2022骨肉瘤診療新起點(全文)

2022骨肉瘤診療新起點（全文）2022骨肉瘤診療新起點（全文）骨肉瘤是有史可溯的最古老的癌癥，在百萬年前的古人類和幾千萬年前的恐龍中都發(fā)現(xiàn)了骨肉瘤的骨骼化石樣本。骨肉瘤是有史可溯的最古老的癌癥，在百萬年前的古人類和幾千萬年前的恐龍中都發(fā)現(xiàn)了骨肉瘤的骨骼化石樣本。骨肉瘤是最常見的原發(fā)惡性骨腫瘤，在美國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)中為每年800-900新發(fā)病例，在我國20歲以下的發(fā)病率約為3.7-4.5/百萬，這也是疾病最好發(fā)的年齡骨肉瘤是最常見的原發(fā)惡性骨腫瘤，在美國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)中為每年800-900新發(fā)病例，在我國20歲以下的發(fā)病率約為3.7-4.5/百萬，這也是疾病最好發(fā)的年齡段（數(shù)據(jù)來源 WHOhttp://iicc.iarc.fr/results。無轉(zhuǎn)移骨肉瘤患者5年生存率為60%左右，約10-15%的患者初診時存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而轉(zhuǎn)移患者 5年生存率只有不足無轉(zhuǎn)移骨肉瘤患者5年生存率為60%左右，約10-15%的患者初診時存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而轉(zhuǎn)移患者 5年生存率只有不足20%。盡管過去的幾十年以來，學(xué)術(shù)界通過各種努力嘗試，骨肉瘤的生存率仍無明顯提高，但是近些年來隨著對其遺傳學(xué)的大量研究和臨床試驗的發(fā)展， 這個疾病的診療很可能將發(fā)生重大的變化。2021年11月發(fā)表于新英格蘭雜志的這篇綜述，由美國NCI基因組學(xué)專家PaulS.Meltzer和骨腫瘤專家LeeJ.Helman共同發(fā)表，為我們回顧現(xiàn)有的研究進(jìn)展并提示了骨肉瘤診療未來可能發(fā)生的新變化， 對我們開展臨床和研究工作具有啟迪，在此筆者與同道們分享綜述中的主要2021年11月發(fā)表于新英格蘭雜志的這篇綜述，由美國NCI基因組學(xué)專家PaulS.Meltzer和骨腫瘤專家LeeJ.Helman共同發(fā)表，為我們回顧現(xiàn)有的研究進(jìn)展并提示了骨肉瘤診療未來可能發(fā)生的新變化， 對我們開展臨床和研究工作具有啟迪，在此筆者與同道們分享綜述中的主要精髓，也供非骨腫瘤專業(yè)的同道參考。分期和預(yù)后目前臨床最常用的是MSTS和AJCC-UICC分期，不管哪種分期，大部分患者是分期和預(yù)后目前臨床最常用的是MSTS和AJCC-UICC分期，不管哪種分期，大部分患者是MSTSIIB期或者AJCCIIA期，即高級別、間室外、無轉(zhuǎn)移的骨肉瘤。預(yù)后指標(biāo)方面，最有價值有術(shù)前轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)和中軸骨的原的骨肉瘤。預(yù)后指標(biāo)方面，最有價值有術(shù)前轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)和中軸骨的原發(fā)病灶，術(shù)后為化療壞死率及外科邊界。發(fā)病灶，術(shù)后為化療壞死率及外科邊界。