促排卵藥物的合理應(yīng)用

促排卵藥物的合理應(yīng)用卵泡發(fā)育生理卵泡發(fā)育受HPO軸及局部環(huán)境的調(diào)節(jié)2021/3/102卵泡發(fā)育經(jīng)歷始基卵泡、竇前卵泡、竇狀卵泡及排卵前卵泡4個(gè)階段2021/3/103隨年齡增長(zhǎng)，卵泡數(shù)逐漸減少2021/3/104卵泡發(fā)育異?！獰o排卵或稀發(fā)排卵WHO分類：I型：下丘腦-垂體型，低Gn，低E，PRL高或正常II型:正常Gn或高LH，E不低各種月經(jīng)失調(diào)（eg無排卵性功血，黃體功能不足，

PCOS）

III型:POF，高FSH，

PRL正常2021/3/105促排卵適用于女性排卵障礙所致的不孕癥正常排卵婦女的ART治療2021/3/106誘發(fā)排卵—治療女性無排卵或稀發(fā)排卵在監(jiān)測(cè)下用藥物直接或間接刺激卵泡發(fā)育，

獲取單個(gè)或少量卵子2021/3/107誘發(fā)排卵的藥物選擇口服：氯米芬（CC）：有較強(qiáng)的抗雌激素效應(yīng)和較弱的雌激素作用機(jī)制：作用于下丘腦部位，與雌激素競(jìng)爭(zhēng)受體，抑制雌激素的負(fù)反饋，刺激內(nèi)源性GnRH釋放，促進(jìn)腦垂體分泌FSH及LH適用于：體內(nèi)有一定雌激素水平，HPO軸功能正常的患者用法：D3-5開始，50-150mg/d,共5天2021/3/108誘發(fā)排卵的藥物選擇口服：

來曲唑（LE）：芳香化酶抑制劑，無外周抗雌激素作用特點(diǎn)：無CC的抗雌激素效應(yīng)，對(duì)子宮內(nèi)膜無影響。排卵率和周期妊娠率與CC相似用法：D3-5開始，2.5～5mg/d,共5天前瞻性研究：來曲唑5mg/d-----理想的促排劑量可獲得更高的妊娠率

（Al-FadhliR,etal.2006）溴隱亭：治療高PRL血癥性無排卵2021/3/109誘發(fā)排卵的藥物選擇注射：促性腺激素（Gn）：FSH、LH、HMG、HCG適用于：低Gn低E，耐CC的PCOS，IVF-ET

特點(diǎn)：排卵率大于80%，妊娠率可達(dá)每周期10-40%

缺點(diǎn)：價(jià)格貴，可能并發(fā)OHSS/多胎風(fēng)險(xiǎn)促性腺激素釋放激素（GnRH）脈沖治療下丘腦性不排卵促性腺激素釋放激素類似物（GnRH-a；GnRH-anti）2021/3/1010誘發(fā)排卵的方案選擇治療女性無排卵或稀發(fā)排卵：

CCCC/HCGCC/HMG/HCGHMG/HCG2021/3/1011雌激素水平的評(píng)估與目的評(píng)估方法*黃體酮撤退試驗(yàn)*血清雌激素測(cè)定目的---決定促排卵方法CCLEGn2021/3/1012控制性超排卵—

輔助生殖技術(shù)的治療方案指在嚴(yán)密監(jiān)控下用藥物誘發(fā)多個(gè)卵泡發(fā)育和成熟目的：獲得理想的卵泡數(shù)、成熟卵母細(xì)胞數(shù)，增加胚胎凍存機(jī)會(huì)，提高累積妊娠率方案：

GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案、短方案、超長(zhǎng)方案、超短方案

GnRH拮抗劑方案2021/3/1013超促排卵與卵巢反應(yīng)性卵巢反應(yīng)性---指在控制性超促排卵過程中，卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)大致分為三類：*高反應(yīng)：獲卵數(shù)>15或PeakE2>3,000-5000pg/ml*正常反應(yīng)*反應(yīng)不良：獲卵數(shù)下降。表現(xiàn)為HCG日成熟卵泡數(shù)＜3個(gè)，或PeakE2＜500pg/ml，或前次IVF-ET周期取卵數(shù)≤3-5個(gè)2021/3/1014誘導(dǎo)排卵藥物的合理使用明確促排目的，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥誘導(dǎo)排卵的監(jiān)測(cè)預(yù)防及控制誘導(dǎo)排卵并發(fā)癥2021/3/1015WHOI型：功能性下丘腦性閉經(jīng)原因：主要和應(yīng)激有關(guān)高危因素：精神應(yīng)激

體重急劇下降

神經(jīng)性厭食

長(zhǎng)期劇烈運(yùn)動(dòng)2021/3/1016功能性下丘腦性閉經(jīng)—治療正常飲食，增加體重，心理治療

(Wiksten-Almstr?merM,etal.2008;BergaSL,etal.

