膿毒癥對心肌代謝與功能的影響

TransientleftventriculardysfunctionassociatedwithsevereLegionellainfectionTomoyasuSuzuki,etal.JournalofCardiologyCases(2011)3,e78—e81男性，58歲，因高熱和呼吸困難入院。既往健康。查體：體溫38.3?C，心率108次/分，血壓120/78mmHg，呼吸32次/分，室內(nèi)動脈血氧飽和度90%。實(shí)驗(yàn)室檢查：血白細(xì)胞16100/ul,C-反應(yīng)蛋白26.9mg/dl,血小板12.3×104/ul。AST2167U/l，ALT488U/l，CK93320U/l，CK-MB435ng/ml，肌酐3.4mg/dl。胸片：右肺中葉、上葉融合成片的密度增高影。心電：竇性心動過速伴T波倒置，偶發(fā)心室期前收縮。超聲心動圖提示整個(gè)左室室壁運(yùn)動減弱，伴射血分?jǐn)?shù)30%。CI2.7L/min/m2。右室心內(nèi)膜活檢既沒有炎性浸潤，也沒有間隙水腫。目前一頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)Figure1Chestradiographshowedlungconsolidationintherightmiddleandupperlobe.Figure2(A)AnelectrocardiogramonadmissionindicatedsinustachycardiawithT-waveinversionsintheanterolateralleadsandventricularprematurecontractions.(B)Anelectrocardiogramonday10.目前二頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

Figure3Ahistopathologicspecimenshowedneitherin?ltrationofin?ammatorycellsnorinterstitialedema(originalmagni?cation×200,bar:50um).目前三頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)TransientleftventriculardysfunctionassociatedwithsevereLegionellainfection

第二天患者病情惡化，心臟指數(shù)降至1.9L/min/m2，處于休克狀態(tài)，給予經(jīng)皮心肺輔助（PCPS），主動脈球囊反搏（IABP），以及持續(xù)血液透析。尿抗原檢測軍團(tuán)菌陽性，給亞胺培南，環(huán)丙沙星紅霉素。另外加激素治療1000mg/天（2-4天），丙種球蛋白25g/天（2-4天），內(nèi)毒素吸附治療。第3天超聲顯示左室壁運(yùn)動嚴(yán)重減弱伴有EF%下降，第5天有所改善EF%升至40%，患者血流動力學(xué)穩(wěn)定可以撤除PCPS和IABP，血TNF-a濃度在內(nèi)毒素吸附治療前后由15.6pg/ml降至3.96pg/ml，IL-6濃度由428pg/ml降至68.5pg/ml。肺部影像學(xué)改變逐漸好轉(zhuǎn)，在住院15天撤機(jī)。第20天左室室壁運(yùn)動恢復(fù)正常（表1），心電圖顯示倒置T波消失。目前四頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)Figure4Theechocardiogramonday3showedseverelydecreasedleftventricularwallmotion(A:endo-diastolicphase,B:endo-systolicphase).Onday5,leftventricularwallmotionimprovedspontaneously(C:endo-diastolicphase,D:endo-systolicphase).目前五頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)目前六頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

在這個(gè)病例中重癥治療如抗生素、丙球和呼吸支持包括內(nèi)毒素吸附治療導(dǎo)致血流動力學(xué)穩(wěn)定和左室功能的提高。該病例中左室功能障礙究其病因有幾種可能，首先，心肌炎是相當(dāng)少見的合并癥，但可以由軍團(tuán)菌感染導(dǎo)致。其次，研究表明膿毒癥患者的心肌抑制非常常見，該患心肌功能的改善與血中炎癥介質(zhì)水平的下降密切相關(guān)?？傊?，膿毒癥應(yīng)被認(rèn)為是導(dǎo)致患者左室功能障礙一種可能原因，免疫炎癥介質(zhì)可能是造成膿毒癥相關(guān)的心肌抑制原因，使這些炎癥介質(zhì)水平下降的治療將有助于這些患者的預(yù)后。目前七頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

Sepsis是導(dǎo)致重癥患者死亡的主要原因之一，隨著年齡和人口增長，嚴(yán)重感染的發(fā)病率也不斷的升高。已經(jīng)報(bào)道的流行病學(xué)資料顯示在美國132/10萬人，死亡率接近50%。盡管在過去幾十年中實(shí)施ICU加強(qiáng)治療和投入巨大的醫(yī)療費(fèi)用，但Sepsis的死亡率僅有較小的下降，仍高達(dá)30%-60%。它的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，通常累及一個(gè)以上生理系統(tǒng)，并且也沒有兩個(gè)嚴(yán)重感染和感染性休克患者表現(xiàn)是完全相同的。另外，這些患者多是重癥，且要考慮到社會和倫理問題，使得臨床研究非常困難。