治療方法的進(jìn)展自上世紀(jì)70年代以來，保肢手術(shù)聯(lián)合化療成為了治療的主要手段，新輔助化療有助于通過壞死率的評估來判斷骨肉瘤化療的效果。治療方法的進(jìn)展自上世紀(jì)70年代以來，保肢手術(shù)聯(lián)合化療成為了治療的主要手段，新輔助化療有助于通過壞死率的評估來判斷骨肉瘤化療的效果。55%患者可以獲得化療壞死率>9055%患者可以獲得化療壞死率>90575%，化療效果不佳，壞死率<90%的患者，5年生存率約45%，因此術(shù)前新輔助化療現(xiàn)在已成為骨肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，最常用的方案是MAP方案，在老年人群中，出于毒性考慮常減去MTX，而其他調(diào)整方案如添加異環(huán)磷酰胺等療效均未能超過 MAP方案。復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的治療初診轉(zhuǎn)移患者的治療與無轉(zhuǎn)移相同，通過新輔助化療后，對所有病灶盡可能進(jìn)行外科切除，包括肺轉(zhuǎn)移灶的切除，研究表明如果能完整切除病灶，對患者生存有顯著獲益。挽救性的化療方案有異環(huán)磷酰胺和依托泊苷，然而療效有限。轉(zhuǎn)移患者的長期生存率仍不足復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的治療初診轉(zhuǎn)移患者的治療與無轉(zhuǎn)移相同，通過新輔助化療后，對所有病灶盡可能進(jìn)行外科切除，包括肺轉(zhuǎn)移灶的切除，研究表明如果能完整切除病灶，對患者生存有顯著獲益。挽救性的化療方案有異環(huán)磷酰胺和依托泊苷，然而療效有限。轉(zhuǎn)移患者的長期生存率仍不足20%。一切過往，皆為序章一切過往，皆為序章骨肉瘤的治療需要不斷發(fā)展，目前骨肉瘤基因組的研究進(jìn)展給我們提供骨肉瘤的治療需要不斷發(fā)展，目前骨肉瘤基因組的研究進(jìn)展給我們提供了機遇基于靶向基因的個體化醫(yī)療將為其治療帶來變化。 骨肉瘤的基因組復(fù)雜性在所有腫瘤中可能是最大的，人們剛剛開始對它有所了解，而將這些信息轉(zhuǎn)化為有效的治療，需要基于驅(qū)動基因或者免疫微環(huán)境對了機遇基于靶向基因的個體化醫(yī)療將為其治療帶來變化。 骨肉瘤的基因組復(fù)雜性在所有腫瘤中可能是最大的，人們剛剛開始對它有所了解，而將這些信息轉(zhuǎn)化為有效的治療，需要基于驅(qū)動基因或者免疫微環(huán)境對骨肉瘤進(jìn)行亞型分類，而這就需要不斷優(yōu)化基因檢測方法和臨床試驗的設(shè)計。骨肉瘤的遺傳學(xué)和基因組骨肉瘤的遺傳易感性包括 Li–Fraumeni綜合癥骨肉瘤的遺傳學(xué)和基因組骨肉瘤的遺傳易感性包括 Li–Fraumeni綜合癥遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、A（,,d（d–Blackfan貧血）也會增加罹患骨肉瘤的風(fēng)險。體細(xì)胞突變是腫瘤的普遍特性，許多突變基因成為了成功的靶點，帶來巨大的治療進(jìn)步。在骨肉瘤中，各國學(xué)者也期望通過研究獲得類似的突2014（whole-genomesequencing,WGS）或（體細(xì)胞突變是腫瘤的普遍特性，許多突變基因成為了成功的靶點，帶來巨大的治療進(jìn)步。