2003）促排前人工周期治療GnRH脈沖治療：首選Gn：用于GnRH脈沖治療失敗者

起始劑量一般2支/d(150IU/d)黃體支持回顧性研究顯示：

GnRH脈沖治療及Gn可使排卵率達(dá)93-97%，累計(jì)妊娠率達(dá)90%，但多胎妊娠率較高2021/3/1017WHOI型:垂體性閉經(jīng)原因：垂體損傷（egSheehan綜合征，手術(shù)）垂體腫瘤空蝶鞍綜合征促排卵治療僅限于垂體損傷病人

Gn——首選（用法及效果與下丘腦閉經(jīng)患者類似）甲狀腺素和皮質(zhì)激素：伴有甲狀腺、腎上腺功能低下者2021/3/1018WHOII型:無排卵功血對(duì)有生育要求育齡婦女，經(jīng)止血、調(diào)經(jīng)后需促排卵

CC:一線治療

總排卵率達(dá)80%，累計(jì)妊娠率40-60%來曲唑

有效排卵率70-84%,每周期妊娠率為20-27%

（HolzerH,etal.2006）Gn：二線治療—單用或聯(lián)合應(yīng)用2021/3/1019WHOII型:黃體功能不足

-----------促進(jìn)卵泡發(fā)育及排卵

CC---首選

HCG：促卵泡中期LH峰其它：黃體刺激及替代

OC預(yù)處理×3月2021/3/1020WHOII型:

PCOS

PCOS促排指南

(VauseTD,etal.Ovulationinductioninpolycystic

ovarysyndrome.JObstetGynaecolCan.2010)

1.超重的PCOS患者：首先降低體重，鍛煉，調(diào)整生活方式

(II-3A)

2.CC:一線治療，PCOS最有效誘導(dǎo)排卵治療

(I-A)

3.二甲雙胍聯(lián)合CC：相比單用CC，增加排卵率及妊娠率，但并不改善活產(chǎn)率(I-A)

對(duì)CC抵抗患者，應(yīng)添加二甲雙胍治療(I-A)

2021/3/10214.Gn：二線治療

應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，注意多胎妊娠及OHSS等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)

(II-2A)5.腹腔鏡卵巢打孔術(shù)：CC抵抗、特別是并存其它手術(shù)指針PCOS

(I-A)

每側(cè)打孔：建議4個(gè)注意：打孔數(shù)不宜過多，打孔不宜過深，功率不宜過大6.IVF:Gn治療失敗或存在其它IVF指針的PCOS患者

(II-2A)WHOII型:PCOS

PCOS促排指南

(VauseTD,etal.Ovulationinductioninpolycystic

ovarysyndrome.JObstetGynaecolCan.2010)

2021/3/1022高PRL血癥性無排卵的治療

溴隱亭：首選治療用法：小劑量開始,逐漸加量根據(jù)血催乳素下降情況調(diào)整最佳劑量60%～85%患者服藥后可使PRL降至正常70%～90%的患者服藥6～8周后可恢復(fù)排卵2021/3/1023一線促排卵藥物：LEorCC？

無排卵及CC抵抗的PCOS患者：LE排卵率及妊娠率增加

（BegumMR,etal.FertilSteril.2009;EckmannKR,etal.AnnPharmacother.2009）

對(duì)內(nèi)膜影響：

LE與自然周期類似（CortinezA,etal.FertilSteril.2005）

LE與CC周期相比,子宮內(nèi)膜厚度增加,妊娠率增高

(HolzerH,etal.FertilSteril.2006)

LE與FSH聯(lián)合,減少FSH用量,不影響妊娠率

但是，仍有研究指出LE與CC促排效果無差異

(BadawyA,FertilSteril.2009)LE能否代替CC成為促排卵的一線用藥，仍需要大規(guī)模前瞻性研究(KamathMSetal.ReprodBiolEndocrinol.2011)

