狼瘡性腎炎孫助民MicrosoftPowerPoint演示文稿

系統(tǒng)性紅斑狼瘡定義：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病。血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是SLE的兩個主要臨床特征。目前一頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點狼瘡性腎炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的腎損害因腎小球免疫復(fù)合物沉積，從而導(dǎo)致腎實質(zhì)炎性損傷，即狼瘡性腎炎（LN）。LN高達60-86%；SLE5年、10年生存率分別95%、92%；LN10年生存率88%；LN是SLE預(yù)后不良的主要危險因數(shù)。目前二頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點ACR之LN診斷標(biāo)準(zhǔn)：即蛋白尿持續(xù)＞0.5g/d或大于（+++），和（或）細胞管型包括紅細胞管型、血紅蛋白管型、顆粒管型、管狀管型或混合管型。有研究推薦:單次尿蛋白肌酐比＞50mg/mmol可以替代24h尿蛋白定量；“活動性尿沉渣”（除外感染＞5RBC/HP;＞5個WBC/HP）可以替代細胞管型。LN最佳標(biāo)準(zhǔn)仍是腎組織活檢證實的免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎.目前三頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點評估LN病情：腎活檢尿沉渣分析蛋白尿腎功能免疫學(xué)檢查（抗ds-DNA、C3）綜合分析摘自AnnRheumDis——publishedonline5Jul2007目前四頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點ACR腎臟活組織檢查指征:凡臨床有活動性LN證據(jù)的初治患者，若無明確禁忌，均應(yīng)進行腎臟病理檢查。尤其以下幾種情況更應(yīng)行腎臟活組織檢查：無明顯誘因（如敗血癥、低容量、藥物等）的血肌酐升高；24h尿蛋白定量＞1.0g；連續(xù)2次以上尿蛋白≥0.5g/d，合并血尿（≥5紅細胞/HP）或細胞管型（推薦等級C級：專家共識）。目前五頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點EULAR腎臟活組織檢查指征:臨床表現(xiàn)、血清學(xué)及實驗室檢查可能無法準(zhǔn)確預(yù)測腎臟組織學(xué)特點，LN腎臟穿刺指征應(yīng)放寬，所有腎臟受累的征象，尤其是反復(fù)24h尿蛋白≥0.5g，以及腎小球源性血尿和（或）細胞管型等，都可以成為腎臟穿刺的指征目前六頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點LN病理狼瘡腎炎（LN）病理分型狼瘡腎炎作為SLE的一項主要表現(xiàn)，其病理變化、臨床特征、治療措施與預(yù)后都反映了SLE總體的變化與轉(zhuǎn)歸。WHO在1974年、1982年、1995年三次修定了狼瘡腎炎病理分型標(biāo)準(zhǔn)2003年國際腎臟病學(xué)會／腎臟病理學(xué)會(ISN/RPS)又作了第四次修定。被ACR和EULAR一致推薦使用。目前七頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點

國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會（ISN/RPS）2003年狼瘡腎炎分類標(biāo)準(zhǔn)

分型名稱特點Ⅰ型輕微系膜型狼瘡腎炎:光鏡正常，免疫熒光見系膜輕微免疫復(fù)合物沉積。Ⅱ型系膜增殖型狼瘡腎炎:光鏡系膜細胞增殖，基質(zhì)增多，免疫熒光見免疫復(fù)合物沉積限于系膜區(qū)。Ⅲ型局灶增殖型狼瘡腎炎:內(nèi)皮細胞增殖，免疫復(fù)合物沉積于內(nèi)皮下，＜50%腎小球受累。Ⅲ（A）：活動性損害；Ⅲ（AC）：活動（focalLN）性及慢性損害；Ⅲ（C）：慢性損害。Ⅳ型彌漫增殖型狼瘡腎炎:內(nèi)皮細胞增殖，免疫復(fù)合物沉積于內(nèi)皮下，≥50%腎小球受累，分為彌漫節(jié)段性（IV-S）或彌漫小球性（diffuseLN）（Ⅳ-G）LN。Ⅳ（A）：活動性損害；Ⅳ（AC）：活動性及慢性損害；Ⅳ（C）：慢性損害。Ⅴ型膜型狼瘡腎炎:腎小球毛細血管袢基底膜增厚，免疫復(fù)合物上皮細胞下沉積。Ⅵ型硬化型狼瘡腎炎:90%以上腎小球硬化，無活動性病變。目前八頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點目前九頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點目前十頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點..目前十一頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點狼瘡腎炎病理的活動和慢性指標(biāo)活動指標(biāo)

細胞增殖性病變,核碎裂/纖維素樣壞死,透明性沉積,細胞性新月體,線圈樣損害,間質(zhì)炎癥慢性指標(biāo)

腎小球硬化,纖維性新月體,間質(zhì)纖維化,腎小管萎縮Indicatorsarescoredonascaleof0to3,withnecrosis,karyorrhexis,andcellularcrescentsweightedtwotimes.Themaximumofactivityis24,andthemaximumofchronicityis12.