DombrovskiyVY,etal.RapidincreaseinhospitalizationandmortalityratesforseveresepsisintheUnitedStates:atrendanalysisfrom1993to2003.CritCareMed2007;35:1244–50前言目前八頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

《拯救膿毒癥運(yùn)動:2008嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克管理指南》指出：心血管功能不全是導(dǎo)致膿毒癥患者并發(fā)癥和病死率增加的重要原因之一，心血管功能障礙的機(jī)制包括前負(fù)荷降低、血管調(diào)節(jié)功能障礙、心肌抑制、代謝需求增加，以及因微循環(huán)功能障礙和細(xì)胞病理性缺氧引起的組織氧利用受損。由此可見，在嚴(yán)重感染和感染性休克病理生理學(xué)改變中心血管功能障礙扮演一個(gè)重要的角色，而其中的核心是心臟功能改變。

目前九頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)一、相關(guān)概念MyocardialDysfunctioninSevereSepsisandSepticShock嚴(yán)重感染和感染性休克心肌功能障礙Sepsis-AssociatedMyocardialDysfunction膿毒癥相關(guān)的心肌功能障礙sepsis-inducedcardiacdysfunction膿毒癥誘發(fā)的心臟功能障礙myocardialdepression心肌抑制septicmyocardialinjury膿毒癥心肌損傷目前十頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)1831—Laennecnotestheweakheartsoundsinacutefebrile

illnessesandattributesthemtoheartfailure1897—Boisediscussesthedifferentialdiagnosisofshock,hemorrhage,andinfection1907—Janewaywrites,“Irefertothesocalledheartfailurein

acuteinfectiousdisease”1930—Atchleyinreferencetobacteremicshockstates,“Ithasbeenmyexperiencethatitisusuallycalledcardiacfailureandsotreated.”1940—Steadwarns,“Itisimportanttorealizethatinfectedpatientsusuallydonothavecongestiveheartfailureandthatthemeasuresusedfortreatmentofcongestiveheartfailureareuselessandmaydoharm.”歷史重要事件目前十一頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)1951—Waisbrenintroducestheconceptsof“warmsepsis”and“coldsepsis,”notingthatbacteremiawithgram-negativebacillicouldpresentin2distinctclinicalpictureseitherthepatientsappeartoxic,hot,dry,andanimatedortheylookshocky,cold,clammy,hypotensive,andlethargic.

Thesewerelaterattributedtoearlyandlatestagesofsepsis1960s—Firstcardiacoutputmeasurementsusingdye(indocyaninegreen)dilution1970s—Firstcardiacoutputmeasurementsusingthermodilutionwiththepulmonaryarterycatheter歷史重要事件目前十二頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)1981—CalvinetalfirstinvestigatedLVperformanceinsepticpatientsbycombiningradionuclide-gatedcardiaccineangi-ographyandpulmonaryarterycatheterizationtomeasureejectionfractionandcardiacoutput,respectively1982—BurnsandMenapacefirstshowedacutereversiblemyocardialdysfunctionby2-dimentionalechocardiographyinapatientwithtoxicshocksyndrome歷史重要事件目前十三頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

