaHCO3

NaOHCH3OCH3H2NSO

Na NOHClSMZ的合成目前八頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)CH3OCH3ONNNH2NH2OHOCH3CHOBr2OHCHOBrOCH3CuOHCHOHOOCH3NaOH

HOAc,HBrOCH3CHO OCH3CH3ONaOH OCH3OCH3CH3OCH2CH2CNCH3OCH3OCN

(CH3)2SO4NHNH2HNO3OCH3H2NCH3ONaTMP的合成目前九頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)ONOHOCH3ONFNHNOHOCH3吡啶并嘧啶羧酸1

N N N喹啉羧酸3NONOHOCH3NONOHOCH3萘啶酸1

CH3噌啉羧酸2O O作用機(jī)理：抑制細(xì)菌DNA螺旋酶，干擾DNA合成。二、喹諾酮類抗菌藥(AntimicrobialQuinoloneAgents)

喹諾酮類抗菌藥又稱吡酮酸類抗菌藥，自62年萘啶酸問世 以來，已發(fā)展成僅次于頭孢菌素的抗菌藥物。目前十頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)5-氨基：改善吸收、分布6-氟：改善細(xì)胞通透性，增強(qiáng)活性7-五、六元雜環(huán)：哌嗪基最好YCOOHR1R8R6R7OANR5BX構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)環(huán)：必需結(jié)構(gòu)，變化小3-羧基和4-羰基與DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV結(jié)合B環(huán)：苯、吡啶、嘧啶環(huán)等1-取代：乙基或相近的氟乙基或環(huán)丙基1與8位成環(huán)，S-對映體活性強(qiáng)目前十一頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)Δ吡哌酸2NNNONHNOH 3H2OOCH3敏感革蘭陰性桿菌和葡萄球菌所至尿道,腸道和耳道感染*諾氟沙星又名氟哌酸NOFNHNOHOCH3抗菌譜廣。敏感菌所至泌尿道、腸道和耳道感染。1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸目前十二頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)*環(huán)丙沙星又名環(huán)丙氟哌酸NOFNHN

OHHClH2OO1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物廣譜抗菌藥*氧氟沙星又名氟嗪酸*左氧氟沙星OFNNCH3OOHON

*CH3活性,水溶性大,毒副作用小目前十三頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)H室溫下相對穩(wěn)定。光照可分解酸性回流可脫羧NOF

NNH2HOHOH3C7-哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物NOFH2NOHOH3C7-哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物NOFNHNOHOH3C回流+NOFNHNH3C理化性質(zhì)

兩性化合物

3-羧基,4-羰基極易和金屬離子螯合目前十四頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)環(huán)丙沙星的合成FClClCOMe(MeO)2COMeONaFClClCOCH2COOMeHC(OEt)3Ac2OCOOEtFClClCHCOOMeNH2COFClCOOMeNHClCHK2CO3DMFFClNOCOOMeFClNOCOOHNH

O1)EtOCN 2)OH,HFNONCOOHHNHCl,H2OFNONHNCOOH HClH2O目前十五頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)NFNOOONHCOCH3三、噁唑烷酮類抗菌藥(AntimicrobialOxazolidinoneAgents)

利奈唑酮(Linezolid)作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的最早階段對革蘭氏陽性菌及耐藥腸球菌等有效(S)-[N-3-(3’-氯-4’-嗎啉基)苯基-2-氧代-5-

唑烷基]甲基乙酰胺目前十六頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)氟嗪酸(廣譜)小結(jié)NONOHOONFNOHONFNNCH3OCH3OHNNHNCH3吡啶并嘧啶羧酸類喹啉羧酸類Δ吡哌酸

N

N*諾氟沙星氟哌酸

OO F OH*環(huán)丙沙星環(huán)丙氟哌酸(廣譜)

HN*氧氟沙星*左氟沙星

OOHN

CH3

兩性化合物 易與金屬離子成螯合物光照，酸性回流可脫羧7-氮雜環(huán)分解Δ磺胺甲噁唑新諾明(SMZ):二氫葉酸合成酶抑制劑H2NOSNOHNOCH3Δ甲氧芐啶甲氧芐胺嘧啶:二氫葉酸還原酶抑制劑CH3OOCH3CH3ONNH2

NNH2復(fù)方新諾明：SMZ與甲氧芐啶合用。目前十七頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)第二節(jié)抗結(jié)核病藥O一、合成抗結(jié)核病藥

