沙利胺在風(fēng)濕病治療中的應(yīng)用演示文稿

沙利度胺在風(fēng)濕病治療中的應(yīng)用演示文稿目前一頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點（優(yōu)選）沙利度胺在風(fēng)濕病治療中的應(yīng)用目前二頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點凱爾西還注意到有醫(yī)學(xué)報告說該藥有引發(fā)神經(jīng)炎的副作用，有些服用該藥的患者會感到手指刺痛該藥是否對孕婦也有副作用，是否會影響到胎兒的發(fā)育？Merrell答復(fù)說，已研究了該藥對懷孕大鼠和孕婦的影響，未發(fā)現(xiàn)有問題,但凱爾西堅持要有更多的研究數(shù)據(jù)，這引起了Merrell的不滿，對她橫加指責(zé)和施加壓力

1961年澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德在Lancet上報告他接生的產(chǎn)婦中，有許多人產(chǎn)下的嬰兒患有一種很罕見的畸形（海豹胎），而這些產(chǎn)婦都曾經(jīng)服過反應(yīng)停實際上這時歐洲和加拿大已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了8000多名海豹肢癥嬰兒，麥克布里德第一個把他們和“反應(yīng)?！甭?lián)系起來反應(yīng)停事件回放目前三頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點1961年11月起，“反應(yīng)?！痹谑澜绺鲊懤m(xù)被強制撤回，梅里爾公司也撤回了申請，經(jīng)過長時間的法律較量，研發(fā)“反應(yīng)?！钡牡聡就赓r償12000例受害者的損失梅里爾公司在申請前的確研究過“反應(yīng)?！睂言写笫蠛驮袐D的影響，但大鼠體內(nèi)缺少把“反應(yīng)?！鞭D(zhuǎn)化成有害異構(gòu)體的酶，不會引起畸胎，“反應(yīng)?！钡母弊饔脛t發(fā)生于妊娠前3個月，即嬰兒四肢形成的時期，而梅里爾公司所試驗的孕婦都是懷孕后期麥克布里德成了澳大利亞的英雄，頂住制藥公司的壓力的凱爾西則成了美國的英雄，為表彰她以一人之力避免成千上萬的畸形嬰兒在美國誕生，肯尼迪總統(tǒng)于1962年8月2日授予她總統(tǒng)勛章反應(yīng)停事件回放目前四頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點美國國會在1962年通過法案強化藥物管理，授予FDA更多的權(quán)力，要求新藥在獲準(zhǔn)上市前必須經(jīng)過嚴(yán)格的試驗，提供藥物副作用和中長期毒性的數(shù)據(jù)，必須對至少兩種懷孕動物進行致畸性試驗就在“反應(yīng)?！甭暶墙逯H，一名以色列醫(yī)生偶然發(fā)現(xiàn)“反應(yīng)?！睂β轱L(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑有很好的療效經(jīng)過34年的慎重研究之后，F(xiàn)DA于1998年批準(zhǔn)“反應(yīng)停”做為治療麻風(fēng)II型反應(yīng)（結(jié)節(jié)性紅斑）的藥物，美國成為第一個將“反應(yīng)?！敝匦律鲜械膰曳磻?yīng)停事件回放目前五頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點目前“反應(yīng)停”已卷土重來，90％被用于治療癌癥病人，在美國的銷售額每年約2億美元“反應(yīng)停”致畸事件是藥物審批制度不完善的產(chǎn)物，由于廠商急功近利，使全世界誕生了大約1.2萬名畸形兒但這一悲劇也增強了人們對藥物毒副作用的警覺，完善了現(xiàn)代藥物的審批制度，近50年來類似的悲劇沒有再重演比悲劇更恐怖的是不能痛定思痛、吸取教訓(xùn)，反而自欺欺人、文過飾非，繼續(xù)制造“龍膽瀉肝丸事件”等悲劇反應(yīng)停事件回放目前六頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點反應(yīng)停的致畸作用肢體畸形：短肢畸形（海豹胎，Phocomelia）無肢畸形（amelia）肢體發(fā)育不良（dysmelia，骨低塑性，無骨癥）

