系統(tǒng)性硬化癥診治進展

目前一頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點

系統(tǒng)性硬化癥(SSc)是一種以皮膚和內(nèi)臟器官纖維化為主要特征的全身性自身免疫性疾病。皮膚、消化道、肺、心臟及腎臟等受累病因和發(fā)病機制不明確，女性多見，多數(shù)發(fā)病年齡在30～50歲。目前二頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點發(fā)病機制遺傳環(huán)境因素目前三頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點發(fā)病機制遺傳因素：已有研究明確多個位點上的單核苷酸多態(tài)性（SNP），尤其是位于MHCII上的SNP與SSc的易感性以及臨床亞型相關(guān)。環(huán)境因素：暴露于二氧化硅粉塵，乙烯基氯化物和有機溶劑則會導(dǎo)致部分風(fēng)險增加。病毒或其他病原體可能是觸發(fā)因素之一，如皰疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒。目前四頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點目前五頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點發(fā)病機制內(nèi)皮細胞損傷可致微血管功能和結(jié)構(gòu)異常，釋放炎癥因子，促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生及免疫細胞活化。免疫細胞活化可直接或誘導(dǎo)產(chǎn)生促纖維化細胞因子和生長因子，從而促進纖維化發(fā)展免疫炎癥反應(yīng)可進一步引起內(nèi)皮細胞損傷，形成惡性循環(huán)。

目前六頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點血管病變微血管損傷和內(nèi)皮細胞激活從而導(dǎo)致的血管損傷是SSc過程中最早發(fā)生也是最主要的病變；其可導(dǎo)致毛細血管的減少、血管平滑肌增殖、血管壁增厚、管腔縮窄、發(fā)生組織缺氧以及氧化應(yīng)激。此外，激活的內(nèi)皮細胞可分泌一些炎癥因子，導(dǎo)致炎癥細胞的聚集。目前七頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點血管病變顆粒酶、內(nèi)皮細胞特異性自身抗體、病毒、炎性因子或缺血再灌注過程中產(chǎn)生的活性氧自由基等導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷，從而引起內(nèi)皮細胞活化和功能失調(diào)，進一步出現(xiàn)毛細血管通透性改變。微血管損傷的持續(xù)存在使血管發(fā)生重塑出現(xiàn)內(nèi)膜和中膜增生、肥厚以及外膜纖維化，最終導(dǎo)致管腔進行性狹窄和阻塞，最終導(dǎo)致受累微血管的明顯缺失。目前八頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點血管病變血管損傷在SSc早期即可發(fā)生。最典型的臨床表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象，多為SSc的首發(fā)癥狀。其他：皮膚毛細血管擴張、甲襞微循環(huán)改變、肺動脈高壓、胃竇血管擴張以及伴有惡性高血壓的腎危象。目前九頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點免疫炎癥自身免疫反應(yīng)和炎癥的證據(jù)包括在靶器官和組織中存在大量炎癥細胞和炎性特征。免疫細胞的數(shù)量和功能發(fā)生改變，在循環(huán)和細胞中出現(xiàn)I型干擾素（IFN）的信號以及多種自身抗體。

目前十頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點免疫炎癥--T細胞及其細胞因子SSc患者外周血及受累組織中均可發(fā)現(xiàn)激活的T細胞，血清中IL-2水平增高。Thl／Th2細胞因子失衡假說，Th2分泌的細胞因子可直接刺激膠原合成及肌纖維母細胞轉(zhuǎn)向分化，Thl分泌的IFNγ可阻斷這種反應(yīng)；而SSc患者正是Th2分泌的細胞因子略占優(yōu)勢，而血清中IFNγ下降。目前十一頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點免疫炎癥--B細胞及其表面分子SSc患者皮膚中高表達多種B細胞相關(guān)基因。SSc患者外周血中，B細胞持續(xù)活化，高表達CD19，且與TLR-4有協(xié)同作用。在SSc中BAFF表達明顯升高，可能與其維持B細胞的活化有關(guān)。B細胞的持續(xù)活化可引起高球蛋白血癥、產(chǎn)生自身抗體和高表達促纖維化細胞因子。目前十二頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點B細胞還可以直接或間接影響Th1／Th2平衡活化的B細胞可產(chǎn)生IL-6和IL-10，誘導(dǎo)Th2細胞免疫反應(yīng)并可直接刺激成纖維細胞活化促進纖維化的發(fā)生；B細胞作為APC，高表達MHC-II類分子及共刺激分子，促進Th2細胞分化。活化的B細胞亦可產(chǎn)生TGF-β，通過與其他細胞因子復(fù)雜的相互作用，間接參與纖維化的發(fā)生。免疫炎癥--B細胞及其表面分子目前十三頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點纖維化SSc的特征之一是纖維化基質(zhì)在組織內(nèi)聚集，包括膠原蛋白、彈性蛋白、糖胺聚糖和纖連蛋白。這一過程導(dǎo)致永久性的瘢痕化，以及正常組織結(jié)構(gòu)被致密性強直的結(jié)締組織所代替。

