優(yōu)化治療專題知識講座

優(yōu)化治療專題知識講座優(yōu)化治療專題知識講座第1頁慢乙肝抗病毒優(yōu)化治療策略優(yōu)化治療策略目標優(yōu)化治療策略流程

優(yōu)化治療專題知識講座第2頁

最大程度長久抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩解降低肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥發(fā)生，從而改進生活質量和延長存活時間

慢乙肝治療總體目標優(yōu)化治療專題知識講座第3頁慢性乙肝抗病毒治療發(fā)展19991992年起干擾素從小劑量開始抗病毒治療LAM上市，口服優(yōu)勢，開創(chuàng)抗病毒治療新紀元對疾病認識深化，長久抗病毒治療開始探討和提倡。年，4006研究發(fā)表ADV/ETV/PEG-IFN上市,年REVEALstudy發(fā)表?？共《局委熑巳捍罅吭黾印＿^于關注耐藥Keeffe教授發(fā)表Roadmap提醒臨床治療加以優(yōu)化價值賀普丁優(yōu)化治療思緒形成共識，在臨床上不停實踐當下，賀普丁優(yōu)化治療和ETV單藥治療是臨床上主要兩種干預方式IFN/PEG-IFN核苷(酸)類似物免疫控制，連續(xù)應答抑制病毒，維持應答優(yōu)化治療專題知識講座第4頁各種核苷類似物應答不佳百分比PietroLamperticoetal.journalofHepatology;50:644-647

2.NancyLeungetal.Hepatology;49:72-799.57.7HBVDNA檢測到百分比(%)LAMLdTETV68%29%55%20%55%02040608010024周基線HBVDNAHBeAg(+)HBeAg(-)優(yōu)化治療專題知識講座第5頁早期應答不佳

遠期耐藥率高

GLOBE研究ZeuzemSetal.Hepatology;46:(Suppl1):681A.Abstract994.*和基線ALT≥2xULN24周時HBVDNA水平LdT治療患者104周耐藥百分比(%)

>4log10copies/mL50703142

3–4log10copies/mL<3log10copies/mL1729PCR-陰性560102030405060708090100HBeAg(+)*HBeAg(-)優(yōu)化治療專題知識講座第6頁早期應答不佳

遠期應答率低HBeAg(+)LiawYF.AntivirTher.;14:13-22.優(yōu)化治療專題知識講座第7頁早期應答不佳，將給患者帶來….優(yōu)化治療專題知識講座第8頁對慢性乙肝抗病毒治療策略進行優(yōu)化

很有必要國際觀點及指南均強調了優(yōu)化治療必要性和主要性優(yōu)化治療專題知識講座第9頁年新版指南提出優(yōu)化治療是慢乙肝治療主要策略

預測療效和優(yōu)化治療：有研究結果表明，除基線原因外，治療早期病毒學應答情況可預測其長久療效和耐藥發(fā)生率。國外據此提出了核苷(酸)類藥品治療慢性乙型肝炎路線圖概念，強調治療早期病毒學應答主要性，并提倡依據HBVDNA監(jiān)測結果給予優(yōu)化治療。《年中國慢性乙型肝炎防治指南》優(yōu)化治療專題知識講座第10頁優(yōu)化治療經過早期預測提升療效12周評定原發(fā)無應答24周評定早期療效預測原因完全應答PCR檢測HBVDNA陰性個別應答HBVDNA60到<IU/mL不充分應答HBVDNA≥IU/mL繼續(xù)治療每6個月監(jiān)測增加另一個沒有交叉耐藥藥品,或者繼續(xù)每3個月監(jiān)測增加另一個沒有交叉耐藥藥品或換成另一個更強效藥品,而且每3個月監(jiān)測YFLiaw.Antiviraltherapy14:13-22KeeffeE,etal.ClinGastroenterolHepatol.;5:890-897.優(yōu)化治療專題知識講座第11頁優(yōu)化治療方案意義治療過程中監(jiān)測早期病毒學應答有利于識別應答不佳者應答良好者繼續(xù)單藥使用遠期療效好盡早加藥，以提升抗病毒療效延緩疾病進展優(yōu)化治療專題知識講座第12頁小結抗病毒藥品治療后，仍有相當百分比患者早期應答不佳；早期應答不佳者，遠期應答率低，且耐藥率增加，進而增加疾病進展風險和治療費用；優(yōu)化治療目標是提升長久療效、降低疾病進展、降低不良反應、降低治療費用。優(yōu)化治療專題知識講座第13頁優(yōu)化治療策略流程聯合優(yōu)于單藥賀普丁是優(yōu)化治療基礎用藥節(jié)點前移，早優(yōu)于晚優(yōu)化治療專題知識講座第14頁優(yōu)化治療策略流程聯合優(yōu)于單藥賀普丁是優(yōu)化治療基礎用藥節(jié)點前移，早優(yōu)于晚優(yōu)化治療專題知識講座第15頁聯合優(yōu)于單藥準種和預存耐藥