在骨肉瘤中，各國學(xué)者也期望通過研究獲得類似的突2014（whole-genomesequencing,WGS）或（whole-exomesequencingWES）的研究為我們越來越清晰地揭示骨肉瘤的遺傳學(xué)面貌，尤其是WGS可以檢測到微小的突變及結(jié)構(gòu)變異，骨肉瘤的基因組變異特殊的形式包括：染色體碎裂chromothripsis，集群性突變 kataegis，斷裂—愈合—染色體橋循環(huán)（breakage–fusion–bridgecycles）等?？截悢?shù)變異（Copy-numberaberrationsCAN拷貝數(shù)變異（Copy-numberaberrationsCAN）廣泛發(fā)生于骨肉瘤染色體，最高頻的體細(xì)胞突變?yōu)門P53的失活，此外細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子CDKN2A和RB1的缺失也較常見，有時與 TP53突變同時發(fā)生。這些突變導(dǎo)致細(xì)胞周期的失調(diào)并促進(jìn)了突變導(dǎo)致細(xì)胞周期的失調(diào)并促進(jìn)了DNA損傷累積，這些特征與其他TP53缺失腫瘤模型所類似。TP53缺失腫瘤模型所類似。然而與其他腫瘤不同，在骨肉瘤中缺乏高頻的激活性致癌突變及信號通PI3K-mTOR（PIK3CA然而與其他腫瘤不同，在骨肉瘤中缺乏高頻的激活性致癌突變及信號通PI3K-mTOR（PIK3CAMTORandAKT1通路（IGF1R通路（VEGFA和KDR），PDGF（ATC（CCNE1,CCND2）。這些靶點多且分散，而骨肉瘤的病例數(shù)少，所以需要更多的研究來為臨床試驗更好的篩選和驗證生物標(biāo)記物。 MYC擴(kuò)增是對預(yù)后影響最顯著的基因，不久的將來會成為臨床試驗的候選標(biāo)記物。和其他兒童癌癥相比較，骨肉瘤的同源重組修復(fù)缺陷 HRD較高，提示這些靶點多且分散，而骨肉瘤的病例數(shù)少，所以需要更多的研究來為臨床試驗更好的篩選和驗證生物標(biāo)記物。 MYC擴(kuò)增是對預(yù)后影響最顯著的基因，不久的將來會成為臨床試驗的候選標(biāo)記物。和其他兒童癌癥相比較，骨肉瘤的同源重組修復(fù)缺陷 HRD較高，提示PARP抑制劑等藥物可能有效。因為骨肉瘤的驅(qū)動基因變異模式以拷貝數(shù)變異為主， 雖然說拷貝數(shù)擴(kuò)增倍數(shù)、蛋白表達(dá)可作為選擇藥物的參考，但是仍不足以作為療效預(yù)測的標(biāo)記物。未來可考慮基于PDX模型的個體化藥物敏感性評價篩選有效靶點。免疫治療骨肉瘤的免疫治療可追溯至 1891年免疫治療骨肉瘤的免疫治療可追溯至 1891年Coley毒素的研究醫(yī)生嘗試用滅活細(xì)菌治療骨與軟組織肉瘤，并取得了一些病例的成功，然而因為毒性、療效不穩(wěn)定以及當(dāng)時腫瘤學(xué)的局限性，該治療方法沒能繼續(xù)發(fā)展。一項回顧分析中的數(shù)據(jù)顯示其對骨肉瘤是有一定的活性。直到上世紀(jì)末，人們又對新的免疫刺激因子產(chǎn)生興趣，聚焦在一種合成直到上世紀(jì)末，人們又對新的免疫刺激因子產(chǎn)生興趣，聚焦在一種合成的細(xì)菌組分，也就是米伐木肽 MTPPE。米伐木肽聯(lián)合化療將 IIB的細(xì)菌組分，也就是米伐木肽 MTPPE。米伐木肽聯(lián)合化療將 IIB期骨肉瘤的6年生存率從%提高到A的批準(zhǔn)，僅在歐洲及南美洲獲批上市。其他的免疫相關(guān)治療研究包括干擾素與化療的聯(lián)用，未能獲得生存獲益。