爭(zhēng)議2021/3/1024誘導(dǎo)排卵藥物的合理使用明確目的，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥誘導(dǎo)排卵的監(jiān)測(cè)預(yù)防及控制誘導(dǎo)排卵并發(fā)癥2021/3/1025促排卵的監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)方法：基礎(chǔ)體溫（BBT)測(cè)定宮頸粘液檢查B超監(jiān)測(cè)血激素測(cè)定尿LH測(cè)定2021/3/1026基礎(chǔ)體溫雙相基礎(chǔ)體溫單相BBT---內(nèi)分泌的眼睛2021/3/1027BBT雙相，黃體期短BBT雙相，黃體萎縮不全BBT---內(nèi)分泌的眼睛2021/3/1028宮頸粘液檢查——

Insler評(píng)分評(píng)分粘液量拉絲度羊齒狀結(jié)晶宮頸口0無無不定型閉1少至陰道1/4細(xì)，無分枝微開2中至陰道1/2部分分枝松3多達(dá)陰道口分枝粗大開2021/3/1029B超監(jiān)測(cè)—?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育情況正常卵泡發(fā)育及排卵：排卵特征：數(shù)小時(shí)內(nèi)卵泡明顯變小，壁塌陷，形態(tài)不規(guī)則，卵泡內(nèi)見密度較高光點(diǎn)，繼續(xù)監(jiān)測(cè)見黃體現(xiàn)象；20%出現(xiàn)盆腔少許積液卵泡發(fā)育異常：（1）小卵泡周期（2）無排卵周期排卵異常（1）黃素化未破裂卵泡綜合征（LUFS）（2）卵泡囊腫2021/3/1030

血激素測(cè)定E2、P、LH測(cè)定的時(shí)期2021/3/1031誘導(dǎo)排卵藥物的合理使用明確目的，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥誘導(dǎo)排卵的監(jiān)測(cè)預(yù)防及控制誘導(dǎo)排卵并發(fā)癥2021/3/1032

誘導(dǎo)排卵的并發(fā)癥

卵巢過度刺激綜合征（OHSS）

多胎妊娠

流產(chǎn)

異位妊娠

黃體功能不全

出生缺陷

腫瘤……2021/3/1033卵巢過度刺激綜合征（OHSS）

主要且嚴(yán)重的并發(fā)癥(醫(yī)源性)

總體發(fā)生率約20%中度3-6%，重度0.5-2%

我院2006-2011年IVF中、重度OHSS發(fā)生率<2%2021/3/1034OHSS病理生理

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子血容量下降，第三腔隙液體積聚，張力性腹水-------OHSS毛細(xì)血管通透性增加Gn及HCG的應(yīng)用少尿、氮質(zhì)血癥、電解質(zhì)紊亂、低血容量性休克、血栓2021/3/1035OHSS的病理基本病理變化：卵巢增大

主要表現(xiàn)：雙側(cè)卵巢多個(gè)卵泡或黃素囊腫伴間質(zhì)水腫2021/3/1036卵巢增大、肝區(qū)積液第三腔隙積液2021/3/1037重度OHSS，ET后65天2021/3/1038OHSS病情分級(jí)與治療原則

分度臨床表現(xiàn)和激素水平卵巢大小

治療原則

輕度輕度腹脹、下腹不適。E2>1500pg/ml直徑小于5cm觀察，對(duì)癥處理

中度腹脹加重。出現(xiàn)腹水。E2>3000pg/ml直徑在5~12cm之間觀察，對(duì)癥處理，必要時(shí)住院

重度明顯的腹脹，腹水和胸水，血液濃縮，電解質(zhì)紊亂，少尿或無尿，嚴(yán)重者可出現(xiàn)DIC，低容量性休克。直徑大于12cm嚴(yán)密觀察，住院治療2021/3/1039