目前十四頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點纖維化皮膚和肺臟分泌的細胞因子和生長因子如TGF-β、CTGF、PDGF及內(nèi)皮素-1可活化原位成纖維細胞，促進膠原、蛋白多糖、纖維連接蛋白以及彈性蛋白的累積。TGF-β誘導(dǎo)成纖維細胞分化為平滑肌樣成肌纖維細胞，成肌纖維細胞也可促進細胞外基質(zhì)硬化，進一步加工基質(zhì)分子和促纖維化因子，并可抑制其凋亡，它們在病變組織的累積和持續(xù)存在促進了纖維化的進展。目前十五頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc臨床亞型

目前十六頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點纖維化成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、PDGF受體的特異性抗體可能直接活化成纖維細胞或內(nèi)皮細胞，造成組織損傷并促進纖維化的發(fā)生。SSc內(nèi)皮細胞特異性抗體誘導(dǎo)黏附分子在內(nèi)皮細胞的表達，PDGF受體的特異性抗體促進成纖維細胞編碼膠原基因的表達。目前十七頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc臟器損傷源于血管病變和纖維化

目前十八頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點間質(zhì)性肺炎和肺動脈高壓是最突出的死亡原因目前十九頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點彌漫型SSc與局限型SSc患者臨床表現(xiàn)與實驗室檢查的比較—EUSTAR北京協(xié)和醫(yī)院數(shù)據(jù)庫目前二十頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點皮膚纖維化通常采用修正Rodnan皮膚評分（mRSS）對皮膚纖維化的范圍進行定量評估。mRSS可對身體皮膚表面17處皮膚厚度進行評分，從輕到重每一處范圍為0-3分，總分為51分。目前二十一頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點雷諾現(xiàn)象和指（趾）端潰瘍約70％的患者首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象，雷諾現(xiàn)象可先于硬皮病的其他癥狀數(shù)年或與其他癥狀同時發(fā)生。嚴重雷諾現(xiàn)象可發(fā)生指（趾）端潰瘍、壞死。目前二十二頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點EUSTAR項目中684例DU患者合并癥分析目前二十三頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點消化道受累消化道受累在SSc中常見，僅次于皮膚受累和雷諾現(xiàn)象。消化道受累包括口、食道、胃、腸道、肝臟、胰腺，其中食管受累最為常見。糜爛性食管炎、出血、食管下段狹窄等并發(fā)癥。下2/3食管蠕動減弱可引起吞咽困難。1/3硬皮病患者食管可發(fā)生Barrett化生，發(fā)生狹窄和腺癌等并發(fā)癥的危險性增高。目前二十四頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點間質(zhì)性肺炎（ILD）發(fā)生率約40%，僅次于雷諾現(xiàn)象、消化系統(tǒng)、關(guān)節(jié)受累。ILD常以嗜酸性肺泡炎為先導(dǎo)。在肺泡炎期，HRCT可顯示肺部呈毛玻璃樣改變，支氣管肺泡灌洗可發(fā)現(xiàn)灌洗液中細胞增多。肺功能檢查示限制性通氣障礙，肺活量減低，肺順應(yīng)性降低，氣體彌散量減低。目前二十五頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點間質(zhì)性肺炎（ILD）伴ILD的SSc患者中有28.6％患者并沒有呼吸系統(tǒng)相應(yīng)癥狀。ILD呈進行性發(fā)展，對治療反應(yīng)不佳。對于SSc患者，應(yīng)早期并且定期進行肺部HRCT、肺功能檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)ILD。目前二十六頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點肺動脈高壓(PAH)PAH是由于肺間質(zhì)與支氣管周圍長期纖維化或小動脈內(nèi)膜增生的結(jié)果。EUSTAR研究表明有12.5％PAH患者沒有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。PAH預(yù)后差，應(yīng)早期、定期對SSC患者進行超聲心動圖的檢查，從而能夠早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，改善預(yù)后。目前二十七頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點心臟受累和腎危象心臟受累，尤其是LVEF降低和心臟傳導(dǎo)阻滯以及腎危象并不少見。但中國患者中，出現(xiàn)嚴重心臟受累和腎危象患者很少見，可能與種族有關(guān)。對36例加拿大的中國后裔SSc患者進行回顧性分析，并與300例歐洲后裔進行對比，發(fā)現(xiàn)中國的患者中沒有出現(xiàn)腎危象者，且病情相對較輕。目前二十八頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點外周血管病變肱踝指數(shù)是診斷下肢動脈疾病的一個有效的工具。中國EUSTAR資料顯示，SSc患者較健康人肱踝指數(shù)明顯降低，更可能出現(xiàn)外周血管病變。國外有關(guān)SSc患者下肢大血管病變發(fā)生率是否增加的研究結(jié)果是有爭議的。目前二十九頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點自身抗體在幾乎所有SSc患者血清中均可檢測到高度特異的自身抗體。盡管SSc相關(guān)自身抗體作為診斷標志物具有臨床應(yīng)用價值，但其參與臨床表現(xiàn)的機制仍不清楚。目前三十頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)的自身抗體目前三十一頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點EUSTAR中國135例SSc患者的硬皮病