Δ對氨基水楊酸鈉

抑制結(jié)核桿菌對氨基苯甲酸合成

溶解度:水易溶，有機(jī)溶劑難溶NH2

OHCOOHCO2

ONa OH 2H2ONH2

NH2OH

脫羧:酸性易脫羧,中堿性較慢穩(wěn)定性:遇光或熱色漸變深NH2OH[O]HOO H2NOH

ONH2[O]HOO HOOH

OOH目前十八頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)COOH芳伯氨基：經(jīng)重氮化偶合反應(yīng)，生成腥紅色沉淀。

HO NN OH與金屬離子絡(luò)合：形成顏色反應(yīng)。HOO

紫色O Fe/3

OHNH2

OOH2NCu OOOHNH2

綠色目前十九頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)NNHONH24-吡啶甲酰肼*異煙肼(雷米封)

前藥NOHNNH2

katG催化酶-過氧化酶OH+OOHO +NH2

N異煙醛

N異煙酸

N異煙酰胺NONNHNCONOOONOOOH

?；瘎┊a(chǎn)生的具有?；钚缘奈镔|(zhì)，在結(jié)核分支桿菌中的酶系統(tǒng)發(fā)揮作用目前二十頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)CONHNH2NAgNO3溶解度：水中易溶，醇中微溶。還原性：酸性遇氧化劑生成異煙酸并放出N2。

COONH4N+N2+AgKBrO3orBr2COOHN+N2穩(wěn)定性：光、重金屬、pH、溫度，分解出肼。螯合物：銅、鐵、鋅等形成有色螯合物。NOCuNNH2NNNH2NOCuONNH2目前二十一頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)CH3NO2,V2O5H2OCOOHNNH2NH2CONHNH2NNOHNNH2異煙酸N-乙酰異煙肼NOHNNCH3C COOHNOHNNCH2CH2COOHC COOHOHNNHCH3OCNOOHNH2NH2+N肼H2NHN

CH3O乙酰肼NHHN

CH3O雙乙酰肼CH3OHOHNCH3OCH3O乙酰自由基異煙肼的合成異煙肼的代謝目前二十二頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)*鹽酸乙胺丁醇(EthambutolHydrochloride)CH3HNHOH CH3

2HCl

H

NOHH與Mg2+結(jié)合,干擾細(xì)菌DNA合成 兩相同手性碳,三個旋光異構(gòu)體 右旋活性大于左旋體(2R,2R')-(+)2,2'-(1,2-乙二亞氨基)雙-1-丁醇二鹽酸鹽

溶解度：易溶于水。絡(luò)合物：其NaOH液與CuSO4反應(yīng),(深藍(lán)絡(luò)合物),鑒別。N O

NOCuC2H5C2H5HH目前二十三頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)CH3鏈酶胍NHCH3

O HO O

O O HOOHC

NHNHCNH2

OH NHCNH2

OH NH

HO HO HON-甲基葡萄糖胺

鏈酶糖鏈酶雙糖胺二、抗生素類抗結(jié)核病藥

硫酸鏈霉素(StreptomycinSulfate)目前二十四頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)*利福平(Rifampicin)CH3CH3

OHOOHOH OH O

HO CH3CH3COO CH3CH3

CH3O O O CH3NH NCH3

NNCH3又名甲哌利福霉素 大環(huán)內(nèi)酰胺類 遇光變質(zhì) 水液易氧化降低活性 遇HNO2氧化 暗紅色酮類

1,4-萘二酚易氧化成醌(堿性更甚)兩性。水溶液呈弱酸性醛縮氨酸性中易水解目前二十五頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)

OHOOHOHOOOHΔ利福噴汀

CH3CH3

HOCH3

CH3CH3COO CH3CH3

CH3O ONH NCH3

NN抗結(jié)核桿菌作用比利福平強(qiáng)目前二十六頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)異喹啉類Δ鹽酸小檗堿又名氯化小檗堿、鹽酸黃連素ClH2OCH3OOCH3NOO其他抗菌藥OCH3N季銨堿式(最穩(wěn)定)、醇式、醛式

O OCH3OOOCH3O

HN CHOOCH3OO

NOCH3OH

OHOCH3O

OOHH谷維素目前二十七頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)2HClCH3合成抗結(jié)核病藥Δ對氨基水楊酸鈉