外耳、眼、心、腹內(nèi)臟器先天性畸形1次服藥50mg或25mg/日X2~3次即可Lancet,2004,363:169

致畸性最危險的時期是孕3~8周目前七頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點

反應(yīng)停導(dǎo)致的海豹胎畸形外周神經(jīng)?。磕壳鞍隧揬總數(shù)六十七頁\編于十九點反應(yīng)停的作用機理

神經(jīng)效應(yīng)：類似于巴比妥類藥物，與前額睡眠中樞激活有關(guān)抗血管新生效應(yīng)：抑制由bFGF誘導(dǎo)的血管新生，上調(diào)VEGF的表達，抑制內(nèi)皮粘附分子VCAM和E選擇素的表達免疫調(diào)節(jié)活性：抑制TNF-產(chǎn)生，調(diào)節(jié)多種IL和粘附分子的表達，促進Th免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)換目前九頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點對反應(yīng)停藥效與不良反應(yīng)的新認識藥效：抗血管形成（抗腫瘤）不良反應(yīng)：鎮(zhèn)靜（困倦）藥效：鎮(zhèn)靜（止吐）不良反應(yīng)：抗血管形成（致畸）Lancet,2004,May29,363:1802-1811目前十頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點作用機制抑制TNF-α合成抑制炎性因子IL-1、6、8和12的生成協(xié)同刺激T細胞特異性免疫應(yīng)答增強自然殺傷細胞的細胞毒作用抑制內(nèi)皮細胞增殖直接抗腫瘤活性目前十一頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點反應(yīng)停的適應(yīng)癥

FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥

中重度紅斑結(jié)節(jié)型麻風(fēng)皮膚反應(yīng)MM

文獻支持的腫瘤與AIDS適應(yīng)癥

難治性多發(fā)性骨髓瘤難治性慢性移植物抗宿主病

AIDS相關(guān)性惡液質(zhì)

AIDS相關(guān)性皮膚粘膜潰瘍

潛在的腫瘤學(xué)應(yīng)用

AIDS相關(guān)性Kaposi肉瘤漿細胞白血病多種晚期實體瘤（乳腺、前列腺、黑色素瘤等）目前十二頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點反應(yīng)停的禁忌癥

孕婦及準(zhǔn)備妊娠的婦女

對反應(yīng)停過敏的患者

不伴有慢性GVHD的異基因骨髓移植的受者

中毒性表皮壞死患者目前十三頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點ANKYLOSINGSPONDYLITIS

TNFa的作用TNFa是對AS各方面均有影響的強有力的細胞因子TNF

主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生TNF

對AS炎癥和破壞過程起主要作用阻滯TNF可引起其它促炎細胞因子（IL-1,IL-6和IL-8）水平下降ChoyEHS,PanayiGS.N

EnglJMed.2001;344:907–916.

FeldmannMetal.AnnRheumDis.2000;59(suppl1):i119–i122.

FeldmannMetal.AnnuRevImmunol.1996;14:397–440.目前十四頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點

治療AS的常用DMARDsSSZ,MTX沙利度胺（反應(yīng)停，Thalidomide）帕米膦酸鹽（Pamidronate）生物制劑抗TNF-單克隆抗體（類克，阿達木單抗）可溶性TNF-受體融合蛋白（益賽普，

Enbrel）目前十五頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點反應(yīng)停治療難治性AS目前十六頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點反應(yīng)停治療難治性AS

HuangF,etal.ArthritisRheum(ArthritisCareRes),2002,47(3):249-254開放研究，為期一年，隨訪1年對常規(guī)治療6個月無效ESR/CRP水平明顯升高HLA-B27陽性，已生育的男性患者病情活動，疼痛、僵硬明顯50mg/晚，每2周增加50mg，直至200mg/晚，允許增加至300mg目前十七頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點反應(yīng)停治療難治性AS

