第章藥物代謝動力學(xué)

第2章：藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）

藥理學(xué)總論GeneralPrinciplesofPharmacology第1章：緒言第3章：藥物效應(yīng)動力學(xué)（藥效學(xué)）第4章：影響藥物效應(yīng)的因素目前一頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/20231藥理學(xué)教研室藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）

Pharmacokinetics藥物的體內(nèi)過程血藥濃度的變化及其規(guī)律目前二頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/20232藥理學(xué)教研室1、藥物在哪些體內(nèi)過程需跨膜轉(zhuǎn)運？被動轉(zhuǎn)運時,具備哪些性質(zhì)和特點的藥物較容易“跨膜”？2、弱酸性藥物容易在胃內(nèi)被吸收，在小腸中(pH>8)是否能被吸收？注射嗎啡（pKa=7.9）引起的中毒在搶救時需要洗胃嗎？為什么？

重要問題next目前三頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/20233藥理學(xué)教研室重要問題3、硝酸甘油緩解心絞痛，口服需要2.5mg,而舌下含僅需要0.3mg,怎樣解釋？

4、與血漿蛋白結(jié)合的藥物具有哪些性質(zhì)和特點？哪些病人的血漿蛋白量會減少？有何臨床意義？next目前四頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/20234藥理學(xué)教研室5、一病人連續(xù)服用抗凝血藥華法令（血漿蛋白結(jié)合率BP=99％）一周后又加服保泰松（BP=98％），可能會發(fā)生什么后果？6、丙磺舒為什么能使青霉素的作用維持時間延長？NaHCO3被用于搶救弱酸性藥物中毒的根據(jù)是什么?next重要問題目前五頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/20235藥理學(xué)教研室7、“一般情況下，弱堿性藥物的Vd值較大,弱酸性藥物的Vd值較小”，這句話是否正確？為什么？8、肝“藥酶”有哪些特點？藥物經(jīng)過第一步生物轉(zhuǎn)化后其性質(zhì)有什么變化？經(jīng)第二步驟后又怎樣？

next重要問題目前六頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/20236藥理學(xué)教研室9、你認為能在藥物手冊中查到t1/2值的藥物是按一級動力學(xué)消除，還是按零級動力學(xué)消除？10、氯丙嗪的Vd=21L/kg,F=32%,有效濃度為500g/L,計算60kg體重的病人一次口服多少mg能達有效濃度。臨床實際能夠這樣服藥嗎？

next重要問題目前七頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/20237藥理學(xué)教研室11、某藥按一級動力學(xué)消除，t1/2=2h,一次iv10mg后需要多長時間基本消除完畢(>95%)?如果劑量增加10倍(100mg),基本消除完畢的時間是否也相應(yīng)延長10倍?12、某君喝50度酒一瓶(500ml)，請計算需多長時間他體內(nèi)的酒精可以消除完畢(>99.9%)？(已知人體消除乙醇的最大能力平均為9ml/h，其它數(shù)據(jù)見教材附錄)next重要問題目前八頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/20238藥理學(xué)教研室需要掌握的基本概念首關(guān)消除CYP肝藥酶誘導(dǎo)與抑制3.藥動學(xué)參數(shù)：FAUCVdKet1/2CLCss房室模型4.一級動力學(xué)消除零級動力學(xué)消除5.肝腸循環(huán)6.負荷劑量目前九頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/20239藥理學(xué)教研室第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運

1.被動轉(zhuǎn)運(Passivetransport)，pKa2.主動轉(zhuǎn)運(Activetransport)3.攝粒作用(Endocytosis)4.易化擴散（Facilitateddiffusion）——跨膜轉(zhuǎn)運機制存在于藥物的吸收、分布、排泄等整個體內(nèi)過程。目前十頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202310藥理學(xué)教研室被動轉(zhuǎn)運(Passivetransport)1.