B超引導(dǎo)下穿刺卵泡、積液

嚴(yán)密的監(jiān)控糾正低血容量降低毛細(xì)血管通透性(激素、PG拮抗劑)如發(fā)生卵巢蒂扭轉(zhuǎn)、壞死等，手術(shù)治療

OHSS的治療方法應(yīng)用肝素終止妊娠2021/3/1040OHSS的預(yù)防

——很重要1個(gè)體化用藥2取消周期3改變hCG注射4.Coasting療法與早期卵泡抽吸術(shù)5.胚胎冷凍與靜脈輸注人血白蛋白

2021/3/1041

多胎妊娠多胎妊娠：一次妊娠宮腔內(nèi)同時(shí)有兩個(gè)或兩個(gè)以上胎兒發(fā)生率：自然受孕：1%CC促排：5-10%

Gn促排：20—40%IVF：20-50%

2021/3/1042雙胎三胎（其中兩胎為單卵雙胎）四胎2021/3/1043多胎妊娠的并發(fā)癥母體并發(fā)癥：

妊娠期高血壓疾病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)貧血

、羊水過多、胎膜早破

胎盤早剝、前置胎盤等

胎兒并發(fā)癥：

早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限

雙胎輸血綜合征臍帶異常、胎兒畸形等

2021/3/1044規(guī)范使用促排卵藥物

限制移植胚胎的數(shù)量選擇性單胚胎移植（eSET）選擇性單囊胚胚移植（SBT）凍胚ET多胎妊娠的預(yù)防2021/3/1045多胎妊娠的處理——減胎術(shù)減胎方式：B超引導(dǎo)下，經(jīng)陰道或腹部，機(jī)械性或藥物性減胎時(shí)機(jī)：早發(fā)現(xiàn)，早減胎，孕8-12周減胎原則：首選單卵雙胎（MZ）孕囊減胎并發(fā)癥：流產(chǎn)(10%左右)

絨毛膜羊膜炎(偶有發(fā)生)2021/3/1046異位妊娠

自然妊娠異位妊娠發(fā)生率

0.3~1%再次宮外孕發(fā)生率

宮內(nèi)外同時(shí)妊娠發(fā)生率

2/30000

IVF-ET

3~11%

10~20%

1%2021/3/1047宮內(nèi)外同時(shí)妊娠B超：宮內(nèi)、右輸卵管均見孕囊2021/3/1048宮內(nèi)外同時(shí)妊娠，宮外間質(zhì)部妊娠的處理

——腹腔鏡下妊娠異位病灶套扎法采用腹腔鏡下妊娠異位病灶套扎法，我們成功處理2例IVF術(shù)后宮內(nèi)孕合并輸卵管間質(zhì)部妊娠病人，術(shù)后成功妊娠并分娩。LangQin,ShangweiLi,a,andShiqiaoTan.

Laparoscopicloopligatureforselectivetherapyinheterotopicinterstitialandintrauterinepregnancyfollowingin-vitrofertilizationandembryotransfer.InternationalJournalofGynecology&Obstetrics

，101（1）：

80-81，2008.2021/3/1049流產(chǎn)發(fā)生率*自然妊娠：10-15%*IVF：15-23%

（Roset1996,Serour1998,Westergaard2000,KupkaandSchieve2003,Bryant2004.）危險(xiǎn)因素

患者年齡、體重指數(shù)、多胎、胚胎染色體異常、黃體功能不足2021/3/1050黃體功能不足

卵泡液中GnRH抑制因子明顯增加促排卵

抽吸卵泡導(dǎo)致顆粒細(xì)胞過分丟失

處理：黃體支持黃體功能不足2021/3/1051目前沒有資料支持促排卵藥物與乳腺癌、子宮癌及卵巢癌存在必然聯(lián)系（PatDoyle等，2002；Elena等，1999；Louise等，2004；E.Gauthier等，2004，G.Chene等，2008）常見的出生缺限：

神經(jīng)管畸形、消化道閉鎖和尿道下裂，發(fā)生率是正常的3倍

（A.Ericson,etal.2001）常規(guī)刺激方案較微刺激方案的胚胎非整倍體發(fā)生率升高（BaartEB,2007）腫瘤與出生缺陷2021/3/1052案例分析1:病史：何某，26歲，診斷為“無排卵功血”，經(jīng)止血、調(diào)經(jīng)后，因有生育要求于外院行促排卵治療。促排卵情況：第1周期：D5-9予CC50mg/d，未行BUS監(jiān)測(cè)，未孕第2周期：患者自己服用CC50mg/d,共20天，未行BUS監(jiān)測(cè)停經(jīng)60+天BUS示：宮內(nèi)早孕（四孕囊四胎芽）2021/3/1053分析：應(yīng)用促排卵藥物時(shí)*教育并指導(dǎo)患者規(guī)范用藥*應(yīng)用促排藥物，應(yīng)在BUS監(jiān)測(cè)下進(jìn)行，并參考BBT、尿LH等*對(duì)三胎以上的患者，應(yīng)早發(fā)現(xiàn)，早減胎（孕8-12w）2021/3/1054案例分析2:病史：李某，25歲，外院診斷為“PCOS”，經(jīng)達(dá)英-35、二甲雙胍治療3月后，因有生育要求于外院行促排卵治療。促排卵情況：D5-9予CC50mg/d，后行BUS監(jiān)測(cè)。

D15BUS示：EM5mm（單層），RO16*17mm卵泡，LO17*17mm,17*19mm卵泡當(dāng)日予HCG6000uim，并囑同房。停經(jīng)60+天BUS示：宮內(nèi)早孕（兩孕囊三活胎）2021/3/1055分析：