免疫檢查點抑制劑PD-1抗體在骨肉瘤的臨床試驗中療效甚微，主要原因可能是骨肉瘤免疫微環(huán)境不利于T細(xì)胞的浸潤，包括微血管異常和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TAM的干擾等，因此需要其他聯(lián)合手段創(chuàng)造更有利其他的免疫相關(guān)治療研究包括干擾素與化療的聯(lián)用，未能獲得生存獲益。免疫檢查點抑制劑PD-1抗體在骨肉瘤的臨床試驗中療效甚微，主要原因可能是骨肉瘤免疫微環(huán)境不利于T細(xì)胞的浸潤，包括微血管異常和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TAM的干擾等，因此需要其他聯(lián)合手段創(chuàng)造更有利于T細(xì)胞殺傷的免疫微環(huán)境。細(xì)胞治療方面，針對骨肉瘤的 CAR-T靶點有細(xì)胞治療方面，針對骨肉瘤的 CAR-T靶點有HER2GD-2有MAGE-A3，報道了一例PR的患者。此外抗體藥物偶聯(lián)ADC類的藥物用于骨肉瘤也在臨床試驗階段，靶點有LRRC15等。發(fā)展道路發(fā)展道路多年以來，相較其他實體瘤，骨肉瘤療效沒有明顯的提高，主要有以下幾點關(guān)鍵因素：一是對預(yù)后不佳的患者沒有敏感的指標(biāo)將其進(jìn)行亞型分類，二是對其免疫微環(huán)境特征了解還不多，三是其復(fù)雜的基因變異模式限制了藥物靶點的開發(fā)。多年以來，相較其他實體瘤，骨肉瘤療效沒有明顯的提高，主要有以下幾點關(guān)鍵因素：一是對預(yù)后不佳的患者沒有敏感的指標(biāo)將其進(jìn)行亞型分類，二是對其免疫微環(huán)境特征了解還不多，三是其復(fù)雜的基因變異模式限制了藥物靶點的開發(fā)。此外臨床研究方面也有兩個制約因素：其一是樣本量小，發(fā)病率本身較此外臨床研究方面也有兩個制約因素：其一是樣本量小，發(fā)病率本身較低而60%的5年生存率意味著剩下需要干預(yù)進(jìn)展期患者的量更少，如果是針對初診患者的新療法，以60%的OS作為對照，則需要更大的樣本量；其二，作為評判臨床試驗療效的標(biāo)準(zhǔn)，RECIST標(biāo)準(zhǔn)對骨肉瘤低而60%的5年生存率意味著剩下需要干預(yù)進(jìn)展期患者的量更少，如果是針對初診患者的新療法，以60%的OS作為對照，則需要更大的樣本量；其二，作為評判臨床試驗療效的標(biāo)準(zhǔn)，RECIST標(biāo)準(zhǔn)對骨肉瘤來說并不完全適用，RECIST標(biāo)準(zhǔn)是以影像學(xué)瘤體的縮小為評價指標(biāo)，而骨肉瘤內(nèi)部的腫瘤成骨生物學(xué)特征會限制體積的縮小。在一項臨床觀察中，74例初診骨肉瘤患者，5年隨訪的PFS和OS分別為77%和61%，然而沒有一例患者影像學(xué)能達(dá)到RECIST標(biāo)準(zhǔn)的客觀緩解（CR或在一項臨床觀察中，74例初診骨肉瘤患者，5年隨訪的PFS和OS分別為77%和61%，然而沒有一例患者影像學(xué)能達(dá)到RECIST標(biāo)準(zhǔn)的客觀緩解（CR或PR）。因此經(jīng)過多項臨床試驗結(jié)果的綜合分析，學(xué)界提出了以進(jìn)展期患者 PFS>4m或早期患者EFS>12m作為骨肉瘤臨床試驗（單臂）中判斷藥物活性及值得進(jìn)一步開展研究的基準(zhǔn)值。小結(jié)和展望直到今天，骨肉瘤仍依賴于 MAP方案，誕生于還沒有嚴(yán)格臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)的幾十年前，隨著基因組學(xué)的進(jìn)展，我們知道骨肉瘤的基因變異特征包括染色體倍增、