被動擴散(Passivediffusion)

Fick’s定律：擴散速度R=(C1-C2)

Ak`T

順濃度梯度(膜兩側(cè)濃度相等時轉(zhuǎn)運停止)不耗能、無競爭性，分子小，脂溶性強，極性小的藥物容易跨膜。目前十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202311藥理學(xué)教研室2.Handerson-Hasselbalch方程：

HA=H++A-[A-][HA]pKa=pH-log[H+][A-][HA]Ka=[HA][A-]=10pKa-pHBH+=H++B[B][BH+]pKa=pH-log[H+][B][BH+]Ka=[BH+][B]=10pKa-pH目前十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202312藥理學(xué)教研室當pH=pKa時：[HA]=[A-]

[B]=[BH+]pKa——弱酸性或弱堿性藥物有50％解離時溶液的pH值。弱酸性藥物在pH較低的環(huán)境中，非解離型多，容易跨膜，因而容易被吸收，在腎小管中也容易被再吸收；目前十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202313藥理學(xué)教研室特例弱堿性藥物Diazepam，pKa=3.3[BH+][B]=103.3–8.3=1105[BH+][B]=103.3–2.3101=在胃中在小腸中結(jié)論：地西泮在胃內(nèi)和小腸中均易吸收目前十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202314藥理學(xué)教研室特例弱酸性藥物Acetaminophen，pKa=9.5[HA][A-]=109.5–8.3=101[HA][A-]=109.5–2.3=1071在胃中在小腸中結(jié)論：醋氨酚在胃內(nèi)和小腸中均易吸收目前十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202315藥理學(xué)教研室目前十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202316藥理學(xué)教研室主動轉(zhuǎn)運(Activetransport)需載體、耗能、不受膜兩側(cè)藥物濃度的影響，但具有飽和性，能被競爭性抑制（如青霉素與丙磺舒）。少數(shù)與正常代謝物相似的藥物（如5-FU）的吸收，一些弱酸性藥物的排泄（如PG），通過主動轉(zhuǎn)運機制。

目前十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202317藥理學(xué)教研室第二節(jié)：藥物的體內(nèi)過程

一.藥物的吸收Absorption

二.藥物的分布Distribution

三.藥物的生物轉(zhuǎn)化Biotransformation

四.藥物的排泄Excretion

目前十八頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202318藥理學(xué)教研室1.Absorption——藥物從給藥部位進入血液循環(huán)（體循環(huán)）的過程

大多數(shù)藥物通過被動轉(zhuǎn)運吸收。目前十九頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202319藥理學(xué)教研室消化道吸收

首關(guān)消除(第一關(guān)卡效應(yīng),

firstpasselimination):

某些脂溶性較高或在肝內(nèi)代謝滅活的藥物在吸收過程中,通過腸系膜和肝臟時經(jīng)受酶的代謝滅活,使進入體循環(huán)的有效藥量減少。

舌下或直腸給藥,可使藥物直接進入體循環(huán),無首過消除影響,因此起效快，用藥量減少,不良反應(yīng)也減輕。

目前二十頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202320藥理學(xué)教研室首關(guān)消除目前二十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202321藥理學(xué)教研室給藥途徑對藥物吸收的影響

Peros,po：方便、經(jīng)濟、安全,起效慢，需要病人合作，F(xiàn)的影響因素較多，胃腸刺激性。Intravenous,iv：起效快，F(xiàn)及Cp高。易引起不良反應(yīng)，只適用于可溶性藥物。肌內(nèi)(Intramuscular,im);皮下(Subcutaneous,sc);局部(Topicalapplication);呼吸道(Respiratoryinhaled);經(jīng)皮(Transdermal);動脈(Intraarterial,ia)目前二十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202322藥理學(xué)教研室2.Distribution

血漿蛋白結(jié)合(plasmaproteinbinding)血腦屏障(blood-brainbarrier)胎盤屏障(placentabarrier)目前二十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202323藥理學(xué)教研室與血漿蛋白結(jié)合的藥物性質(zhì)和特點暫失藥理活性(NoPharmacologiceffects)

；不能被動轉(zhuǎn)運(NoPassiveTransport)(不易穿透血管壁，不易透過血腦屏障，也不易被腎小球濾過)；有飽和性(Saturation)，結(jié)合是競爭性(Competition)的；可以再解離(Reversible)(是一種儲存形式)目前二十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202324藥理學(xué)教研室藥物與血漿蛋白結(jié)合的臨床意義

血漿蛋白結(jié)合率(BP)高的藥物聯(lián)合應(yīng)用時可能互相競爭結(jié)合蛋白（主要是白蛋白）,容易發(fā)生毒性反應(yīng)(因游離型藥物濃度增高)；同理,血漿蛋白減少的病人(如老年人，慢性腎炎，肝硬化等),若按常規(guī)劑量給藥也容易發(fā)生中毒。

