藥物制劑的設(shè)計

第一節(jié)制劑設(shè)計的基礎(chǔ)第二節(jié)處方前研究第三節(jié)藥物制劑的處方工藝優(yōu)化設(shè)計主要內(nèi)容第一頁，共48頁。第一頁，共48頁。藥物制劑的設(shè)計流程臨床用藥的需要藥物的理化性質(zhì)給藥途徑藥物劑型合適的輔料制備工藝最佳處方工藝條件確定包裝制劑產(chǎn)品適合生產(chǎn)臨床應(yīng)用處方前工作第二頁，共48頁。第二頁，共48頁。安全性safety有效性effectiveness穩(wěn)定性stability可控性controllability順應(yīng)性compliance第一節(jié)制劑設(shè)計的基礎(chǔ)一、制劑設(shè)計的基本原則3第三頁，共48頁。第三頁，共48頁。制劑設(shè)計的出發(fā)點/首要考慮問題理想制劑設(shè)計：提高藥物治療的安全性，降低毒副作用與藥物結(jié)構(gòu)有關(guān)與藥物制劑有關(guān)舉例：

氨茶堿栓劑/緩控釋片平穩(wěn)血藥濃度，保證治療效果，可提高安全性。1.安全性舉例：

紫杉醇注射劑

cremophor增溶，但增溶劑有較大的刺激性，如果制備成脂質(zhì)體注射，可避免刺激。4第四頁，共48頁。第四頁，共48頁。咪唑斯汀

普通片（嗜睡癥狀）

緩釋片（癥狀減輕）兩性霉素B

深部真菌感染，嚴重肝腎毒性1.安全性脂質(zhì)體、納米粒5第五頁，共48頁。第五頁，共48頁。影響藥物有效性的因素：

藥物結(jié)構(gòu)、給藥途徑、劑型、晶型、劑量急救預(yù)防舉例：

硝酸甘油（心絞痛）制劑：舌下片：2-5min；10-30min透皮貼劑：30-60min；24h~制劑的設(shè)計應(yīng)能夠增強治療的有效性2.有效性制劑設(shè)計的核心與基礎(chǔ)6第六頁，共48頁。第六頁，共48頁。

穩(wěn)定性是制劑有效性和安全性的前提和保障。

通過調(diào)節(jié)處方、優(yōu)化制備工藝或改變包裝等解決。3.穩(wěn)定性舉例：

化學(xué)穩(wěn)定性：易水解/氧化藥物

物理穩(wěn)定性：混懸劑、乳劑等

生物學(xué)穩(wěn)定性：防腐劑7第七頁，共48頁。第七頁，共48頁。藥品的質(zhì)量是其有效性和安全性的重要保證，因此制劑設(shè)計必須做到質(zhì)量可控?？煽匦泽w現(xiàn)在制劑質(zhì)量的可預(yù)知性與重現(xiàn)性。如何做到質(zhì)量可控？4.可控性質(zhì)量可控8第八頁，共48頁。第八頁，共48頁。

順應(yīng)性指病人或醫(yī)護人員對所用藥物的接受程度。順應(yīng)性的范疇包括制劑的給藥方法、使用頻率；外觀、大小、形狀、色澤、嗅味等多方面。5.順應(yīng)性舉例：

兒童用藥多制備成糖漿劑等；片劑多為咀嚼片；無針注射系統(tǒng)9第九頁，共48頁。第九頁，共48頁。

10第一節(jié)制劑設(shè)計的基礎(chǔ)二、給藥途徑及劑型的確定第十頁，共48頁。第十頁，共48頁。臨床用藥的需要藥物的理化性質(zhì)給藥途徑藥物劑型合適的輔料制備工藝最佳處方工藝條件確定包裝制劑產(chǎn)品適合生產(chǎn)臨床應(yīng)用處方前工作給藥途徑和劑型的確定第十一頁，共48頁。第十一頁，共48頁。

12第四節(jié)給藥途徑和劑型的確定（一）臨床治療的需要口服給藥：最易于被患者接受，更適合慢性疾病患者。

注射給藥：起效快、但順應(yīng)性差

皮膚或粘膜腔道部位給藥：起到局部或全身治療作用

鼻、耳、口腔、直腸、陰道

眼用制劑：眼部給藥

呼吸道給藥制劑：吸入給藥

靶向給藥：腫瘤…第十二頁，共48頁。第十二頁，共48頁。

13第四節(jié)給藥途徑和劑型的確定（一）臨床治療的需要——給藥途徑患者可自行用藥，全身作用？藥物惡心嘔吐？患者不能自主吞咽、神志不清？急救、藥物迅速起效？慢性病患者？第十三頁，共48頁。第十三頁，共48頁。

14口服給藥最安全、最自然、最方便，但易受胃腸道生理因素的影響要求：

在胃腸道內(nèi)吸收良好；避免胃腸道刺激；克服首過代謝；具有適宜的口感、氣味、大小；適合特殊用藥人群……劑型：

片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、浸膏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑等第十四頁，共48頁。第十四頁，共48頁。