——聯合治療理論基礎優(yōu)化治療專題知識講座第16頁病毒聚合酶自發(fā)性錯誤率自然突變cccDNA長半衰期耐藥：連續(xù)性感染、準種和藥品共同作用結果

Gastroenterology;137:1593-1608 受感染細胞長半衰期突變

免疫應答缺點

野生型選擇壓力抗病毒或其它宿主病毒準種病毒連續(xù)感染治療失敗病毒在肝臟中擴散

選擇性變異

病毒適當復制 間隔復制與藥效相關免疫應答肝細胞優(yōu)化治療專題知識講座第17頁SASSFungS,etal.43rdEASL;Milan,Italy,MA;April23-27,.Abstract688.

年第43屆EASL會議摘要研究單位：加拿大多倫多大學優(yōu)化治療專題知識講座第18頁LAM相關L80V/I10％L180M10％M204V/I13％ADV相關A181V/T0％N236T0％ETV相關V173L1％T184G1％S202I6％M250V4％年EASL中關于預存耐藥研究報道試驗設計：

75名來未接收NUC治療慢乙肝患者，平均年紀38歲，53％為HBeAg(+)，87％為亞洲人群。?研究結果：優(yōu)化治療專題知識講座第19頁年AASLD研究摘要：NUC-NA?VE預存耐藥研究單位：意大利米蘭大學通訊作者：PietroLamperticoLampertico,PB,etal.Hepatology;48(4):707A,Abstract896andPosterPresentationAASLD.San-Francisco,CA,USA優(yōu)化治療專題知識講座第20頁

年AASLD研究摘要：NUC-NA?VE預存耐藥研究對象：

182名來自意大利9個研究中心未接收NUC治療 慢乙肝患者，平均年紀57歲，83％為HBeAg(+)，47％ 為肝硬化。其中74例患者進行治療前耐藥基因篩查。ADV相關LAM相關ETV相關A181TM204V/IS202I/G/CI233VM250L8%3%14%2%2%結果：

22％患者檢測到預存耐藥基因，其中77％檢測到單一突變位點，另有23％檢測到2個耐藥突變位點。Lampertico,PB,etal.Hepatology;48(4):707A,Abstract896andPosterPresentationAASLD.San-Francisco,CA,USA優(yōu)化治療專題知識講座第21頁上海無錫深圳蚌埠吉林合計89優(yōu)勢株弱勢株優(yōu)勢株弱勢株優(yōu)勢株弱勢株優(yōu)勢株弱勢株優(yōu)勢株弱勢株LAM相關55L80V/I426T128N/A/I/P/S1191132431L180M/P/S3216M204V/I/L551112ADV相關12V84M/E/A1214A181V/T/D/P/G112V214A/E/I/G3216ETV相關19I169T/L/N14128T184G/I/S213S202I/N/R44M250V/L/K314Na?veHBV患者存在對各種NUC耐藥病毒株研究結果：存在對LAM耐藥病毒株Na?veHBV患者16.7％,存在對ETV耐藥病毒株Na?veHBV患者5.7％,存在對ADV耐藥病毒株Na?veHBV患者3.6％優(yōu)化治療專題知識講座第22頁LAM相關M204V/I11ADV相關A181V2ETV相關

M204V+S202G+L108M1?201例急性乙肝患者，未曾使用NA；?耐藥檢測：直接測序和克隆測序；?14例（7%）檢測到HBV相關耐藥；?2例患者家族中有LMV耐藥病史；2例有HBV感染者接觸史；1例為獻血員；1例有HBV暴露史。未接收NA治療急性乙肝患者中預存耐藥

XuZH,etal.AASLD，，NO.1395優(yōu)化治療專題知識講座第23頁?準種是指不一樣病毒種群間核酸突變造成序列長度差異一般不超出核苷酸總長度2％～5％，尚不組成病原體不一樣基因型或血清型，但存在基因序列差異即基因異質性現象?準種實質是進化一個生存優(yōu)勢，病毒最大程度地“制造”自己大量變異序列，這些序列中可能包含了潛在有用變異體，反抗病毒制劑含有抵抗能力?準種能逃避毒性T淋巴細胞（CTL）攻擊和誘導免疫耐受，當環(huán)境改變后病毒能夠快速作出反應，從而確保其在宿主體內生存?病毒準種復雜性越大，治療難度就可能越大HBV準種特征優(yōu)化治療專題知識講座第24頁不一樣類型患者基線HBV準種特征研究LC：livercirrhosis乙肝肝硬化患者CASA：chronicasymptomaticHBsAgcarrier慢性無癥狀乙型肝炎病毒表面抗原攜帶者CHB:chronichepatitisB慢性乙型肝炎患者