目前十二頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點診斷ARA：1971年制定，1982年修訂，1997年修訂，2009年修訂（SLICC）；中國：1982年提出，1987年修訂；日本：厚生省、大藤；英國醫(yī)學(xué)研究會標(biāo)準(zhǔn)；WHO分類標(biāo)準(zhǔn)；Dubois標(biāo)準(zhǔn)；Stevens標(biāo)準(zhǔn)；Ropes標(biāo)準(zhǔn)；……

目前十三頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點臨床標(biāo)準(zhǔn)1.急性或亞急性皮膚狼瘡2.慢性皮膚狼瘡3.口腔或鼻咽部潰瘍4.非瘢痕形成引起的脫發(fā)5.炎性滑膜炎：醫(yī)生觀察到的兩個或以上腫脹關(guān)節(jié)或者伴有晨僵的壓痛關(guān)節(jié)6.漿膜炎7.腎臟:

尿蛋白/肌酐異常(或24hr尿蛋白>500mg)或紅細胞管型

8.神經(jīng)系統(tǒng):

癲癇發(fā)作,精神異常,多發(fā)性單神經(jīng)炎,脊髓炎,外周或顱神經(jīng)病,腦炎(急性精神錯亂狀態(tài))9.溶血性貧血10.白細胞減少(<4000/mm3，至少一次)或淋巴細胞減少(<1000/mm3至少一次)11.血小板減少(<100,000/mm3，至少一次)免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)1.ANA高于實驗室正常參考值范圍2.抗dsDNA抗體高于實驗室正常參考值范圍