目前二十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202325藥理學(xué)教研室3.Biotransformation吸收

代謝(Metabolism)

排泄

第一相反應(yīng)

第二相反應(yīng)

氧化、還原、水解藥物

結(jié)合

轉(zhuǎn)為活性

結(jié)合藥物保持活性結(jié)合

失活

結(jié)合藥物脂溶性

水溶性(Lipophilic)(Hydrophilic)代謝產(chǎn)物藥物目前二十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202326藥理學(xué)教研室生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化分為兩步（或兩相）:

第一步驟：是氧化、還原或水解過程；此步產(chǎn)物多數(shù)活性消失或減弱,只有少數(shù)仍具有活性,甚至產(chǎn)生毒性,也有少數(shù)藥本身無活性,須通過轉(zhuǎn)化成為活性形式；

第二步驟：結(jié)合過程,產(chǎn)物的藥理活性全部消失或減弱,極性增大,易被排除出體外。

目前二十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202327藥理學(xué)教研室肝藥酶—細胞色素P-450酶系統(tǒng)(CYP450)

是促進藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)專一性低,能代謝許多脂溶性較高的藥物，但個體差異大其活性能被苯巴比妥等藥物促進，使藥效減弱或產(chǎn)生耐受——酶的誘導(dǎo)作用能被氯霉素等藥物抑制活性，使藥效增強或發(fā)生中毒——酶的抑制作用目前二十八頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202328藥理學(xué)教研室藥物代謝中特別重要的CYP酶

CYP3A4CYP2D6CYP2E1CYP2C9CYP2C19CYP2A6CYP1A2目前二十九頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202329藥理學(xué)教研室4.

Excretion

1.腎小球過濾：主要排泄方式影響重吸收的因素2.腎小管分泌：主動轉(zhuǎn)運（弱酸類通道，弱堿類通道)，有飽和性,可被競爭抑制3.膽汁排泄肝腸循環(huán)(Hepato-enteralcirculation)4.其它：肺，腸道，乳汁等排泄途徑目前三十頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202330藥理學(xué)教研室影響重吸收的因素極性大、水溶性強、解離型的藥物不易被重吸收，排泄速度較快;尿液pH改變對弱酸或弱堿性藥物重吸收具有重要的影響：堿化尿液可加速弱酸性藥物的排泄。目前三十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202331藥理學(xué)教研室膽汁排泄Biliaryexcretion屬于主動轉(zhuǎn)運過程，同類藥物之間可發(fā)生競爭。有肝-腸循環(huán)的藥物,作用時間可延長,若是刺激性藥物,則可引起消化道不適等不良反應(yīng)。

目前三十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202332藥理學(xué)教研室第三節(jié)：體內(nèi)藥量變化的時間過程及藥動學(xué)基本參數(shù)時量關(guān)系時效關(guān)系血藥濃度時間曲線（峰值濃度、達峰時間、消除半衰期、曲線下面積等）目前三十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202333藥理學(xué)教研室藥動學(xué)基本參數(shù)

1.消除半衰期（t1/2，eliminationhalf-life）t1/2＝0.693/ket1/2β=0.693/β

血藥濃度下降一半的時間。2．速率過程與速率常數(shù)(Ka、Ke）

–dC/dt=–KC(一級速率過程)

–dC/dt=–K0(零級速率過程)目前三十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202334藥理學(xué)教研室藥動學(xué)參數(shù)3.血藥濃度－時間曲線下面積

（

AreaUndertheCurve，AUC）4．生物利用度（theFraction

of

Bioavailability,F）不同劑型的藥物能吸收并通過首關(guān)消除后進入體循環(huán)的有效藥物的相對份量及速度。Ｆ(％)=Ａ/Ｄ100％A:進入體循環(huán)的藥量,mg;D:服藥劑量,mg

F＝AUCpo/AUCiv或F＝AUC受試/AUC參比目前三十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202335藥理學(xué)教研室目前三十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202336藥理學(xué)教研室5．表觀分布容積（apparentVolumeofDistribution,Vd）