LCn=8CASC

n=6CHBn=30年紀(歲)47.5（36～61）26.83（22～31）38.13（20～65）性別（男/女）6/25/125/5HBeAg（+/-）6/2630基因型（C/B）7/14/218/12ALT（IU/L）107.8（16～453）34.5（18～47）140（52～319）HBV-DNA(log10cp/ml)6.23(4.05～7.90)7.82(7.46～8.52)8.39(5.94～9.59)優(yōu)化治療專題知識講座第25頁不一樣類型患者基線HBV準種復雜性不相同

——肝硬化患者準種復雜性最高核苷酸水平氨基酸水平核苷酸準種復雜性氨基酸準種復雜性LC：livercirrhosis乙肝肝硬化患者CASA：chronicasymptomaticHBsAgcarrier慢性無癥狀乙型肝炎病毒表面抗原攜帶者CHB:chronichepatitisB慢性乙型肝炎患者優(yōu)化治療專題知識講座第26頁不一樣類型患者基線HBV準種平均遺傳距離不相同

——肝硬化患者準種遺傳距離最高核苷酸水平氨基酸水平LC：livercirrhosis乙肝肝硬化患者CASA：chronicasymptomaticHBsAgcarrier慢性無癥狀乙型肝炎病毒表面抗原攜帶者CHB:chronichepatitisB慢性乙型肝炎患者優(yōu)化治療專題知識講座第27頁預存耐藥反抗病毒療效影響?????是否增加原發(fā)無應答？是否增加應答不佳？是否降低遠期病毒學和生化學應答？是否增加耐藥發(fā)生率？是否影響耐藥發(fā)生時間？優(yōu)化治療專題知識講座第28頁單一M204I變異就能夠使ETV藥品

敏感性呈中度下降EASLGuideline優(yōu)化治療專題知識講座第29頁3例T184T/IHBV存在“預存耐藥”現象——經過單藥治療擴充耐藥株群不可防止111例患者未接收任何抗病毒治療患者

N=111

治療前血清樣本 檢測HBVDNA

基因序列5例（4.5%）檢測到耐藥株2例LAM-RL180L/M;L180M+M204I3例ETV-RS202S/I

LAM/LDT治療時間中位數

24個月

(18-60個月)

治療后血清樣本 檢測HBVDNA

基因序列11例（10%）檢測到耐藥株7例S202S/I

ETV-R+LAM-R1例M250M/IETV-R

R.Jardi,etalAASLD優(yōu)化治療專題知識講座第30頁《核苷類藥品聯合治療教授提議》中需要聯合治療患者耐藥患者應答不佳患者肝硬化患者高病毒載量、合并HIV、肝移植患者經治患者《核苷（酸）類藥品聯合治療慢性乙型肝炎教授提議》優(yōu)化治療專題知識講座第31頁優(yōu)化治療策略流程聯合優(yōu)于單藥賀普丁是優(yōu)化治療基礎用藥節(jié)點前移，早優(yōu)于晚優(yōu)化治療專題知識講座第32頁降低肝癌發(fā)生,符合慢乙肝治療目標,延緩解降低肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥發(fā)生核苷（酸）類藥品總體安全性和耐受性良好，但在臨床應用中確有少見、罕見嚴重不良反應發(fā)生，應引發(fā)關注1安全——不良反應“少”以賀普丁為基礎優(yōu)化聯合治療方案最經濟經濟——治療費用“少”優(yōu)化治療用藥應該遵照“三少”標準1.慢性乙型肝炎防治指南.中國病原生物學雜志,,6(1):67-77.2.APASL，AbstractPP04-26.有效——疾病進展“少”優(yōu)化治療專題知識講座第33頁賀普丁?

4006試驗證實經過長久治療能降低疾病進展3年內賀普丁組僅7.8%(34/436)出現疾病進展*，撫慰劑組則17.7%(38/215)(P=0.001)出現疾病進展*，賀普丁治療使出現疾病進展*風險概率降低了55％

(HazardRatio為0.45)

LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進展定義為首次出現以下任何一個情況：Child-Pugh評分增加≥2分，證實伴有敗血癥自發(fā)性細菌性腹膜炎，腎功效不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細胞癌或與肝病相關死亡。優(yōu)化治療專題知識講座第34頁賀普丁?

