緒論生物技術(shù)制藥

第一章緒論夏煥章高等教育出版社2006年第二版目前一頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)緒論（目錄）第一節(jié)生物技術(shù)的發(fā)展史一、生物技術(shù)二、生物技術(shù)的發(fā)展簡(jiǎn)史第二節(jié)生物技術(shù)藥物一、生物技術(shù)藥物的分類二、生物技術(shù)藥物的特性第三節(jié)生物技術(shù)制藥一、生物技術(shù)制藥的特征二、生物技術(shù)在制藥中的應(yīng)用三、我國(guó)生物技術(shù)制藥現(xiàn)狀和發(fā)展前景思考題主要參考文獻(xiàn)目前二頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)一.概述

生物技術(shù)制藥概念采用現(xiàn)代生物技術(shù),借助某些微生物、植物、動(dòng)物生產(chǎn)醫(yī)藥品，叫作生物技術(shù)制藥。生物技術(shù)：基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、發(fā)酵工程、生化工程、蛋白質(zhì)工程、抗體工程等。目前三頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)現(xiàn)代生物技術(shù)的基礎(chǔ)學(xué)科和分支分子生物學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)微生物學(xué)生物技術(shù)疫苗生物化學(xué)現(xiàn)代生物技術(shù)生物技術(shù)診斷遺傳學(xué)農(nóng)業(yè)生物技術(shù)細(xì)胞生物學(xué)家畜生物技術(shù)化學(xué)工程海洋生物技術(shù)目前四頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)二、生物技術(shù)發(fā)展簡(jiǎn)史１傳統(tǒng)生物技術(shù)階段公元前6000年古代巴比倫人釀造啤酒公元前4000年埃及人發(fā)酵面包我國(guó)殷朝制醬，釀酒周朝制醋特點(diǎn):自然發(fā)酵、全憑經(jīng)驗(yàn)?zāi)壳拔屙揬總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)２近代生物技術(shù)階段1860年荷蘭微生物學(xué)家安東列文虎克

發(fā)明顯微鏡，發(fā)現(xiàn)了微生物。1865年法國(guó)科學(xué)家巴斯德證明了發(fā)酵原理。1928年英國(guó)Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素。1940年英國(guó)弗洛里、錢恩分離純化出青霉素。目前六頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)近半個(gè)世紀(jì)生物技術(shù)發(fā)展的10大里程碑1953年Watson與Crick發(fā)現(xiàn)了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)1956年Kornberg發(fā)現(xiàn)了DNA聚合酶1966年破譯了氨基酸三聯(lián)密碼子1970年發(fā)現(xiàn)了核酸限制性內(nèi)切酶1975年研制出了第一個(gè)單克隆抗體

目前七頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)1982年FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)基因工程藥物--重組人胰島素（1978年大腸桿菌表達(dá)出人胰島素51aa,30aa+21aa）1983年Mullis發(fā)明了聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)技術(shù)1990年人類基因組(HumanGenomeProject)計(jì)劃啟動(dòng)1997年克隆羊多利誕生2003年人類基因組測(cè)序完成近半個(gè)世紀(jì)生物技術(shù)發(fā)展的10大里程碑目前八頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)現(xiàn)代生物技術(shù)包括⑴重組DNA技術(shù)⑵細(xì)胞和原生質(zhì)體融合技術(shù)⑶酶和細(xì)胞的固定化技術(shù)⑷植物脫毒和快速繁殖技術(shù)⑸動(dòng)物和植物細(xì)胞的大量培養(yǎng)技術(shù)⑹動(dòng)物胚胎工程技術(shù)⑺現(xiàn)代微生物發(fā)酵技術(shù)⑻現(xiàn)代生物反應(yīng)工程和分離工程技術(shù)⑼蛋白質(zhì)工程技術(shù)⑽海洋生物技術(shù)目前九頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)Mendel

奧地利原天主教神父

不能忘記的人在1865年他根據(jù)豌豆七對(duì)不同性狀的雜交實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)生殖細(xì)胞成熟中同對(duì)因子分離,異對(duì)因子自由組合兩條遺傳規(guī)律,即遺傳學(xué)分離規(guī)律和自由組合規(guī)律.為遺傳學(xué)提供了數(shù)學(xué)基礎(chǔ),創(chuàng)立了孟德爾學(xué)派。目前十頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)孟德爾碗豆雜交實(shí)驗(yàn)?zāi)壳笆豁揬總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)

