治療充血性心力衰竭藥物定稿

充血性心力衰竭

（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）

各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。適當(dāng)靜脈回流下，心排出量絕對(duì)/相對(duì)減少，不能滿足機(jī)體、組織所需的一種病理狀態(tài)，同時(shí)它又是一種超負(fù)荷心臟病,

心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF。概述目前一頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)Frank-Starling機(jī)制目前二頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)CHF藥物治療的演變心臟模式（洋地黃，20世紀(jì)20年代）心腎模式（洋地黃+利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強(qiáng)心+利尿+擴(kuò)血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量

概述目前三頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)充血性心力衰竭

（Congestiveheartfailure,CHF)心收縮力↓心輸出量↓腎血流量↓水鈉潴留↑血容量↑肺、體循環(huán)淤血↑心臟排空↓激活RAASAngⅡ升高醛固酮增多激活交感NS心肌耗氧量↑心率↑動(dòng)脈缺血靜脈淤血心臟充血概述目前四頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)藥物的分類及作用環(huán)節(jié)概述正性肌力藥擴(kuò)血管藥β受體阻斷藥RAS抑制藥利尿藥醛固酮拮抗藥擴(kuò)血管藥目前五頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)

治療CHF藥物的分類1.抑制心臟重構(gòu)：ACEI,ARB

醛固酮拮抗藥2.正性肌力藥物強(qiáng)心苷類：地高辛等

非苷類：1受體激動(dòng)劑

PDE抑制劑3.減輕心肌負(fù)荷：血管擴(kuò)張藥，利尿藥4.-受體阻斷藥概述目前六頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)強(qiáng)心苷類

cardiacglycosides

來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物臨床常用的有地高辛(digoxin)洋地黃毒苷(digitoxin)毛花苷丙(cedilanide)目前七頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)目前八頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)甾核Steroid

不飽和內(nèi)酯環(huán)Lactonering三分子洋地黃毒糖tri-digitoxose(↑苷元的作用強(qiáng)度和時(shí)間）地高辛的化學(xué)結(jié)構(gòu)

苷元aglycone(正性肌力)（C3

、C14)–OH；C17具β構(gòu)型。否則苷元失去強(qiáng)心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD目前九頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)吸收：主要經(jīng)小腸吸收，生物利用度為40%－90％。分布：體內(nèi)分布廣，能通過胎盤屏障，心肌地高辛濃度為血漿的10－30倍，骨骼肌中的濃度僅為心肌的一半。代謝與排泄：地高辛主要經(jīng)腎排泄，消除半衰期為36－48h，其排泄速度受腎功能影響頗大。目前十頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)【作用和作用機(jī)制】對(duì)心臟的作用對(duì)心肌收縮力作用對(duì)心率影響對(duì)心肌耗氧量影響心肌電生理特性影響對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌作用對(duì)血管及腎臟的作用地高辛（digoxin）目前十一頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)

正性肌力作用

心肌收縮敏捷而有力表現(xiàn)：（1）等張收縮：↑心肌縮短速度，使收縮期↓，舒張期↑（2）等長收縮：↑心肌收縮最大張力，↑張力上升速度（3）↑CHF心臟作功效率，心室功能曲線上升，左移，射血分?jǐn)?shù)↑特點(diǎn)：（1）直接↑心肌收縮性（2）對(duì)正常及CHF心臟均有作用（3）↑CHF心臟CO，不↑正常心臟CO

1.對(duì)心臟的作用目前十二頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)

心室功能曲線目前十三頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)強(qiáng)心苷藥理作用正性肌力作用心肌收縮力增加心輸出量解除動(dòng)脈缺血解除靜脈淤血心排空癥狀消失目前十四頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)

強(qiáng)心苷

↓

↓Na+,K+ATPase

↓

Na+,K+

交換↓

Cell內(nèi)Na+短暫↑ Na+超負(fù)荷，Cell內(nèi)失K+

↓ ↓↓

影響Na+-Ca2+

交換機(jī)制Ca2+超負(fù)荷異位節(jié)律點(diǎn)

