抗慢性心功不全藥老師的

抗慢性心功不全藥老師的第1頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)概述充血性心力衰竭chronic(congestive)heartfailure，CHF——心臟收縮和舒張功能障礙，動脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血第2頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一充血性心力衰竭

（Congestiveheartfailure,CHF)概述心收縮力↓心輸出量↓腎血流量↓水鈉潴留↑血容量↑肺、體循環(huán)淤血↑心臟排空↓激活RSSAAngⅡ升高醛固酮增多激活交感NS心肌耗氧量↑心率↑動脈缺血靜脈淤血心臟充血第3頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一慢性心衰癥狀動脈系統(tǒng)供血不足：心輸出量（CO）倦怠、乏力肺充血呼吸困難（勞力性、端坐）

肝淤血上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化

消化道淤血食欲、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退靜脈系統(tǒng)淤血第4頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一心腎模式（洋地黃和利尿藥，50年代后）心循環(huán)模式（強心，利尿+擴血管藥，70~80年代）神經內分泌綜合調控模式（受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）三、CHF藥物治療的演變心-心模式，主要是洋地黃類強心苷，50年代以前現代治療目標：緩解癥狀、防止或逆轉心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質量第5頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一1、強心苷類：地高辛等2、利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米3、血管緊張素轉化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等4、血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等5、血管擴張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等6、β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等7、鈣拮抗劑：氨氯地平等8、非強心苷類正性肌力藥：米力農、維司力農等（磷酸二酯酶抑制藥）四、治療CHF藥物的分類第6頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)強心苷類藥物

Cardiacglycosides長效類洋地黃毒苷（digitoxin）中效類地高辛（digoxin）短效類去乙酰毛花苷（deslanoside,西地蘭）毒毛花苷K（strophanthinK）

第7頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一第8頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一化學結構

強心苷=苷元（配基）＋糖

甾核、不飽和內酯環(huán)葡萄糖、稀有糖第9頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一構效關系

1.苷元：是強心苷作用的關鍵部位①C3位β–羥基必與糖結合，若脫掉糖，轉為α構型失效②C14位β–羥基（強心必需)③C17位β–不飽和內酯環(huán)（打開，被飽和失效）④甾核上“OH”數目影響藥動學（OH多極性高）毒毛花苷-K（4個“OH”）速效、短效洋地黃毒苷（1個“OH”）慢效、長效2.糖數目作用加強稀有糖維持久第10頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一

(一）對心臟的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)

直接作用于心臟（在體、離體、體外培養(yǎng)細胞）收縮加強、敏捷表現：①心臟左室壓力上升最大速（dp/dtmax)②心肌最大縮短速率(Vmax）－收縮速度加快（敏捷）③左室功能曲線左移、上升（見圖）一、藥理作用第11頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一第12頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一結果：（1）衰心心輸出量衰心心收縮力CO交感強力外阻

惡性循環(huán)，CO進一步減少強心苷第13頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一第14頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一第15頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一（2）衰心工作效率

①室壁張力T=P(室內壓）×R(心室半徑）②心肌收縮力

③每分射血時間＝每博射血時間×心率腎上腺素？心肌耗氧因素強心苷第16頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一強心苷作用機制－抑制Na+-K+-ATP酶正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20％）Na＋

Na＋-Ca2+交換內Ca2+（Ca2+內流、釋放)

中毒機制：酶活性抑制>30%中毒

（心律失常）

細胞內失K+最大復極電位細胞內Ca2+堆積后除極與觸發(fā)活動（治療量）（過量）接近閾電位自律性

0相除極速度、幅度傳導抑制第17頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一心肌收縮機制第18頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一

強心苷作用機制

3Na+細胞膜內外ATP酶2K+Ca2+3Na+3Na+第19頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一心肌細胞的收縮第20頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一減慢心率：負性頻率作用心功能不全而頻率加快的病人反射性第21頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一3.對心肌電生理的影響治療量減慢房室結傳導速度中毒量減慢房室結傳導治療量竇房結和心房自律性降低