不能忘記的人THMorgan（1866-1945）美國(guó)遺傳學(xué)家從1910年到30年代他在果蠅遺傳實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)了孟德爾分離定律和自由組合定律。他的兩大重要發(fā)現(xiàn)：一是發(fā)現(xiàn)基因在染色體上，二是發(fā)現(xiàn)遺傳的基因連鎖和互換定律。建立了摩爾根基因?qū)W說。他的格言：“實(shí)驗(yàn)方法的本質(zhì)在于每一種見解和假說都必須通過實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)，然后才被承認(rèn)其科學(xué)地位。目前十二頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)摩爾根“果蠅的伴性實(shí)驗(yàn)”目前十三頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)

不能忘記的人

JDWatsonFHCCrick1953年4月25日，英國(guó)《自然》雜志發(fā)表了沃森和克立克的文章“核酸的分子結(jié)構(gòu)-DNA的一個(gè)結(jié)構(gòu)模型”。標(biāo)志著DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的建立，從此，遺傳學(xué)和生物學(xué)的歷史從細(xì)胞階段進(jìn)入了分子階段。目前十四頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)

不能忘記的人

FSangerWGilbert桑格（英國(guó)化學(xué)家）最早測(cè)定胰島素的氨基酸順序獲得1958年諾貝爾化獎(jiǎng)。22年后，他因測(cè)定了一種噬菌體的一級(jí)結(jié)構(gòu)獲1980年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。吉爾伯特在DNA測(cè)序領(lǐng)域，因其卓越的工作獲得1980年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。目前十五頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)

不能忘記的人

PaulBerg伯格（美國(guó)生物化學(xué)家）通過把兩個(gè)不同來源的DNA連結(jié)在一起并發(fā)揮其應(yīng)有的生物學(xué)功能，證明了完全可以在體外對(duì)基因進(jìn)行操作。他作為“重組DNA技術(shù)之父”于1980年獲諾貝爾化獎(jiǎng)。目前十六頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)

不能忘記的人KaryBMullis

1985年穆利斯發(fā)明了高效復(fù)制DNA片段的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)，利用該技術(shù)可從極其微量的樣品中大量生產(chǎn)DNA分子，使基因工程獲得了革命性發(fā)展。目前十七頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)張為申(1909-1966)江蘇吳縣人。1932年畢業(yè)于清華大學(xué)化學(xué)系，1946~1950年在美國(guó)威斯康辛大學(xué)研究院生化系獲博士學(xué)位，并擔(dān)任研究員。1951年4月回到中國(guó)，先在西北農(nóng)學(xué)院農(nóng)業(yè)化學(xué)系任教授，1952年又兼任衛(wèi)生部生物制品研究所青霉素室主任技師。1956~1958年任中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院抗生素（系）研究所所長(zhǎng)，并兼任國(guó)家科委抗生素專業(yè)組常務(wù)副組長(zhǎng)。抗生素專家張為申教授

不能忘記的人目前十八頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)張為申教授完成了青霉素發(fā)酵原料代用品的研究：用淀粉代替價(jià)格昂貴、來源困難的乳糖，用棉子餅代替玉米漿，為理論研究和解決我國(guó)青霉素生產(chǎn)的難題作出了重要貢獻(xiàn)。1954年被評(píng)為北京市勞動(dòng)模范，受到毛澤東主席的接見。1955年、1957年和1959年赴波蘭、蘇聯(lián)、捷克參加國(guó)際抗生素學(xué)術(shù)會(huì)議及全蘇聯(lián)抗生素學(xué)術(shù)會(huì)議，其學(xué)術(shù)報(bào)告受到好評(píng)。此后又完成了土霉素和紅霉素的研制，并對(duì)鏈霉素的試制及質(zhì)量研究作出了成績(jī)。張為申教授專長(zhǎng)：微生物生化、抗生素發(fā)酵及化學(xué)提純。學(xué)術(shù)知識(shí)淵博，在抗生素研究及教學(xué)方面作了大量的工作，并對(duì)中國(guó)抗生素研究隊(duì)伍的建立和抗生素事業(yè)的發(fā)展付出了畢生的精力。目前十九頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)1953年5月，中國(guó)第一批工業(yè)化國(guó)產(chǎn)青霉素誕生，揭開了中國(guó)生產(chǎn)抗生素的歷史。截至2001年年底，我國(guó)的青霉素年產(chǎn)量已占世界青霉素年總產(chǎn)量的60%，居世界首位。湯飛凡先生