HuangF,etal.ArthritisRheum(ArthritisCareRes),2002,47(3):249-254共評價13項指標(biāo)的改善情況80%的AS患者對反應(yīng)停治療有應(yīng)答，50%的患者4/7主要療效指標(biāo)改善>50%ESR/CRP水平明顯下降雖可部分患者疼痛消失，但未能使病情完全緩解抑制的基因包括：TNF-，IL-1，MIP-1,MIP-2，c-jun,MAL，OX40ligand目前十八頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點反應(yīng)停治療前后BASDAI變化疲乏程度頸、背與髖部疼痛的程度頸、背與髖部以外的關(guān)節(jié)疼痛與腫脹程度觸壓痛的程度晨僵程度晨僵時間020406080100Months(用藥后各評價點均有統(tǒng)計學(xué)顯著性）03161215停藥目前十九頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點反應(yīng)停治療前后BASFI變化020406080100136Months穿襪子

向前彎腰夠高處物品從椅子起身從地板起身不需扶物直立爬12~15級臺階看自己的頸部參加耗體能的活動從事全職工作或家務(wù)12150Stopthalidomide(用藥后各評價點均有統(tǒng)計學(xué)顯著性）目前二十頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點

反應(yīng)停治療前后晨僵時間的變化目前二十一頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點反應(yīng)停對軀體與脊柱總體疼痛的影響目前二十二頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點01000200030004000attoMofTNFalphatranscripts136MonthsofthalidomidetreatmentRT-PCR對cDNA陣列結(jié)果的驗證TNFalphatranscripts(N=10,10and5respectivelyfor1,3and6months)目前二十三頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點主要不良反應(yīng)10例出現(xiàn)輕度困倦7例表現(xiàn)為口干3例頭皮屑增多4例一過性ALT增高2例一過性鏡下血尿1例一過性指尖刺痛、麻木目前二十四頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點沙利度胺展望抗TNF作用肯定，可作為抗TNF-制劑的替代與補充優(yōu)勢：經(jīng)濟、方便、增加感染與腫瘤機會相對小不足：療效不如抗TNF-制劑、不良反應(yīng)、反跳EULAR2006年會上，P.

Woo教授指出，反應(yīng)停的安全性足以在JIA和其他風(fēng)濕病中使用SFDA已批準(zhǔn)AS新適應(yīng)癥的臨床研究，將為關(guān)節(jié)炎的治療提供更多的選擇目前二十五頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點反應(yīng)停在常見風(fēng)濕性疾病的

皮膚、粘膜病變中的應(yīng)用

目前二十六頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點目前反應(yīng)停在風(fēng)濕病治療方面的文獻較少的可能原因?qū)λ幬锔弊饔玫膿?dān)憂/恐懼國外對適應(yīng)證的嚴(yán)格掌握