ONa OH 2H2ONH2O*異煙肼雷米封

O NH2 N NH光,重金屬,pH,溫度,分解出肼與銅離子等形成有色螯合物酸性遇氧化劑成異煙酸并放N2*鹽酸乙胺丁醇CH3

OH

HH

RNCH3

NRHH

OH兩手性碳,三旋光異構(gòu)體,右旋>左旋體N

O OClH2O季銨堿式醇式醛式CH3O OCH3其他抗菌藥Δ鹽酸小檗堿

*利福平CH3CH3

HO CH3CH3COOOHO OHOH CH3CH3

CH3O O OOH O CH3NH NCH3

NN抗生素類抗結(jié)核病藥Δ利福噴汀CH3CH3

OHOOHOH OH O

HO CH3CH3COO CH3CH3

CH3O O O CH3NH NCH3NN目前二十八頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)

第三節(jié)合成抗真菌藥SyntheticAntifungalAgents*氟康唑(三唑類)OHFCCH2N FNCH2NNNN2-(2,4-二氟苯基)-1,3-雙(1H-1,2,4-三一、唑類抗真菌藥

結(jié)構(gòu)特點(diǎn):中心碳原子,唑環(huán)和鹵代苯環(huán)唑-1-基)-2-丙醇廣譜抗真菌藥氮唑類非氮唑類目前二十九頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)Δ克霉唑(咪唑類)CN NClNNCl

OClCl

皮膚,粘膜,陰道念珠菌感染Δ咪康唑(咪唑類)

深部真菌感染

Cl二苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑基甲烷Δ酮康唑(咪唑類)OONNClClONNOCH3廣譜抗真菌藥第一個口服有效的抗真菌藥

O ONN NΟNNNNOCH3ClClNCH3伊曲康唑(三唑類)目前三十頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)CH3NCH3

CH3

CH3特比萘芬(Terbinafine)(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-

炔基)-N-甲基-1-萘甲胺抑制真菌細(xì)胞麥角甾醇合成過程中的鯊烯環(huán)氧化酶廣譜

N二、非唑類抗真菌藥(NonazoleAntifungalAgents)

ONNΟNNNNOH3COHCH3FFPosaconazole SCH56592N目前三十一頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)*氟康唑:廣譜OHCCH2N

FNCH2NNNN

第五節(jié)抗真菌藥二、唑類抗真菌藥(中心碳原子+唑環(huán)+鹵代苯環(huán))Δ克霉唑:念珠菌NCl

FΔ硝酸咪康唑:深部真菌ClONNClClCl

NΔ酮康唑:廣譜,降睪酮，前列腺癌ONN

ClOClONNCH3

OO特比萘芬:廣譜第一個口服有效的咪唑類抗真菌藥目前三十二頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)齊多夫定(Zidovudine)逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑3’-疊氮基-2’,3’-雙脫氧胸腺嘧啶核苷FDA批準(zhǔn)的第一個抗艾滋病藥物OHOCH2N3NHNCH3O

第四節(jié)抗病毒藥物(Anti-viralAgents)抗病毒藥通過影響病毒復(fù)制的某個環(huán)節(jié)而起抗病毒作用

NH2HCl抑制病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞抑制病毒早期復(fù)制抑制病毒基因的脫殼阻斷病毒核酸進(jìn)入宿主細(xì)胞

O

一、金剛烷胺類(Amantadine)

鹽酸金剛烷胺

金剛烷-1-胺鹽酸鹽

僅用于亞洲型流感的預(yù)防二、核苷及其類似物對能引起艾滋病病毒和T細(xì)胞白血病的RNA腫瘤病毒有抑制作用目前三十三頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)AcOH2CN*利巴韋林(Ribavirin)(非開環(huán)核苷類) 1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮 唑-3-羧酰胺廣譜抗病毒藥N

OCH3OC N O AcOOAcMeOH/NH3OHOHHOH2CNN

NO

H

OH2NC

NNHOOAcAcOH2C + AcOOAc

合成

OCH3OC NNNOHOH

O NO

H2NHOCH2目前三十四頁\總數(shù)四十頁\編于六點(diǎn)XMP磷酸鳥苷RTPRDP作用機(jī)理

單磷酸次黃嘌 呤核苷脫氫酶

RNA聚合酶GTPRNAPP-mRNA鳥嘌呤轉(zhuǎn)移酶

GPP-mRNA

mRNA-鳥嘌呤

N7-甲基轉(zhuǎn)移酶Capped病毒mRNA單磷酸次