中毒量自律性增高

對自律性的影響對傳導的影響增強心肌收縮力，反射性興奮迷走神經，---能被阿托品取消。明顯抑制Na+,K+-ATP酶，使細胞失K+，而多Na+，減少膜最大舒張電位，----不被阿托品阻斷。因迷走神經興奮能促進K+外流，膜最大舒張電位加大，遠離閾電位，所以降低自律性。由于直接抑制浦肯纖維細胞膜Na+,K+-ATP酶，使細胞失K+而多Na+

，減少最大舒張電位負值。還由于鈣通道激活，Ca2+內流觸發(fā)遲后除極。對不應期的影響ERP縮短通過迷走神經加快心房肌細胞K+外流，使復極加速。第22頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一治療量：T波壓低，雙相，倒置

ST-T波呈魚鉤狀

P-R間期延長（房室傳導減慢）

Q-T間期縮短（復極加快，浦肯野纖維、心室肌APD縮短）

P-P間期延長（心率）中毒量：各種心律失常4.對心電圖的影響第23頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一（二）對腎臟的作用

強心苷CO腎血流量

Na+-K+-ATP酶（腎小管細胞）Na+重吸收利尿

抑制RAAS活性（三）對血管的作用正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少，心衰病人強心苷抑制交感神經，外阻降低，局部血流增加第24頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一二、體內過程

吸收率起效作用消半衰期消除肝腸循環(huán)

(%)時間失時間方式(%)洋地黃毒苷90-1002-4h3-10d5-7d肝為主26地高辛60-851-2h1-2d33-36h60-90%

腎排毛花苷C20-3010-301-1.5d33h90-100%少

min毒毛花苷K2-55-106h19h100%少

min腎排第25頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一1.CHF：增加心輸量，降低舒張末壓與容積，改善血流動力學，緩解癥狀（水腫、呼吸困難），提高生活質量。伴高血壓、瓣膜病、先天性心臟病療效好嚴重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎無效貧血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎誘發(fā)CHF較差

2.心律失常心房顫動：減慢房室結傳導，減慢心室率心房撲動：縮短心房肌ERP，房撲房顫心室率陣發(fā)性室上性心動過速三、臨床應用第26頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一四、不良反應

1、胃腸道反應：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛

2、神經系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、惡夢、視力模糊色視障礙（黃、綠視）

3、心臟毒性：室性早搏、房室結性、室性心動過速、房室傳導阻滯等

胞內Ca2+后除極觸發(fā)活動胞內K+

最大舒張電位自律性、傳導心律失常

強心苷

抑制Na+-K+-ATP酶

第27頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一中毒的預防①劑量個體化。②警惕中毒先兆③必要時監(jiān)測血藥濃度④注意避免各種促發(fā)因素中毒救治：1.停藥2.血K+應補K+

（口服或靜滴）3.心動過緩、傳導阻滯（阿托品）4.苯妥英鈉（阻止強心苷與受體結合）5.地高辛抗體Fab片段（中和地高辛）第28頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一1、奎尼丁提高地高辛血濃度（組織置換）

2、胺碘酮、鈣結抗藥、普羅帕酮

提高地高辛血濃度

3、苯妥英鈉地高辛濃度五、藥物相互作用第29頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一全效量法（洋地黃量、負荷量，即有

效控制癥狀的足夠劑量）

適用于急、重癥（少用，中毒率達20％）

每日維持量給藥方法地高辛全效量0.25mgtid×2維持量0.25mg/天每日維持量0.25mg/天，6－7天達穩(wěn)態(tài)濃度給藥方法第30頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥一、血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥（ACEI)

卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）貝拉普利（benazapril）雷米普利（ramipril）第31頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一血管緊張素原腎素