FDA-麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑；MM獲得藥物相對困難藥物價格昂貴（國外）生物制劑的應(yīng)用目前二十七頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點反應(yīng)停對皮膚粘膜病變的治療SLE皮肌炎/DM的皮損皮膚血管炎白塞病-口腔潰瘍目前二十八頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點在紅斑狼瘡中的應(yīng)用概況1975年BarbaRubio等首先報告反應(yīng)停對盤狀紅斑狼瘡有顯著療效本藥對亞急性皮膚型紅斑狼瘡有相似的療效。它尤其適用于局部使用皮質(zhì)類固醇激素和口服氯喹無效的嚴(yán)重病例。Mifsud等認為盤狀紅斑狼瘡用400毫克/日的開始量效果較好，國內(nèi)報道用200毫克/日已足夠某些病例只需100毫克/日，皮損明顯好轉(zhuǎn)后遞減劑量至50—100毫克/日，或每日、隔日服25—50毫克的維持量，連續(xù)服用3—5個月或更長。部分患者于減量后皮損發(fā)作時，一旦增量又能被控制。一般在服藥1周內(nèi)開始臨床改善，多數(shù)病例在3周至2個月內(nèi)皮損消退，個別患者可長達6個月后才完全消退。目前二十九頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點反應(yīng)停用法：100mg/d睡前服用，有效后減至50mg/d.評判標(biāo)準(zhǔn)：無效；部分有效（減少〉50）；完全有效目前三十頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點結(jié)果60(92.3%)病人完全有效3(4.6%)病人部分有效.2例(3.1%)lupusprofundus無效緩解時間2-12周；平均7周。最小劑量50mg/隔日.28病人停用藥物—神經(jīng)病變的癥狀目前三十一頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點副作用目前三十二頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點目前三十三頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點神經(jīng)病變的分析出現(xiàn)神經(jīng)病變的中位時間為9.5月(平均20.43),1-176月.25(89.2%)病人—感覺異常2例(7.1%)感覺過敏8(28.5%)抽痛0例肌力異常感覺異常的部位：11(39.3%)–下肢；5(17.9%)–上肢；12(42.8%)–上下肢.目前三十四頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點神經(jīng)受累的分析20(71.4%)單純感覺異常3(11.7%)單純運動神經(jīng)累及5(17.9%)混合型.18例(64.3%)停藥10周后完全緩解；6(21.4%)部分緩解4例(14.3%)無變化.目前三十五頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點神經(jīng)損害的相關(guān)因素分析有和無神經(jīng)損害兩組間在病程、年齡、用藥的時間/劑量均無差異目前三十六頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點反應(yīng)停對SLE皮損的療效初步觀察分組：組1：SLE復(fù)發(fā)主要表現(xiàn)為皮損在原有治療不變的基礎(chǔ)上（PC/PMC）加用反

應(yīng)停50mg/d組2：頑固性皮損新發(fā)或復(fù)發(fā)活動性SLE伴有皮損經(jīng)激素+HCQ+細胞毒藥物*（根據(jù)器官的累及而

不同）治療2月仍有明顯的皮損激素的減量根據(jù)病情加用反應(yīng)停50-75mg/d目前三十七頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點結(jié)果組1：10/11完全緩解（起效8例/1月；2例/2月）

；1/11部分緩解組2：12/16例完全緩解；2例部分緩解；2例無效副作用：8例便秘；4例口周麻木；2例足部襪套樣感覺；無運動神經(jīng)病變結(jié)論：小劑量的反應(yīng)停對SLE的新發(fā)皮疹或?qū)ΤＲ?guī)治療反應(yīng)不良的患者有效；副作用較文獻報道的低目前三十八頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點皮肌炎的皮損的研究目前三十九頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點反應(yīng)停對DM/ADM皮損的療效初步觀察入組:9例DM/CADM經(jīng)激素和細胞毒藥物治療2月后仍有明顯的皮損的患者反應(yīng)停：50mg/d觀察時間：2；4；8；12指標(biāo)：皮損的改善：皮損的變化無變化；部分緩解（〉50%）；完全緩解目前四十頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點結(jié)果9例患者面部皮疹：完全緩解9例胸背部：9例中有5例有胸背部皮疹，5例中4例完全緩解；1例部分緩解手部皮疹（指端和關(guān)節(jié)伸側(cè)面）：7例有手部皮損，2例完全緩解；4例部分緩解；1例無效。起效時間：約4W目前四十一頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點副作用：2例便秘；1例口周麻木結(jié)論：反應(yīng)停對DM/ADM的皮損/頑固性皮損有確切的療效，療效起效快目前四十二頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點對復(fù)發(fā)性口瘡的治療反應(yīng)停是近代治療本病的最有效的藥物，不同類型的患者可采用不同的劑量：輕型用100毫克/日，控制癥狀后減為50毫克/日，連服1-3個月；嚴(yán)重型開始用300毫克/日，病情控制后減為100毫克/日，連用1-3個月。一般輕型者在一周內(nèi)損傷消失，嚴(yán)重者1個月內(nèi)痊愈。反應(yīng)停不僅能迅速控制病情，而且還能控制復(fù)發(fā)。目前四十三頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點在白塞病中的應(yīng)用Mascaro(1979)首先報告用反應(yīng)停100毫克/日治療18例白塞氏病的嚴(yán)重復(fù)發(fā)性潰瘍有效。Snylan等相繼報告22例完全型白塞病，其中8例病程在10年以上并曾用各種藥物治療無效，采用反應(yīng)停400毫克/日連服5日，以后200毫克/日服15-60日。作者根據(jù)治療結(jié)果指出：反應(yīng)停對本病的口腔和生殖器潰瘍愈合迅速，并能使復(fù)發(fā)時間延長或復(fù)發(fā)表現(xiàn)減輕，且常能自行消退目前四十四頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院皮膚科鄭捷沙利度胺在白塞病治療中的應(yīng)用

