甾體激素類藥物

甾體激素類藥物SteroidHormoneDrugs目前一頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)什么是甾體(Steroid)第二十二章非甾體抗炎藥環(huán)戊烷并多氫菲目前二頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)什么是激素(Hormone)：Ahormone(fromGreek-"impetus")isachemicalreleasedbyacellinonepartofthebody,thatsendsoutmessagesthataffectcellsinotherparts……激素是由動(dòng)物體內(nèi)各種內(nèi)分泌腺分泌的一類具有生理活性的化合物，它們直接進(jìn)入血液或淋巴液中循環(huán)至體內(nèi)不同組織和器官，對(duì)各種生理機(jī)能和代謝過程起著重要的協(xié)調(diào)作用。激素可根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為兩大類：一類為含氮激素，它包括胺、氨基酸、多肽和蛋白質(zhì)；另一類即為甾族化合物。目前三頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)激素的按化學(xué)性質(zhì)可細(xì)分為：①類固醇激素（甾體激素），如腎上腺皮質(zhì)激素，性激素等。②多肽及蛋白質(zhì)激素，如垂體前葉激素，胰島素等，由氨基酸組成。③胺類激素，如腎上腺素等，去甲腎上腺素等，其分子量小，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單。④脂肪酸衍生物如前列腺素，其分子結(jié)構(gòu)為不飽和脂肪酸。……

甾體母核腎上腺素前列腺素

人胰島素（51個(gè)氨基酸組成）目前四頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)第一節(jié)甾體藥物概述甾體激素的作用機(jī)制目前五頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)第一節(jié)甾體藥物概述甾體激素的分類目前六頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)第一節(jié)甾體藥物概述甾體激素的結(jié)構(gòu)：基本母核環(huán)戊烷并多氫菲（甾環(huán)）ABCD環(huán)均為反式稠合注意編號(hào)目前七頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)稠合方式：目前八頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)第一節(jié)甾體藥物概述甾體激素的基本母核：雄甾烷Androstane(andro-男性的，陽剛的）雌甾烷Estrane(estral-動(dòng)情期的，求偶的）孕甾烷Pregnane(preg-懷孕的）1819181820 17目前九頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)1819181820

1719第一節(jié)甾體藥物概述目前十頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)第一節(jié)甾體藥物概述甾體化合物取代基的構(gòu)型：β

βαα

βα目前十一頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)第一節(jié)甾體藥物概述甾體激素母核上雙鍵的表示方法Δ表示環(huán)上的雙鍵，Δ5表雙鍵在甾環(huán)5,6位。3α-OH-Δ5-雄甾烷目前十二頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)降解第一節(jié)甾體藥物概述甾體激素化學(xué)/甾體藥物的發(fā)展歷史：1930‘：動(dòng)物腺體——雌酚酮等，闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)，實(shí)驗(yàn)室全合成成功，學(xué)科建立。1940’：半合成，推動(dòng)發(fā)展。目前十三頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)第一節(jié)甾體藥物概述目前十四頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)1950’:可的松等能有效治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，逐步從替補(bǔ)治療擴(kuò)大到更廣泛領(lǐng)域。1950‘：微生物轉(zhuǎn)化法合成甾體類化合物，合成方法趨于完善。1960’：甾體避孕藥，使用人數(shù)至上億，推動(dòng)工業(yè)生產(chǎn)水平的提高。1970‘：全合成實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。1980’：發(fā)展趨于緩慢。幾十種療效確切、副作用小、使用安全的甾體激素類藥物被收載進(jìn)各國(guó)藥典。目前十五頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)第二節(jié)雌激素和抗雌激素EstrogensandAntiestrogens雌激素生理作用：促進(jìn)和維持女性生殖器官和副性征的發(fā)育。雌激素類藥物的臨床應(yīng)用：更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松、卵巢功能不全等。目前十六頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)一、甾體雌激素結(jié)構(gòu)特征：A環(huán)芳香化的雌甾烷18活性：1/3活性：1/10活性：1★目前十七頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)HOOHBOOHHOOB+HOOHHOOBOO目前十八頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)