藥物吸收達到平衡時或穩(wěn)態(tài)時,按血藥濃度(Ｃp)推算體內(nèi)藥物總量(Ａ)在理論上應(yīng)占有的體液容積。

Vd(L)=Ａ(mg)/Ｃp(mg/L)

用途：反映藥物在體內(nèi)的分布調(diào)整劑量估算血容量或體液量藥動學(xué)參數(shù)目前三十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202337藥理學(xué)教研室6．血漿清除率（plasmaClearance,CL）CL＝A/AUC或CL＝KeVd每單位時間內(nèi)機體能將多少體積血中的某藥物清除干凈。7．穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steadystateplasmaconcentration,Css，坪濃度）平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）Css=FD/KeVd=1.433t1/2FD/Vd藥動學(xué)參數(shù)目前三十八頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202338藥理學(xué)教研室目前三十九頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202339藥理學(xué)教研室第四節(jié)：藥物消除動力學(xué)消除（Elimination）是指排泄、生物轉(zhuǎn)化(也包括分布)的總和。消除的結(jié)果是血藥濃度不斷降低。一級動力學(xué)消除

first-orderkinetics零級動力學(xué)消除

zero-orderkinetics目前四十頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202340藥理學(xué)教研室目前四十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202341藥理學(xué)教研室dCdt—=n=1時，t?=ln2/ke=0.693/ke

即t?是常數(shù)–keCn積分得：當Ct=C0/2時，t=t1/2取對數(shù)：lnCt=lnC0

–ketCt=C0e-ket=–keCdCdt—=–keC1一級動力學(xué):目前四十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202342藥理學(xué)教研室一級動力學(xué)消除的特點

①進入體內(nèi)的藥量未超過機體最大消除能力;藥物按一定的比例(恒比)消除；Ｃp愈高，消除速度愈快；②ｔ1/2是常數(shù)，t1/2=0.693/ke；③一次給藥需經(jīng)5個t1/2后,體內(nèi)藥物基本消除完畢(>95%)，若多次定量定時給藥,也需5個ｔ1/2后,Ｃp可以達到穩(wěn)定狀態(tài)(Ｃss)；④多次給藥時,若增加劑量,并不能縮短達到Ｃss的時間,也不能按比例延長消除時間。⑤Ｃ－ｔ為曲線，lnＣ－ｔ為直線。目前四十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202343藥理學(xué)教研室dCdt—=n=0時，t?=0.5C0/k0–keCn積分得：當Ct=C0/2時，t=t1/2Ct=C0–k0t=–k0dCdt—=–k0C0零級動力學(xué):即t?與初始藥物濃度（C0）呈正比目前四十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202344藥理學(xué)教研室①進入體內(nèi)的藥量超過機體的最大消除能力,機體按最大速度(Vmax)消除藥物(恒速)；②ｔ1/2與血藥濃度有關(guān)：ｔ1/2=0.5Ｃ0/k，初始血藥濃度越高，ｔ1/2越長；③當Ｃp降至機體最大消除能力以下時，轉(zhuǎn)為一級動力學(xué)消除；④增加用藥劑量,可超比例增加血藥濃度和超比例延長藥物消除完畢的時間。易發(fā)生毒性反應(yīng)。零級動力學(xué)消除的特點

目前四十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202345藥理學(xué)教研室連續(xù)多次（恒速）給藥的

血藥濃度變化特點

1.恒速靜脈滴注：經(jīng)５個t1/2,Cp達到Ｃss：Ｃss=1.44ｔ1/2Ｒ/Ｖd2.定時定量多次給藥:也經(jīng)５個t1/2,Cp達到Ｃss,濃度在Ｃmax和Ｃmin之間波動。3.采用負荷劑量可使血藥濃度在短時間（一個t1/2）達到Ｃss。但只適用于毒性較小、半衰期較長，需要迅速起效的藥物

目前四十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202346藥理學(xué)教研室目前四十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十七點4/30/202347藥理學(xué)教研室負荷劑量（LoadingDose,Dl）

Dl

＝Ass＝D0/(1-e-Keτ)

當給藥間隔等于半衰期:Dl＝D0/(1-e-0.693/t1/2×t1/2)＝D0/(1-e-0.693)=2D0

(即“首劑加倍”)當靜脈滴注給藥：Ｄl=Ass=Cs