目前四十五頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點目的觀察沙利度胺對白塞病尤其是復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的治療效果方法2002.1-2007.3瑞金醫(yī)院符合1990年國際組織制定的白塞病診斷標(biāo)準(zhǔn)目前四十六頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點方法

低劑量(75mg/d)臨睡前口服潑尼松

75mg/d1～2w50mg/d2～8w25mg/d4～12w25mg/biw25mg/w……目前四十七頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點

評估

發(fā)作頻率

口腔潰瘍愈合時間

最長緩解期

潰瘍個數(shù)目前四十八頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點結(jié)果口腔潰瘍愈合時間口潰持續(xù)時間減少目前四十九頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點結(jié)果每次發(fā)作的潰瘍個數(shù)減少；無潰瘍發(fā)作的間期延長目前五十頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點治療前后的口潰頻率目前五十一頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點不良反應(yīng)便秘：6乏力：6神經(jīng)毒性：2抑郁狀態(tài)：1嘴干：4低血壓：1加重銀屑病癥狀：1目前五十二頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點erythemanodosun-likelesions目前五十三頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點小結(jié)對SLE；BD；DM等常見的皮疹有效起效快小劑量有效神經(jīng)病變的發(fā)生率較國外報道的低目前五十四頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點沙利度胺治療難治性復(fù)發(fā)性多軟骨炎5例

北京朝陽醫(yī)院風(fēng)濕免疫科李路玲鄭毅目前五十五頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點編性年臨床表現(xiàn)

沙利度胺治療號別齡耳鼻喉/氣管/支氣管眼關(guān)節(jié)劑量療程病情副作用

(歲)(mg/d)(月)(好轉(zhuǎn))1男46

+

-+++1008√

無2男38

+-+++15012√

無3男43

+-+-+15010√

頭暈4男41++++-15018√

無5男39+++-+1004√

無5男4152535100-150...51病例介紹目前五十六頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點編

HGBPLTESRCRP動脈pO2氣管壁增厚號前后前后前后前后前后/狹窄

(g/L)(×109/L)(mm/h)(mg/dl)不吸氧(mmHg)(肺CT)194

151623158119712.1＜0.16085.9

無進展21411242511462010

＜0.1＜0.161.991.1

無進展3111

148373

266116140.290.266582

無進展49212041523075134.380.387189.6無進展512412837030523150.230.1983.793

無進展病例介紹目前五十七頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點許多免疫性疾病均有促炎癥因子TNF-α的異常表達,且多伴血管炎表現(xiàn),是沙利度胺治療的理論依據(jù)。沙利度胺在風(fēng)濕病治療中的應(yīng)用硬皮病Crohn病肺間質(zhì)疾病……沙利度胺紅斑狼瘡白塞病復(fù)發(fā)性口腔潰瘍血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人Still病目前五十八頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點復(fù)發(fā)性多軟骨炎沙利度胺沙利度胺復(fù)發(fā)性多軟骨炎？沙利度胺VS復(fù)發(fā)性多軟骨炎目前五十九頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點TNF-α

討論IL-1抑制COX-2抑制氧化損傷復(fù)發(fā)性多軟骨炎免疫調(diào)節(jié)沙利度胺×目前六十頁\總數(shù)六十七頁\編于十九點沙利度胺治療難治性復(fù)發(fā)性多軟骨炎有效，毒副作用較少。推測其機制可能是通過減少TNF-α的生成進而調(diào)節(jié)免疫、抑制炎