相關(guān)自身抗體

目前三十二頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點

SSc相關(guān)自身抗體與預(yù)后相關(guān)EUSTAR中國數(shù)據(jù)庫顯示，抗Scl-70抗體陽性組患者病程顯著縮短，提示該類患者病情發(fā)展較為迅速。與之相反，ACA陽性的患者病程更長，提示病情進展緩慢。目前三十三頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點2013年ACR-EULAR標準新的診斷標準敏感性0.91，特異性0.92目前三十四頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc治療SSc發(fā)病機制復(fù)雜，目前尚未闡明。因此SSc一直缺乏有效的治療方法。SSc治療隨著早期診斷、早期干預(yù)的理念在不斷發(fā)展。但目前仍處于臨床證據(jù)的積累階段。目前三十五頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc治療原則目前三十六頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點免疫調(diào)節(jié)治療2009年EUSTAR基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提出了SSc的治療建議，免疫調(diào)節(jié)治療方面：(1)MTX推薦用于治療早期彌漫型SSc患者的皮膚損害。(2)CTX推薦用于治療SSc相關(guān)ILD。目前三十七頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc-ILD：CTXRCT研究美國，13中心，158例SSc患者治療組口服CTX≤2mg/kg/d或安慰劑一年NEnglJMed，2006目前三十八頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點CTX改善呼吸功能、呼吸困難分數(shù)和生活質(zhì)量Theslopeoftheregressionissignificantintheplacebogroup(?2.01%ofthepredictedFVCperunitscoreforfibrosis,P=0.006)butnotinthecyclophosphamidegroup(0.96percentofthepredictedFVCperunitscoreforfibrosis,P=0.26);thedifferenceintheslopesbetweenthetwogroupswassignificant(P=0.009).目前三十九頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點CTX改善呼吸功能、呼吸困難分數(shù)和生活質(zhì)量目前四十頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點CTX治療不良事件目前四十一頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc-ILD：CTXRCT研究

45例SSc-ILD患者CTX每月600mg/m2治療6月，此后AZA維持治療6月（2.5mg/kg/d）強的松20mg隔天ArthritisRheum,2006目前四十二頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點CTX治療后肺功能變化目前四十三頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc-ILD鑒于兩項高質(zhì)量RCT研究-盡管有毒性，CTX用于SSc-ILD。（A級）目前四十四頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點血管病的治療目前四十五頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)性雷諾現(xiàn)象：

二氫吡啶類鈣拮抗劑薈萃分析ArthritisRheum,2011目前四十六頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)性雷諾現(xiàn)象：

二氫吡啶類鈣拮抗劑薈萃分析納入8項臨床研究，7項為隨機對照雙盲1項為非盲法對照研究，均為交叉研究病例數(shù)10-52例均包含SSc患者，其中SSc7-27例治療時間1-16周ArthritisRheum,2011目前四十七頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點二氫吡啶類鈣拮抗劑減輕雷諾現(xiàn)象：

meta-分析（硝苯地平、尼卡地平）目前四十八頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點硝苯地平減輕雷諾現(xiàn)象：

meta-分析（109例SSc）目前四十九頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)性雷諾現(xiàn)象：伊洛前列素

meta-分析納入332例SSc患者五項評價靜脈伊洛前列腺素；一項為口服；一項為Cisaprost；伊洛前列腺素：靜脈每分鐘0.5-3ng/kg，持續(xù)三天；口服50-150mg，一天兩次；6周伊洛前列腺素能顯著降低缺血發(fā)作頻數(shù)，改善雷諾嚴重程度CochraneDatabaseSystRev.