馬譽(yù)澄先生為我國(guó)青霉素的研制成功、實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)以及培養(yǎng)抗生素制造專業(yè)技術(shù)人才作出了不可磨滅的貢獻(xiàn)。編著《抗菌素》朱既明先生1943年湯飛凡到印度考察，帶回12株國(guó)外藥廠的青霉菌菌種，將這項(xiàng)工作委托給朱既明。朱既明又從昆明當(dāng)?shù)胤蛛x收集了30余株菌種，進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)量最高而穩(wěn)定的是當(dāng)?shù)胤蛛x的22號(hào)菌種，每毫升產(chǎn)量達(dá)30單位左右。當(dāng)時(shí)他能看到的主要資料只有Florey等1939年在Lancet上發(fā)表的原始報(bào)道。目前二十頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)童村（1906-1994）醫(yī)學(xué)家、微生物學(xué)家我國(guó)抗生素事業(yè)的先驅(qū)者。1934年獲協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。1942年獲美國(guó)約翰?霍普金斯大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)博士學(xué)位，隨后留校任教。1946年回國(guó)，從事青霉素實(shí)驗(yàn)研究。上海醫(yī)藥工業(yè)研究院名譽(yù)院長(zhǎng)。是從美國(guó)獲準(zhǔn)得到了青霉素產(chǎn)生菌株，是我國(guó)1940年代末和1950年代初研究試制青霉素的出發(fā)菌種。1951年4月實(shí)驗(yàn)成功第一支國(guó)產(chǎn)青霉素針劑。1953年5月1日，自行設(shè)計(jì)、建造的中國(guó)第一座生產(chǎn)抗生素的專業(yè)工廠-上海第三制藥廠投入生產(chǎn)，童村擔(dān)任副廠長(zhǎng)兼總工程師。

樊慶笙（1911-1996），中國(guó)首批青霉素的研制者和命名者；中國(guó)農(nóng)業(yè)微生物學(xué)的開創(chuàng)者之一。1940年，赴美國(guó)威斯康辛大學(xué)研究生院攻讀農(nóng)業(yè)微生物學(xué)，1943年獲哲學(xué)博士學(xué)位。著名農(nóng)業(yè)教育家，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)校長(zhǎng)（1981年）在共生固氮菌的生理生化研究，紫云英、花生、大豆根瘤菌的應(yīng)用研究和紫云英北移等方面作出了重要貢獻(xiàn)。1944年1月20日，美國(guó)醫(yī)藥助華會(huì)會(huì)長(zhǎng)VanSlyke女士幫助他隨身攜帶3支青霉素菌種回國(guó)，1944年年底，他與朱既明和湯飛凡一起將從美國(guó)帶回的青霉素生產(chǎn)菌種（B21）進(jìn)行青霉素生產(chǎn)、提取和臨床試驗(yàn)。第一批5萬單位／瓶的盤尼西林面世，當(dāng)時(shí)他們還公開發(fā)表了論文。戰(zhàn)亂中的中國(guó)成為世界上率先制造出盤尼西林的七個(gè)國(guó)家之一（英、美、法、荷蘭、丹麥、瑞典和中國(guó)），這一令人矚目的成就得到了世界的公認(rèn)。目前二十一頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)目前二十二頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)三、醫(yī)藥生物技術(shù)新進(jìn)展醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化、商品化，是高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高利潤(rùn)，長(zhǎng)周期-‘四高一長(zhǎng)’的特點(diǎn)例如：篩選了近10萬個(gè)微生物菌株樣品，找到抗腫瘤抗生素30余種，研究開發(fā)了6種。2000年全世界銷售額1490億美元。目前二十三頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)1.基礎(chǔ)研究不斷深入新基因的克隆和基因表達(dá)調(diào)控的研究全面展開。以DNA、RNA和蛋白質(zhì)為軸心的分子生物學(xué)理論和技術(shù)兩大體系已基本完成。人類基因組計(jì)劃已完成。目前二十四頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)1986年美國(guó)科學(xué)家達(dá)爾貝科提出的人類基因組計(jì)劃，1990年啟動(dòng)該計(jì)劃。23對(duì)染色體30億對(duì)堿基，3.5萬個(gè)基因進(jìn)行測(cè)序。美國(guó)承擔(dān)54%，英33%，日7%，法2.8%,德2.2%,中國(guó)1%。1999年中國(guó)加入人類基因組計(jì)劃，投資3億元，負(fù)責(zé)測(cè)定3號(hào)染色體3000萬對(duì)堿基，2000年4月完成。目前二十五頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)

NIH1993年經(jīng)費(fèi)預(yù)算項(xiàng)目199319921991變化（%）各研究所8481.78101.47434.85癌腫2010.41951.51711.63心、肺、血液1245.41191.51126.05變態(tài)反應(yīng)和傳染病1010.8960.9907.05一般醫(yī)學(xué)862.1815.1757.96糖尿病、消化、腎病699.8662.7616.06神經(jīng)紊亂及中風(fēng)615.2581.9542.36兒童衛(wèi)生及人類發(fā)展545.2519.7479.05衰老407.3383.6323.86人類基因組110.4104.987.45資源研究中心330.2314.6335.85目前二十六頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)Other9%Math2%Computer3%8%Environment11%PhysicsEngineering16%

LifeScience51%

ScienceR&DFundofUSAin1999目前二十七頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)