AngⅠ

緩激肽PGI2、NO

ACE

AngⅡ

失活肽舒血管抗生長增殖收縮血管促NE釋放促醛固酮分泌促ET-1分泌促細胞增殖ACE抑制劑第32頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一1、治療CHF的作用機制

ACE抑制藥抑制循環(huán)與局部組織ACEAngⅡ

緩激肽①擴張血管，降低前后負荷，CO②擴張冠脈，增加冠脈供血，保護心肌，增加運動耐量③腎血管阻力，腎血流量，腎小球濾過，尿量④減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留⑤減少NA釋放和ET-1分泌，保護心臟⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆轉重構肥厚第33頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一逆轉重構肥厚的機制AngⅡ增加心肌細胞內DNA、RNA含量，增加蛋白合成AngⅡ

AngⅡ受體激活多條信號轉導途徑①AngⅡ與AT1

結合激活PLC

三磷酸肌醇、二酰甘油細胞內Ca2+

激活C-fosxc-myc

促細胞生長②激活酪氨酸蛋白激酶通路激活核內轉錄因子促細胞生長③激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）核蛋白磷酸化促細胞生長第34頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一2、臨床應用－廣泛用于治療CHF

改善血流動力學，改善左心室功能提高運動耐力，逆轉心肌重構肥厚改善生活質量，降低死亡率為治療CHF的基礎藥物，與利尿藥、地高辛合用第35頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗

氯沙坦（losartan）

纈沙坦（valsavtan）

厄貝沙坦（irbesartan）治療CHF作用同ACE抑制藥完全阻斷AngⅡ的作用（ACE和糜酶途徑）對緩激肽無影響（避免干咳、血管神經性水腫）第36頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一利尿藥中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺內酯、阿米洛利第37頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一第38頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一一、藥理作用

水鈉排泄血容量前負荷利尿藥鈉排泄胞內Ca2+外圍阻力后負荷

改善心功能，CO，緩解淤血癥狀第39頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一二、臨床應用輕度CHF——單用噻嗪類中度CHF——袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿藥合用重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、急性肺水腫——呋塞米第40頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一β受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol）比素洛爾（bisoprolol）卡維洛爾（carvedilol）

CHF交感神經活性增高心肌耗氧量，損傷心肌

RAAS活性

β受體下調（肌漿網攝入Ca2+，加劇

CHF舒張功能障礙）第41頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一一、藥理作用及機制

1、阻斷β受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性

2、上調β受體——恢復對兒茶酚胺的敏感性，促進心肌舒縮功能的協(xié)調性

3、抑RAAS和精氨酸加壓素的作用，擴張血管，減輕水鈉潴留，降低心臟前后負荷，減少心肌耗氧量

4、減慢心率，延長左室充盈時間，增加心肌血流灌注

5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的發(fā)生率

6、卡維洛爾阻斷α受體，降低后負荷。第42頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一二、臨床應用負性肌力作用－可能使CHF惡化（1975年前禁用）用途：

1.擴張型心肌病的CHF2.伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗等

3.常規(guī)治療無效者第43頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一應用注意

1.小劑量（大劑量可加重心衰）

2.療效發(fā)揮需2－3月

3.合用其他抗CHF藥（如利尿藥、

ACEI、強心苷等）

4.嚴重心動過緩、左室功能減退、房室傳導阻滯、低血壓及支氣管哮喘慎用或禁用。第44頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一鈣拮抗藥短效制劑：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米—致CHF惡化，CHF者的病死率，不用長效制劑：氨氯地平

——大規(guī)模研究仍在進行中（可能與心肌肥厚、抗AS、抗TNF-α及白介素等作用有關）第45頁，共53頁，2023年，2月20日，星期一非強心苷正性肌力藥磷酸二酯酶抑制藥米力農（milrinone）維司力農（vesnarinone）cAMP正性肌力，擴血管磷酸二酯酶（PDE）（—）5’—AMP米力農、維司力農維司力農——還可促進Na+內流,增加心肌收縮成分對Ca