(ELISA方法則要兩次均高于實驗室正常參考值范圍)3.抗Sm抗體4.抗磷脂抗體

狼瘡抗凝物

梅毒試驗假陽性

抗心磷脂抗體–至少兩次異?；蛑懈叩味?/p>

抗-b2gp15.低補體

低C3

低C4

低CH506.直接Coombs試驗陽性（非溶血性貧血狀態(tài)）SLICC對美國風(fēng)濕病學(xué)會SLE分類標(biāo)準(zhǔn)的修訂（2009）1.腎活檢證實為狼瘡腎炎且ANA（+）或抗dsDNA（+）2.滿足四條標(biāo)準(zhǔn)，包括至少一條臨床標(biāo)準(zhǔn)和至少一條免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)目前十四頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點治療目標(biāo)為長期保護腎臟功能，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，避免治療相關(guān)的損害，改善生活質(zhì)量，提高生存率。完全緩解，即尿蛋白肌酐比＜50mg/mmol（尿蛋白＜0.5g/d），且腎功能正?；蚪咏＃℅FR在正常范圍±10%以內(nèi)）。部分緩解定義為蛋白尿降低≥50%和腎功能正?；蚪咏！Ｖ委熌繕?biāo)最好在治療開始后6個月內(nèi)達到，最遲不能超過12個月。目前十五頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點系統(tǒng)性治療1硫酸羥氯奎：有助于降低其慢性腎損害，減少其慢性進行性腎損害，作為背景治療。2011年國際改善腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）頒布的LN診療指南中首次推薦2012年ACR2014年3月HCQ治療風(fēng)濕性疾病中國專家共識：在無禁忌癥情況下，可長期使用；2014年6月SLE國際工作小組推薦意見：不論其他治療與否，均應(yīng)重視HCQ/CQ的使用（2B9.35）免疫機制：干擾抗原提呈細胞；抑制細胞因子產(chǎn)生(IL-2,6,TNF-α,γ-IFN)；抑制NK活性及免疫球蛋白產(chǎn)生。非免疫機制：光濾過作用，吸收紫外線，參與黑色素代謝；抗感染作用；抗血小板、高血脂作用。目前十六頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點系統(tǒng)性治療2ACEI/ARB:合并蛋白尿［尿蛋白/肌酐（UPCR）＞50mg/mmol］BP＜130/80mmHgLDL-c＞25.9mmol/l加用他汀類抗磷脂抗體陽性的患者建議使用阿司匹林關(guān)注生育問題目前十七頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點治療策略ACR稱為誘導(dǎo)緩解和維持緩解；EULAR則命名為初始治療和后續(xù)治療。誘導(dǎo)治療的目的是短期內(nèi)快速抑制活躍的免疫反應(yīng)。目前十八頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點LN治療：Ⅰ型和Ⅱ型LNACR推薦Ⅰ型和Ⅱ型LN患者一般不需要免疫抑制劑治療（C級）。EULAR認(rèn)為尿蛋白＞1g/d的Ⅱ型LN患者若存在腎小球源性血尿，可單用低到中劑量激素（潑尼松0.25～0.5mg·kg·d）或聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤（azatharaprine，AZA）1～2mg·kg·d。對于出現(xiàn)電鏡足細胞病（微小病變）或間質(zhì)性腎炎的Ⅰ型LN患者，也可考慮單用糖皮質(zhì)激素或與免疫抑制劑聯(lián)合治療。目前十九頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點Ⅰ型和Ⅱ型LN新的歐洲腎臟和透析協(xié)會（EDTA）指南：Ⅱ型LN患者經(jīng)RAAS阻斷劑治療后24h尿蛋白仍持續(xù)＞1g特別是合并血尿時，可用低到中等劑量的糖皮質(zhì)激素［潑尼松0.25～0.5mg/（kg·d）單獨或聯(lián)合硫唑嘌呤（AZA1～2mg/（kg·d）治療目前二十頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點Ⅲ型和Ⅳ型LNACR推薦所有Ⅲ型和Ⅳ型LN的誘導(dǎo)緩解期均可予0.5～1g/d的大劑量激素沖擊治療3d，之后行序貫潑尼松0.5～1mg·kg·d治療，幾周后逐漸減量至最小有效維持量。目前二十一頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點ACRNIH方案：環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）治療，CTX劑量可采用500～1000mgm2體表面積，1次月靜脈輸注，共6個月；或500mg，每2周1次靜脈輸注，共12次。霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）使用劑量則根據(jù)人種不同進行選擇，2～3g/d口服（亞洲人劑量為2gd），治療6個月。6個月后評估療效，如病情改善，則可改為MMF1～2g/d或AZA2mg·kg·d維持治療。目前二十二頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點ACR如病情未改善，則可行第2輪大劑量激素沖擊治療、重新序貫和減量，同時將CTX及MMF方案互換，劑量同上，再治療6個月；如仍未緩解，可考慮應(yīng)用利妥昔（抗CD20）單抗、貝利單抗（belimumab，anti-BLySBAFF）或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（如環(huán)孢素A或他克莫司等）等二線治療方案。目前二十三頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點Ⅲ型和Ⅳ型LNEULAR建議:甲潑尼龍500～750mg/d治療3d，之后序貫潑尼松0.5mg·kg·d共4周，在之后的4～6個月期間，將激素用量減至≤10mg/d維持。部分嚴(yán)重的腎病或腎外狼瘡序貫劑量可提高至0.7～1mg·kg·d，前3個月治療無改善者推薦再次激素沖擊治療。目前二十四頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點EULAR建議MMF的推薦劑量為3g/d；歐洲方案：CTX則采取小劑量用法（每2周500mg靜脈輸注1次）在部分有不良預(yù)后因素（如急性腎功能惡化，病理提示有嚴(yán)重細胞性新月體及纖維素樣壞死等）的患者，可加大CTX使用劑量，如靜脈用0.75～1g/m2體表面積共6個月或口服2～2.5mg·kg·d共3個月。如無上述預(yù)后不良因素，AZA2mg·kg－·d－也可用于有MMF和CTX禁忌的患者作為初始治療，但復(fù)發(fā)率往往更高。目前二十五頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點EULAR建議經(jīng)初始治療6個月如患者病情改善，則進入后續(xù)治療階段可改為MMF2g/d或AZA2mg·/kg/·d聯(lián)合小劑量潑尼松5～7.5mg/d治療，維持至少3年。(SLE國際工作小組推薦意見一致)初始治療無改善者，可將MMF和CTX方案互換，或直接給予利妥昔單抗。EULAR還指出:MMF對非洲裔患者更加有效，且可以用于GFR＜30ml（min·1.73m2）的患者。目前二十六頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點Ⅴ型LN2011年國際改善腎臟病預(yù)后組織指南推薦：對該類患者進行糾正蛋白尿及抗高血壓藥物治療，僅在出現(xiàn)狼瘡腎外表現(xiàn)時使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療（1B）。對于合并Ⅲ型或Ⅳ型的Ⅴ型LN，治療推薦與單純的Ⅲ型或Ⅳ型一致。對于單純的Ⅴ型LN，ACR和EULAR一致認(rèn)為誘導(dǎo)緩解治療首選MMF（2～3g/d）+潑尼松（0.5mg·kg·d），6個月后如改善則改用MMF1～2g/d或AZA2mg·kg·d維持治療，如無改善改用CTX鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或利妥昔單抗。目前二十七頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點Ⅵ型LN以替代治療為主，不推薦積極應(yīng)用激素和免疫抑制劑治療，激素和免疫抑制劑依照患者其他臟器受累情況使用;EULAR指南中提及了替代治療方式的選擇：仍在使用免疫抑制劑的患者盡量避免腹膜透析以避免增加感染發(fā)生率.目前二十八頁\總數(shù)三十五頁\編于十五點維持LN緩解是降低ESRD的關(guān)鍵1低劑量CTX組與大劑量CTX組均可誘導(dǎo)緩解，但低劑量CTX組復(fù)發(fā)率高于大劑量組65例Ⅲ型和Ⅳ型（伴或不伴V型）LN使用MMF平均91.9月分析：使用超過2年5年、10年以上不復(fù)發(fā)率為88%、82%；短期使用5、10年不復(fù)發(fā)率為48%、28%.建議MMF維持時間＞2年目前二十九頁\總