2.新產(chǎn)品不斷出現(xiàn)20世紀(jì)80年代以來僅美、日開發(fā)的生物新藥200多種。如：干擾素、白細(xì)胞介素、粒細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素、纖溶酶原激活劑、胰島素、生長(zhǎng)激素、乙肝疫苗等。目前二十八頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)3.新試劑新技術(shù)不斷出現(xiàn)細(xì)胞移植用于:骨髓移植治療白血病、免疫缺陷、再障性貧血等。基因治療有:致死性遺傳疾病、癌癥、愛滋病、心臟病等。生物試劑開發(fā)單克隆抗體用于診斷和治療，熒光抗體法、DNA探針、PCR等檢測(cè)技術(shù)的建立。目前二十九頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)4.新型生物反應(yīng)器和新型生物技術(shù)出現(xiàn)新型生物反應(yīng)器有:1.氣升式生物反應(yīng)器2.流化床式生物反應(yīng)器3.固定床式生物反應(yīng)器4.袋式或膜式生物反應(yīng)器5.中空纖維生物反應(yīng)器目前三十頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)第二節(jié)生物技術(shù)藥物一、生物技術(shù)藥物分類1.重組DNA技術(shù)制造的多肽、蛋白類藥物2.基因藥物，包括基因治療藥、基因疫苗、反義藥物、核酶3.來自動(dòng)、植物、微生物的天然藥物4.合成與半合成的生物藥物按照醫(yī)學(xué)用途分類：1.治療藥物2.診斷藥物3.預(yù)防藥物目前三十一頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)二、生物技術(shù)藥物的特性1.分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜2.具有種屬特異性3.治療針對(duì)性強(qiáng)，療效高4.穩(wěn)定性差5.基因穩(wěn)定性6.免疫原性7.體內(nèi)t1/2短8.受體效應(yīng)9.多效性和網(wǎng)絡(luò)性效應(yīng)10.檢驗(yàn)的特殊性目前三十二頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)第三節(jié)生物技術(shù)制藥一、生物技術(shù)制藥的特征1.高技術(shù)：高知識(shí)人才，高技術(shù)手段2.高投入：1～3億美元/藥3.長(zhǎng)周期：8～10年/藥4.高風(fēng)險(xiǎn)：成功率5～10%5.高收益：回報(bào)率10倍目前三十三頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)二、生物技術(shù)在制藥中的應(yīng)用1.基因工程制藥：2.細(xì)胞工程制藥：3.酶工程制藥4.發(fā)酵工程制藥目前三十四頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)基因工程制藥1.利用克隆的基因表達(dá)生產(chǎn)肽類和蛋白質(zhì)2.基因工程疫苗3.基因工程抗體（第三代抗體）4.基因診斷與基因治療5.利用基因工程技術(shù)建立新藥篩選模型6.利用基因工程技術(shù)改良菌種，產(chǎn)生新的微生物藥物7.利用基因工程技術(shù)改進(jìn)藥物生產(chǎn)工藝8.利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物生產(chǎn)蛋白類藥物目前三十五頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)細(xì)胞工程制藥1.單克隆抗體技術(shù)：用于腫瘤的診斷和治療2.動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)：生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品、病毒抗原、疫苗3.植物細(xì)胞培養(yǎng)：次生代謝產(chǎn)物、酶轉(zhuǎn)化底物目前三十六頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)四、我國(guó)的醫(yī)藥生物技術(shù)

已上市的基因工程藥物和疫苗1995年白細(xì)胞介素-21996年α1b-干擾素α2a-干擾素α2b-干擾素1997年粒細(xì)胞集落因子紅細(xì)胞生成素（EPO)1992年乙型肝炎疫苗截止到1998年底，我國(guó)已批準(zhǔn)上市的基因工程藥物和疫苗產(chǎn)品共計(jì)15種。（美國(guó)56種）它們是:重組人干擾素αIb、重組BFGF(外用)、重組人表皮因子(外用)、重組人干擾素α2、重組人干擾素α2b、重組人干擾素γ、重組人白細(xì)胞介素2、重組人GCSF、重組人紅細(xì)胞生成素、重組鏈激素、重組人胰島素、重組人生長(zhǎng)激素、重組乙肝疫苗、痢疾菌苗.目前三十七頁\總數(shù)四十二頁\編于二十三點(diǎn)2001年全球生物工程產(chǎn)業(yè)一覽表

全球美國(guó)歐洲加拿大亞太地區(qū)上市公司數(shù)據(jù)

收入（百萬美元）34,87425,3197,5331,0211,001研發(fā)費(fèi)用（百萬美元）16,42711,5324,244474175利潤(rùn)（百萬美元）-5,933-4,799-608-507-19就業(yè)人數(shù)188,703141,00034,1807,0056,518公司數(shù)量