4006試驗證實能使肝癌發(fā)生率降低51%3年內賀普丁組僅3.9%(17/436)患者發(fā)生肝細胞肝癌，撫慰劑組則7.4%(16/215)(P=0.047)患者發(fā)生肝細胞肝癌，賀普丁治療使發(fā)生肝細胞肝癌風險概率降低了51％(HazardRatio為0.49)。LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed;351:1521-31.7.4%3.9%優(yōu)化治療專題知識講座第35頁患者百分比（％）Ishak評分n=16賀普丁長久治(10年)療肝纖維化顯著改進，18.8%患者肝纖維化完全逆轉P=0.01116例經過兩次肝穿患者由賀普丁治療10年，有12例（75％）到達了組織學改進，其中有3例患者肝纖維化被完全逆轉*組織學改進定義：炎癥活動指數較治療前降低2份以上，而纖維化評分無惡化。**肝纖維化被完全逆轉：纖維化評分由5分降至0分Modifiedby許蓓等.中華傳染病雜志.;28:656-661優(yōu)化治療專題知識講座第36頁4006研究證實：賀普丁能夠降低肝癌發(fā)生率意味著……遠離肝癌躲避風險優(yōu)化治療專題知識講座第37頁賀普丁安全性高,不良反應少拉米夫定恩替卡韋替比夫定阿德福韋長久安全性報道5年4年5年孕婦使用報道√－√－兒童使用報道√－－－說明書黑框警示－＋＋＋潛在致癌性－＋－－乳酸酸中毒－＋－－嚴重肌酸磷酸激酶升高－－＋－周圍神經?。瓭撛谀I毒性－－－＋1.FontanaRJ.Hepatology.;49(5Suppl):S185-95

2.JonasMM,etal.JournalofViralHepatitis;15:20-273.LangeCM,etal.Hepatology,50(6),-4.XuWMetal.JVH(16):94-103優(yōu)化治療專題知識講座第38頁優(yōu)化治療策略流程聯合優(yōu)于單藥賀普丁是優(yōu)化治療基礎用藥節(jié)點前移，早優(yōu)于晚優(yōu)化治療專題知識講座第39頁聯合治療:早優(yōu)于晚24周應答良好患者-繼續(xù)單藥治療長久療效好24周應答不佳患者-早加早受益-指南推薦及理論基礎

-及早加藥及早獲益

-序貫治療療效不佳優(yōu)化治療專題知識講座第40頁賀普丁治療24周應答良好

2年后應答好，耐藥低24周HBVDNA水平檢測不到14614214615714515773%68%79%79%9%5%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者患者百分比HBVDNA<300copies/mlALT復常病毒學耐藥JulesLevinEASL,April,Milan,Italy

146142146157145157.優(yōu)化治療專題知識講座第41頁拉米夫定治療24周病毒學應答良好患者，

治療5年應答好，耐藥低YuenM-F,FungJ,SetoW-K,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelswithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAgpositivepatientsforlamivudinetherapy.AntivirTher-acceptedforpublication(May).優(yōu)化治療專題知識講座第42頁

核苷（酸）類似物耐藥預防和治療治療中親密監(jiān)測、及時聯合治療：定時檢測HBVDNA，以及時發(fā)覺原發(fā)性無應對合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量答或病毒學突破。及早期應答不佳者，宜盡早采取無交叉耐藥位點核苷（酸）類藥品聯合治療。版慢性乙型肝炎防治指南明確指出親密監(jiān)測及時聯合優(yōu)化治療專題知識講座第43頁拉米夫定應答者早期HBV準種組成趨向均一ChenL…,ZhangXX.JHepatology;50:895-905.優(yōu)化治療專題知識講座第44頁拉米夫定LAM應答不佳者準種復雜度更高

在基線水平，應答者和無應答者準種復雜性和離散度無顯著差異(p>0.05)治療4周時，應答者準種復雜性和離散度顯著低于無應答者(p<0.01)準種復雜性準種復雜性準種復雜性改變（核苷酸水平）準種復雜性改變（氨基酸水平）無應答應答無應答應答基線第4周治療時間基線第4周治療時間ChenL…,ZhangXX.JHepatology;50:895-905.優(yōu)化治療專題知識講座第45頁

FengLiu,Xin-xinZhangAPASLoralpresentation

應答不佳：ETV治療24周，104cp/ml>HBVDNA>300cp/mln=20ETV應答不佳者準種復雜度顯著高于應答者準種復雜性改變（核苷酸水平）準種復雜性準種復雜性準種復雜性改變（氨基酸水平）應答無應答應答無應答基線第4周治療時間基線第4周治療時間優(yōu)化治療專題知識講座第46頁干預時機：早優(yōu)于晚

發(fā)生LAM基因型耐藥時加藥優(yōu)于表型耐藥時加藥74例耐LA