15緩釋、控釋片或膠囊：減少服藥次數(shù)，降低藥物毒副作用口含片、舌下片、咀嚼片、口崩片…

例如：硝酸甘油舌下片、維生素咀嚼片、氯雷他定口崩片第十五頁，共48頁。第十五頁，共48頁。

16適合注射給藥：

口服藥效差、在胃腸道易被破壞、急救藥物、不能口服給藥的病人、麻醉藥物等給藥途徑：

皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、血管內(nèi)注射、關(guān)節(jié)腔注射等注射劑型：

溶液劑、混懸劑、乳劑、凍干制劑、無菌粉末等注射給藥第十六頁，共48頁。第十六頁，共48頁。

17皮膚給藥制劑

發(fā)揮全身作用（可樂定、硝酸甘油貼劑……）

發(fā)揮局部作用（軟膏、外用洗劑、氣霧劑……）皮膚或粘膜部位給藥第十七頁，共48頁。第十七頁，共48頁。

18第十八頁，共48頁。第十八頁，共48頁。

19眼、鼻腔、口腔、耳道、直腸等粘膜部位硝酸甘油舌下片全身給藥，口腔粘附片眼用制劑、粘膜腔道用制劑第十九頁，共48頁。第十九頁，共48頁。

20洗鼻劑、滴鼻劑、滴眼劑、直腸栓等局部給藥第二十頁，共48頁。第二十頁，共48頁。

21哮喘、支氣管或肺部疾病、麻醉

劑型：吸入劑、吸入氣霧劑、吸入噴霧劑、吸入粉霧劑呼吸道給藥制劑第二十一頁，共48頁。第二十一頁，共48頁。

22第四節(jié)給藥途徑和劑型的確定（一）臨床治療的需要（二）藥物的理化性質(zhì)（三）藥物的生物學(xué)性質(zhì)第二十二頁，共48頁。第二十二頁，共48頁。臨床用藥的需要藥物的理化性質(zhì)給藥途徑藥物劑型合適的輔料制備工藝最佳處方工藝條件確定包裝制劑產(chǎn)品適合生產(chǎn)臨床應(yīng)用處方前工作第二節(jié)處方前工作通過實驗研究或從文獻資料中得到所有的科學(xué)情報第二十三頁，共48頁。第二十三頁，共48頁。一、藥物理化性質(zhì)的測定pKa溶解度熔點分配系數(shù)多晶型表面特性吸濕性主要內(nèi)容：24第二十四頁，共48頁。第二十四頁，共48頁。(一)溶解度(Solubility)1、測定溶解度的意義

Kaplan于1972年提出，在pH1~7范圍內(nèi)(37℃)，藥物在水中的溶解度和吸收的關(guān)系：①當>1%(10mg/ml)時，吸收不會受限；②在1~10mg/ml時，可能出現(xiàn)吸收問題；③當<1mg/ml時，需考慮采用適當手段增加溶出，以促進吸收25第二十五頁，共48頁。第二十五頁，共48頁。2.提高藥物溶解度和溶出速度的方法

減小粒徑：研磨、機械/氣流粉碎、微粉化成鹽/酯：如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成鈉鹽固體分散體：藥物高度分散于可溶性載體包合技術(shù)：使用環(huán)糊精潛溶：采用復(fù)合溶劑助溶：添加小分子物質(zhì)增溶：采用表面活性劑26第二十六頁，共48頁。第二十六頁，共48頁。

27(二)多晶型(polymorphism)

藥物常存在有一種以上的晶型，稱為多晶型。

（藥物的化學(xué)成分相同，晶型結(jié)構(gòu)不同）藥物的不同晶型引起理化性質(zhì)（熔點、溶解度、溶出速度、密度、穩(wěn)定性等）差異，進而引起吸收和生物利用度等藥品質(zhì)量差異。控制藥物的晶型一致性對保證原料藥乃至制劑的質(zhì)量起到相當重要的作用第二十七頁，共48頁。第二十七頁，共48頁。

28晶型的基本分類穩(wěn)定型(stableform)

：多晶型中最穩(wěn)定的一種晶型。亞穩(wěn)定型(metastableform)

：除去穩(wěn)定型的其它晶型。無定形(amorphousparticles)：無結(jié)晶型的狀態(tài)。

第二十八頁，共48頁。第二十八頁，共48頁。

29晶型的基本分類晶型基本分類：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無定形能態(tài)：從低→高；穩(wěn)定性：高→低溶解度：從低→高；吸收性：從低→高晶型的轉(zhuǎn)變：能量最低原理：高能態(tài)→低能態(tài)物質(zhì)；不穩(wěn)定的晶型最終會轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定型第二十九頁，共48頁。第二十九頁，共48頁。