↓↓自律性↑

Na+

外流↑，Ca2+內(nèi)流↑ 后除極

Na+

內(nèi)流↓，Ca2+外流↓ ↓

C內(nèi)[Ca2+]i↑ 快速型心律失常 ↓

正性肌力治療量中毒量強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease目前十五頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)1.對(duì)心臟的作用負(fù)性頻率作用特點(diǎn)：明顯減慢CHF心臟竇性頻率機(jī)制：治療量CO↑→敏化頸A竇、主A弓，興奮迷走；增敏竇弓感受器，直接興奮迷走N

大量直接抑制竇房結(jié)意義：負(fù)性頻率→心動(dòng)周期↑→舒張期↑→心室充盈好，利于CO;心肌自身供血↑；心肌獲充分休息→心功能改善目前十六頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)1.對(duì)心臟的作用↓CHF心臟耗氧量：↑正常心臟耗氧（1）對(duì)CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑

（2）CO↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓

（3）負(fù)性頻率→耗氧量↓→總耗氧量↓目前十七頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)對(duì)心肌電生理特性的影響↓竇房結(jié)自律性↓房室傳導(dǎo)↑房室結(jié)ERP↑浦肯野纖維自律性

機(jī)制：抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓（少負(fù)）→自律性↑

1.對(duì)心臟的作用與增加迷走神經(jīng)活性有關(guān)目前十八頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)地高辛電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性↓↑傳導(dǎo)性↓ERP↓↓地高辛對(duì)心肌電生理的作用目前十九頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)⑤地高辛對(duì)心電圖的影響治療量最早T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚鉤狀，與AP2相縮短有關(guān)。P-R間期延長，說明房室傳導(dǎo)↓Q-T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室APD縮短。P-P間期延長，說明心率減慢.中毒量：可引起各種心律失常目前二十頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)2.對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌的作用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)作用治療量：直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性；長期應(yīng)用降低循環(huán)NA，抑制交感活性，改善預(yù)后中毒量：增強(qiáng)交感活性（通過中樞和外周作用），有助于心律失常發(fā)生。神經(jīng)內(nèi)分泌作用Digoxin可抑制RAS；強(qiáng)心苷促進(jìn)ANP分泌，恢復(fù)ANP受體敏感性而對(duì)抗RAS，產(chǎn)生利尿作用目前二十一頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)3.對(duì)血管及腎臟的作用血管作用：收縮血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF時(shí)，強(qiáng)心苷直接/間接抑制交感＞其縮血管效應(yīng)→局部血流↑腎臟作用：CO↑→腎血流↑→間接利尿；抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，減少對(duì)Na+再吸收↑→直接利尿目前二十二頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)強(qiáng)心苷對(duì)不同病因引起的CHF療效有差異1.伴有房顫及心室率快：療效最好2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病，先天性心臟?。函熜Я己?/p>

3.繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，vitB1缺乏：療效較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病,心肌炎風(fēng)濕活動(dòng)期：效差5.伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液）幾乎無效【臨床應(yīng)用】強(qiáng)心苷一、治療CHF目前二十三頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)療效CHF的類型療效良好高血壓病、心瓣膜病、先天性心臟病等引起的低輸出量型CHF。療效明顯陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、快速型房顫（首選）或房撲并發(fā)的CHF療效較差繼發(fā)于甲亢、嚴(yán)重貧血、肺原性心臟病、活動(dòng)性心肌炎等（可致心肌能量合成障礙或貯存減少）的CHF

無效且不宜用縮窄性心包炎、高度二尖瓣狹窄、大量心包積液等（心肌外機(jī)械因素）引起的CHF強(qiáng)心苷類藥抗CHF的療效評(píng)價(jià)目前二十四頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)

二、心律失常

1.心房纖顫：350-600次/分（f波）強(qiáng)心苷→迷走興奮↑→房室傳導(dǎo)↓→房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)↑→心室率↓

2.心房撲動(dòng)：240-430次/分（F波）強(qiáng)心苷→↓心房ERP→撲動(dòng)變顫動(dòng)→心室率↓

3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速（現(xiàn)已少用)強(qiáng)心苷【臨床應(yīng)用】房撲房顫fff目前二十五頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)胃腸道反應(yīng)：注意與CHF未控制癥狀相區(qū)別CNS：眩暈、頭痛、疲倦、失眠；視覺障礙（黃視、綠視、復(fù)視等，停藥指征）心臟反應(yīng)：各種心律失常，危險(xiǎn)！??！快速型心律失常：室早、二聯(lián)律