17位乙炔基的引入，避免17位的氧化代謝，且17位羥基與硫酸酯的結(jié)合受阻，失活變慢。

雌二醇的結(jié)構(gòu)改造

可從皮膚、黏膜、肌肉和胃腸道等途徑吸收，口服后在肝臟內(nèi)迅速代謝失活。 由于雌二醇的活性相當(dāng)高，因此在結(jié)構(gòu)修飾時(shí)考慮的問題已不是活性，而是希望獲得使用方便、藥效持久、作用專一或副作用少的藥物?！锬壳笆彭揬總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)★目前二十頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)其它甾體雌激素藥物目前二十一頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)其它甾體雌激素藥物目前二十二頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)二、非甾體雌激素結(jié)構(gòu)特征：反式二苯乙烯類▲藥理作用與雌二醇相同，活性更強(qiáng)。避孕藥/有時(shí)用作事后避孕藥。目前二十三頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)目前二十四頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)三、抗雌激素結(jié)構(gòu)特征：三苯乙烯類抗雌激素作用產(chǎn)生的原因：在靶細(xì)胞中競(jìng)爭(zhēng)性阻斷雌激素與受體的結(jié)合；與受體的結(jié)合作用較強(qiáng)且持久；形成生物活性較低的抗雌激素-受體復(fù)合物。難以進(jìn)入靶細(xì)胞的細(xì)胞核；即使少量進(jìn)入細(xì)胞核，也不能與核染色體的受體部位結(jié)合；同時(shí)干擾雌激素受體的循環(huán)。目前二十五頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)目前二十六頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)第三節(jié)雄性激素、同化激素和抗雄性激素Androgenic,AnabolicHormonesandAndrogenAntagonists一、雄性激素：作用：雄性激素樣作用，維持男性生殖器官和副性征的發(fā)育副作用：蛋白同化作用目前二十七頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)1931年，Butenandt從15噸男子的尿中分離得到15mg雄酮結(jié)晶1935年又從雄仔牛睪丸中提取制得睪酮。同年人工合成成功。TheNobelPrizeinChemistry1939。對(duì)差向異構(gòu)體的命名，可在最常用的習(xí)慣名稱前加“表”字。AdolfButenandt★目前二十八頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)★睪酮，口服，首過效應(yīng)，代謝失活目前二十九頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)二、同化激素：作用：蛋白同化作用副作用：雄性激素樣作用難以完全分開目前三十頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)★目前三十一頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)目前三十二頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)三、雄激素拮抗劑：孕甾烷，19-去甲基孕甾烷 雄甾烷

▲目前三十三頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)★★ ▲★目前三十四頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)第四節(jié)孕激素和抗孕激素GestageneHormonesandAntigestageneHormones孕激素生理作用：對(duì)子宮內(nèi)膜的分泌轉(zhuǎn)化、蛻膜化過程、維持月經(jīng)周期及保持妊娠等有重要作用。臨床應(yīng)用：孕激素替補(bǔ)療法、女性避孕藥。天然孕激素。1933年從母豬的黃體中分離出來，一年后確定結(jié)構(gòu)。體內(nèi)易代謝失活★目前三十五頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)各種長(zhǎng)效、緩效、局部使用避孕藥的主藥。（女性避孕藥的主要品種）▲▲目前三十六頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)

研究睪酮時(shí)意外發(fā)現(xiàn)，在17位引入乙炔基后雄激素作用減弱，顯示出孕激素活性，且口服有效。 進(jìn)一步研究表明可以去除19位甲基。孕激素作用5x黃體酮，雄激素活性1/10睪丸酮孕激素作用5x炔孕酮，雄激素活性1/10睪丸酮▲目前三十七頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)米非司酮+米索前列醇，90-95%的完全流產(chǎn)率。必須孕早期使用！▲目前三十八頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)

鹽皮質(zhì)激素Mineralocorticoids

糖皮質(zhì)激素Glucocorticoids生理作用調(diào)節(jié)水鹽代謝、維持電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，與生長(zhǎng)發(fā)育有密切關(guān)系結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

4孕甾烷母核、Δ-3,20-二酮、21-OH、（11-OH或氧代）一般無17-OH和11-氧代一般有具有17-OH和11-氧代代表結(jié)構(gòu)皮質(zhì)酮類可的松類臨床應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)功能不全內(nèi)用：關(guān)節(jié)炎、抗休克、哮喘紅斑狼瘡等免疫反應(yīng)病…外用：抗炎（濕疹、皮炎等）第五節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素AdrenocorticoidHormones目前三十九頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)OOOHHO孕甾烷母核、Δ4-3,20-二酮、21-OH、（11-OH或氧代）同時(shí)具有17-OH和11-氧代17-OH的化合物為可的松類，無17-OH為皮質(zhì)酮類。

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▲目前四十頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)腎上腺皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系1.1衍生物：抗炎活性增強(qiáng)目前四十一頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點(diǎn)2.6α-F,9α-F衍生物：