30高能態(tài)，溶解度大第三十頁，共48頁。第三十頁，共48頁。無味氯霉素多晶型轉(zhuǎn)換示意圖第三十一頁，共48頁。第三十一頁，共48頁。

32在制劑過程中的多晶型現(xiàn)象

溶劑的應(yīng)用溶解和混懸研磨和粉碎制粒干燥（噴霧干燥、冷凍干燥）固體分散技術(shù)球形結(jié)聚這些制劑操作過程中可能引起晶型轉(zhuǎn)變第三十二頁，共48頁。第三十二頁，共48頁。

33藥物必須處于溶解狀態(tài)才能被吸收藥物溶解后主要以解離型和非解離型存在。解離型藥物不能很好地通過生物膜被吸收，而非解離型藥物往往可有效地通過類脂性生物膜。

(三)解離常數(shù)(pKa)1、測定pKa的意義第三十三頁，共48頁。第三十三頁，共48頁。

34解離程度主要取決于含藥介質(zhì)的pH值?？纱笾抡J為，pH每改變1個單位，藥物溶解度將有10倍的改變。處方設(shè)計時，將介質(zhì)調(diào)整到一定的pH，使藥物達到一定的離子化水平。(三)解離常數(shù)(pKa)1、測定pKa的意義第三十四頁，共48頁。第三十四頁，共48頁。(四)分配系數(shù)（PartitionCoefficient）

藥物產(chǎn)生藥效首先要求藥物分子通過生物膜。生物膜相當于類脂屏障，這種屏障與藥物的親脂性有關(guān)。

1.定義

油水分配系數(shù)(P)是分子親脂性的量度，代表藥物在油相與水相中的分配比例。

P=Coil/Cwater

35第三十五頁，共48頁。第三十五頁，共48頁。

使用正辛醇/水、氯仿/水系統(tǒng)測定測定方法：用V2ml有機溶劑提取V1ml的藥物飽和水溶液，測得平衡時V2的濃度為C2，水相中剩余的藥量M=C1V1-C2V2

P=C2V2/M2.分配系數(shù)測定注意：測定方法或溶劑不同，P值差別很大36第三十六頁，共48頁。第三十六頁，共48頁。（七）吸濕性（hygroscopicity)1.定義

吸濕性是指藥物能從周圍環(huán)境空氣中吸收水分的特性，是每一化學(xué)結(jié)構(gòu)或每一結(jié)構(gòu)系列物質(zhì)的內(nèi)在性質(zhì)。

吸濕程度取決于周圍空氣中的相對濕度。

空氣相對濕度越大，物料越容易吸潮。37第三十七頁，共48頁。第三十七頁，共48頁。2、特性不同輔料具有不同程度的吸濕性

常用稀釋劑中，如淀粉吸濕性較強，微晶纖維素（MCC）稍有吸濕性，磷酸氫鈣、乳糖等不吸濕；片劑崩解劑如淀粉、羧甲基淀粉鈉和水溶性粘合劑HPMC、PVP都具有一定的吸濕性。對某一藥物的鹽，其水溶性和相對吸濕性有關(guān)

巴比妥、苯巴比妥和苯妥英，它們的溶解度很小，吸濕性也很小或不吸濕，但它們的鈉鹽溶解度都比母體藥物增大很多，其吸濕性也增大很多。藥物的吸濕性與水溶性有關(guān)，但不完全一致

苯佐卡因和鹽酸普魯卡因，二者溶解度相差很大，分別為0.6mg·ml-1和1000mg·ml-1,但都不吸濕。38第三十八頁，共48頁。第三十八頁，共48頁。絕大多數(shù)吸濕性藥物，在RH30%-45%（室溫）時與周圍大氣中的水分達到平衡狀態(tài)，在此條件下貯存的物質(zhì)最穩(wěn)定，其水分含量不變，因此，藥物最好置于RH50%以下的條件。泡騰制劑對水分特別敏感，RH應(yīng)在低于40%的條件下制備和貯存。對于膠囊劑，使內(nèi)容物處方組成的吸濕性和膠殼的吸濕性相近，囊殼和其內(nèi)容物的相對吸濕性決定了水分轉(zhuǎn)移方向。3、應(yīng)用39第三十九頁，共48頁。第三十九頁，共48頁?！钆R界相對濕度（CRH）吸濕量急劇上升時的相對濕度第四十頁，共48頁。第四十頁，共48頁。二、藥物穩(wěn)定性和輔料配伍研究41第四十一頁，共48頁。第四十一頁，共48頁。三、生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)研究42第四十二頁，共48頁。第四十二頁，共48頁。

固體制劑：不同劑型的體內(nèi)過程吸收主要受溶出過程及跨膜轉(zhuǎn)運過程的限制可采用不同的制劑技術(shù)促進藥物的崩解、溶出、吸收43第四十三頁，共48頁。第四十三頁，共48頁。

液體制劑：

不存在崩解、分散（溶出）過程，吸收較快。

混懸劑與乳劑雖存在藥物的溶出過程，但降低其粒徑可促進吸收。

改變液體制劑粘度，可改變藥物的吸收。不同劑型的體內(nèi)過程44第四十四頁，共48頁。第四十四頁，共48頁。

皮膚、粘膜給藥與吸收

一般