(33%),室性心動(dòng)過速甚至室顫。與胞內(nèi)失K+有關(guān)。緩慢型心律失常：竇性心動(dòng)過緩(<60bpm)、房室傳導(dǎo)阻滯目前二十六頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)〔中毒救治〕停藥??！補(bǔ)鉀：快速型心律失常。與強(qiáng)心苷競爭Na+-K+-ATP酶，減少強(qiáng)心苷與酶結(jié)合苯妥英鈉：強(qiáng)心苷引起的室性心動(dòng)過速。使與強(qiáng)心苷結(jié)合的Na+-K+-ATP酶解離下來，恢復(fù)酶活性；/抑制遲后除極利多卡因：室性心動(dòng)過速和室顫阿托品：房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過緩地高辛抗體Fab片段：極嚴(yán)重中毒目前二十七頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)

1.明確中毒癥狀，停藥指征（心電圖監(jiān)測）

2.血藥濃度監(jiān)測地高辛>3ng/ml,洋地黃毒甙>45ng/ml--停藥

3.注意藥物相互作用【中毒預(yù)防措施】目前二十八頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)1.作用于循環(huán)系統(tǒng)的藥：卡托普利、維拉帕米、胺碘酮、普羅帕酮與地高辛合用，使其腎清除率下降，血漿地高辛濃度增高50%以上。2.抗生素：抑制腸腔菌群，減少地高辛降解，血漿地高辛濃度濃度增高40%以上。3.利尿劑：由于使用不當(dāng)，可導(dǎo)致低鉀血癥，出現(xiàn)強(qiáng)心苷中毒性心律失常。藥物相互作用目前二十九頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)給藥方法經(jīng)典給藥法：較少采用每日維持量法：目前傾向于小劑量化，一般采用無負(fù)荷量(no-loadingdose)的維持量法，可減少中毒發(fā)生率.地高辛每日0.25mg（），經(jīng)6-7d達(dá)到Css。目前三十頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)氨立農(nóng)(amrinone)、米力農(nóng)(milrinone)用于心衰短時(shí)間的支持療法，尤其對(duì)強(qiáng)心苷、利尿藥、擴(kuò)血管藥反應(yīng)差者。長期應(yīng)用可增加死亡率，縮短生存時(shí)間!磷酸二酯酶抑制藥目前三十一頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)目前三十二頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)利尿藥(Diuretics)

1.藥理作用

①↓血容量↓前負(fù)荷

②血管擴(kuò)張↓后負(fù)荷（促鈉，↓血管內(nèi)Ca2+）2.臨床應(yīng)用

輕度CHF：噻嗪類 急性或嚴(yán)重CHF：呋塞米

/螺內(nèi)酯目前三十三頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)血管擴(kuò)張藥

特點(diǎn)：（1）易產(chǎn)生耐受性，作用短，長期療效不佳（2）不良反應(yīng)多：反射性心率加快，體位性低血壓，水鈉潴留等（3）主要用于對(duì)正性肌力藥物，利尿藥無效的頑固性心衰病人目前三十四頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)血管擴(kuò)張藥【抗CHF機(jī)制】擴(kuò)張V→回心血量↓→心臟前負(fù)荷↓→肺楔壓↓、左室舒張末壓↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ壓明顯升高，肺淤血明顯者）擴(kuò)張小A→外周阻力↓→后負(fù)荷↓→CO↑→A供血↑(用于CO明顯減少而外周阻力升高者）

硝酸甘油：主要擴(kuò)V。肼屈嗪：主要擴(kuò)A。

硝普鈉：擴(kuò)A、V。哌唑嗪：擴(kuò)A、V。目前三十五頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)鈣通道阻滯藥（CCB）短效CCB如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF治療長效CCB如氨氯地平等作用出現(xiàn)緩慢而持久，在治療CHF時(shí)不伴有不利的神經(jīng)激素方面作用，且可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。此外，該藥還有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗TNF-α及IL等作用。目前三十六頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)-Blocker【作用與作用機(jī)制】拮抗CHF時(shí)過高的交感神經(jīng)活性

（HR、心肌收縮力、腎素分泌、

RAS）上調(diào)受體，抗心律失常

carvedilol兼有阻斷α受體、抗生長及抗氧自由基等作用，長期應(yīng)用降低死亡率，提高生存率?？蛇x用的受體藥物：拉貝洛爾（labetalol）、卡維洛爾（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）目前三十七頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)

-受體阻斷藥

-受體阻斷藥治療CHF的作用原理：1.抑制由于心輸出量減少引起的交感神經(jīng)興奮作用

2.保護(hù)β受體，有利于受體上調(diào)3.