2000

目前五十頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)性雷諾現(xiàn)象：伊洛前列素vs硝苯地平

隨機對照研究

23例患者，年齡51vs53歲病程17±4vs15±4yIIOPROST（0.5-2ng/kg/min*6-8周）vs硝苯地平（30mg/d，4周，60mg/d，4周）目前五十一頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)性雷諾現(xiàn)象：伊洛前列素vs硝苯地平

隨機對照研究目前五十二頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)雷諾薈萃分析提示：二氫吡啶類鈣離子拮抗劑硝苯地平和靜脈伊洛前列腺素可以降低SSc相關(guān)雷諾現(xiàn)象發(fā)作的頻數(shù)和嚴重性。(A級)目前五十三頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)雷諾鑒于費用和可行性，專家建議：-鈣拮抗劑（主要是硝苯地平）是治療SSc首選的治療(一線用藥)；-若鈣拮抗劑治療失敗或嚴重者，尚推薦靜脈類前列腺素治療（主要是伊洛前列腺素）目前五十四頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)指趾血管病變-指趾潰瘍EUSTAR：加拿大數(shù)據(jù)-684例出現(xiàn)指趾潰瘍-47.6%需住院治療-34.2%合并感染-26.3%指趾壞疽-9.5%導(dǎo)致截肢目前五十五頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)指趾血管病變-指趾潰瘍鈣通道阻滯劑：

松弛血管平滑肌，解除動脈痙攣降低周圍血管阻力和增加血流量伊洛前列素：人工合成的穩(wěn)定的前列腺素類似物擴張血管和抑制血小板聚集抗氧化的作用內(nèi)皮素-I拮抗劑：內(nèi)源性的血管收縮劑和促細胞分裂劑

抑制血管收縮，抑制血管內(nèi)皮細胞增生、平滑肌細胞肥大、肺血管壁肥厚目前五十六頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)指趾血管病變-指趾潰瘍

伊洛前列腺素RCT研究樣本量Wigley(1992):iloprostvsplacebo7vs4Wigle(1994,RCT):iloprostvsplaceboRademaker(1989):iloprostvsnifedipineScorza(2001,RCT):iloprostvsnifedipine64vs6712vs1123vs23目前五十七頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)指趾血管病變-指趾潰瘍

伊洛前列腺素vsplacebo手指皮膚損害：73例-35例接受伊洛前列腺素，38例接受安慰劑-方法：輸注0.5-2.0ng/kg/min，6h/d，5d，iloprost或placebo-評價：第9周時手指損傷減少50%人數(shù)，新發(fā)潰瘍等AnnInternMed,1994目前五十八頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)指趾血管病變：指趾潰瘍

伊洛前列腺素vsplacebo伊洛前列腺素placebo損傷減少50%

基本治療一致3-week6-week9-week

新發(fā)潰瘍

9-week手指損傷治愈9-week20.0%28.1%25.7%16/64(25%)15%5.4%15.2%18.4%22/67(32.8%)25%P>0.20目前五十九頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)指趾血管病變-指趾潰瘍

伊洛前列腺素vs硝苯地平皮膚損害（潰瘍、甲溝炎、裂紋）：伊洛前列腺素降低皮膚損害伊洛前列腺素治療前后比較：13.26+/-2.05vs9.26+/-1.32，p=0.002；硝苯地平治療前后比較：10.83+/-2.09vs12.17+/-3.02，p=n.s;伊洛前列腺素vs硝苯地平：p=0.016ScorzaR，2001目前六十頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)血管病變治療

-指趾潰瘍治療伊洛前列腺素顯著改善指趾潰瘍（A級）伊洛前列腺素療效優(yōu)于硝苯地平（A級）硝苯地平治療指趾潰瘍的療效不確定目前六十一頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)手指潰瘍：

波生坦（RAPIDS-2,2011,188例SSc）手指潰瘍愈合的生存分析AnnRheumDis,2011目前六十二頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)血管病變-指趾潰瘍治療波生坦：活動性手指潰瘍治愈、完全/部分愈合時間，所有活動或不活動潰瘍愈合、愈合時間均未優(yōu)于安慰劑潛在的肝損，致畸形波生坦和鈣離子拮抗劑尚未被證實有效治療SSc患者活動性手指潰瘍目前六十三頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)血管病變-指趾潰瘍預(yù)防

波生坦(RAPIDS-1和2,均為SSc患者)AnnRheumDis,2011目前六十四頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)血管病變-指趾潰瘍預(yù)防

波生坦(RAPIDS-1和RAPIDS-2)波生坦治療4周（RAPIDS-1:210SSc）新發(fā)損害下降48%目前六十五頁\總數(shù)七十三頁\編于二十一點SSc相關(guān)血管病變-指趾潰瘍預(yù)防

鈣離子拮抗劑缺乏高質(zhì)量研究：硝苯地平-兩項小樣本研究：Rademaker（1989，樣本量10例）；Scorza（2001，ClinExpRheumatol）46例，治療前10.83+/-2.09治療后12.17+/3.02,p=n.s;-