抗氧化作用和抗炎作用4.治療心律失常，降低猝死發(fā)生率作用機(jī)制目前三十八頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)

-受體阻斷藥卡維地洛carvedilo美托洛爾metoprolol擴(kuò)張型心肌病、缺血性心肌病的CHF療效最好病情穩(wěn)定Ⅱ~Ⅲ心力衰竭患者使用急性CHF忌用/伴低血壓、心動(dòng)過緩忌用/為什么？推薦與利尿劑、ACEI、地高辛合用臨床應(yīng)用目前三十九頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)

-受體阻斷藥注意事項(xiàng)1.適應(yīng)癥：擴(kuò)張型心肌病伴心衰、冠心病心絞痛伴心衰、風(fēng)心病心衰伴交感神經(jīng)亢進(jìn)2.禁忌癥：嚴(yán)重心衰、竇性心動(dòng)過緩、病竇綜合癥、高度房室傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘3.常規(guī)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管基礎(chǔ)上小劑量試用，注意觀察血流動(dòng)力學(xué)變化目前四十頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)【臨床應(yīng)用】

以NYHA心功能分類Ⅱ-Ⅲ級(jí)的患者為對(duì)象，基礎(chǔ)病因?yàn)閿U(kuò)張型心肌病者尤為合適 用于已采取了標(biāo)準(zhǔn)的利尿劑+ACEI+digoxin治療的非臥床的、穩(wěn)定的心衰患者。

注意：應(yīng)用初期可出現(xiàn)（第3-5周內(nèi)）心功能惡化，須小量給藥，逐漸增量到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。

不能突然停藥-Blocker目前四十一頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)

ACE抑制藥

卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等

[抗CHF的作用機(jī)制]抑制ACE的活性：AngII生成↓降低兒茶酚胺、加壓素、ET1含量,恢復(fù)下調(diào)β1緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解↓醛固酮生成↓；恢復(fù)心鈉肽含量及清除自由基改善血流動(dòng)力學(xué)：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁張力，↑腎血流等。抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心室重構(gòu)目前四十二頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)效應(yīng)AT1受體ACEAng原AngⅠAngⅡ腎素糜酶醛固酮促生長促心肌肥厚ACEI醛固酮受體螺內(nèi)酯—AT1受體拮抗藥——緩激肽失活肽NOPGI2

ACE—RAS

激肽系統(tǒng)作用于RAS系統(tǒng)藥物主要作用抗血管增殖抗生長目前四十三頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)ACEI逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制

心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，參與細(xì)胞生長、分化、增生的調(diào)控。ACEIAngII細(xì)胞內(nèi)DNA，RNA含量蛋白質(zhì)合成促生長作用ACEIAngII原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表達(dá)細(xì)胞生長增殖

目前四十四頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點(diǎn)不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ，同樣拮抗非ACE途徑(食糜酶)產(chǎn)生的AngⅡ；不良反應(yīng)少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等抗CHF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率藥物有：氯沙坦（losartar）,維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）目前四十五頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制藥臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)長期應(yīng)用可緩解癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改進(jìn)生活質(zhì)量，又降低CHF患者的死亡率，是治療CHF的基礎(chǔ)藥物目前四十六頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制藥使用原則1.左室收縮功能不全病人不論有無癥狀，治療均能獲益2.讓病人知曉其作用，部分病人咳嗽隨時(shí)間延長可能耐受3.部分病人心衰緩解不明顯，但仍可延緩病情發(fā)展，延長壽命4.應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量，療效一般在用藥1～2月后才顯現(xiàn)目前四十七頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯醛固酮在心衰時(shí)的影響：參與心臟重構(gòu)過程（醛固酮受體介導(dǎo)）引起水、鈉潴留加強(qiáng)NA對(duì)心肌細(xì)胞作用心肌細(xì)胞興奮性和收縮性增高螺內(nèi)酯臨床研究證據(jù)：降低CHF病死率目前四十八頁\總數(shù)五十四頁\編于二十一點(diǎn)⒈對(duì)CHF合并無癥狀性心律失常，不主張常規(guī)使用抗心律失