迄今為止，膿毒癥導(dǎo)致心肌功能障礙的發(fā)生機(jī)制尚無定論。細(xì)菌毒素、細(xì)胞因子等通過不同途徑造成心肌灌注不足、心肌能量代謝障礙以及心肌細(xì)胞凋亡等被認(rèn)為是膿毒癥導(dǎo)致心臟損傷的重要機(jī)制，心肌能量代謝障礙是其中的關(guān)鍵機(jī)制。膿毒癥時(shí)心肌能量利用能力下降，主要表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：二、膿毒癥對心肌能量代謝的影響目前十四頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)二、膿毒癥對心肌能量代謝的影響（一）膿毒癥心肌抑制的機(jī)制是感染性休克時(shí)減少的冠脈灌注導(dǎo)致全心肌缺血，從而致心肌收縮性下降。使用熱稀釋法在感染性休克患者的冠狀動脈竇放置導(dǎo)管顯示正常甚至升高的心肌血流量和較低的冠狀動脈血氧，這些不同于對照組。因此，證明上述理論是錯(cuò)誤的。盡管最初全心肌缺血理論的大部分已經(jīng)被拋棄，現(xiàn)在有越來越多的證據(jù)提示膿毒癥和感染性休克可導(dǎo)致心肌微循環(huán)的改變。在內(nèi)毒素性血癥代償失調(diào)狗的實(shí)驗(yàn)研究顯示在不同冠脈血流分布是有顯著差異的而沒有全心肌血流量的改變。流量分布異?？赡芘c局部心肌缺血相關(guān)，可能掩蓋過灌注區(qū)域的氧需求負(fù)擔(dān)增加，可能使整個(gè)心肌氧輸送作功下降。目前十五頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)（二）另一個(gè)膿毒癥心肌能量缺乏的原因可能是線粒體功能障礙。線粒體是機(jī)體重要的物質(zhì)和能量代謝中心，是細(xì)胞能量的主要來源,以ATP形式為細(xì)胞提供90%以上的能量。在膿毒癥時(shí),重要器官線粒體功能障礙導(dǎo)致細(xì)胞生物能量不足，并可能發(fā)展為器官功能衰竭。因而,線粒體功能障礙可能與膿毒癥引起的多器官功能衰竭密切相關(guān),而多器官功能衰竭是引起膿毒癥患者死亡的主要原因，因此線粒體功能障礙在膿毒癥發(fā)病機(jī)制中的作用也越來越受到人們關(guān)注。二、膿毒癥對心肌能量代謝的影響目前十六頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

在膿毒癥動物實(shí)驗(yàn)中許多組織包括肝臟、骨骼肌和心臟均可見到線粒體功能障礙。在感染性休克患者的骨骼肌活組織檢查中也可以見到線粒體功能障礙，并與其預(yù)后相關(guān)。TrumbeckaiteS等對內(nèi)毒素血癥鼠研究中顯示心肌細(xì)胞線粒體較橫紋肌細(xì)胞線粒體有更高的敏感性。膿毒癥可引起在心肌線粒體功能紊亂，可能導(dǎo)致機(jī)體能量代謝障礙，并介導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，至少是部分膿毒癥誘發(fā)心肌抑制的原因。

二、膿毒癥對心肌能量代謝的影響TrumbeckaiteS,etal:Differentsensitivityofrabbitheartandskeletalmuscletoendotoxin-inducedimpairmentofmitochondrialfunction.EurJBiochem268:1422-1429,2001目前十七頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

國內(nèi)學(xué)者對線粒體功能障礙引起的心肌能量代謝障礙的問題進(jìn)行了深入探討和綜述。主要包括以下幾個(gè)方面：1.心肌線粒體膜脂類改變

膿毒癥時(shí)大量中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞激活，產(chǎn)生“呼吸爆發(fā)”，形成所謂氧化應(yīng)激和氮化應(yīng)激。氧化應(yīng)激和氮化應(yīng)激均可以引起心肌線粒體膜脂類發(fā)生改變，造成心肌線粒體功能發(fā)生障礙。陳昌勤，張召才，嚴(yán)靜等.膿毒癥和心肌線粒體損傷.中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2007，19（10）：631-632。王陽，曾其毅.膿毒癥與線粒體功能障礙研究進(jìn)展.中國循證兒科雜志，2008，3（4）：305-309。二、膿毒癥對心肌能量代謝的影響目前十八頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)2.線粒體內(nèi)鈣超載膿毒癥時(shí)，氧自由基除了攻擊心肌線粒體、破壞膜的完整性以外，還可以損害線粒體膜上存在的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。“鈣超載”致使心肌線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(MPTP)呈高通透狀態(tài)，廣泛而持久的開放導(dǎo)致線粒體腫脹破壞，同時(shí)大量的Ca2+從線粒體內(nèi)釋放引起胞漿Ca2+過高，激活了鈣依賴性磷脂酶、鈣依賴性蛋白酶和鈣依賴性核酸內(nèi)切酶，引起心肌細(xì)胞膜通透性增大、細(xì)胞骨架降解、水解，最終引起心肌收縮力下降以及心臟功能失調(diào)。鈣超載還可以導(dǎo)致自由基產(chǎn)生增多、一氧化氮合酶（NOS）激活，NOS能促使NO大量形成，并能升高環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平，引起Ca2+內(nèi)流減少，從而使心肌長時(shí)間處于抑制狀態(tài)。二、膿毒癥對心肌能量代謝的影響目前十九頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)3.線粒體呼吸功能障礙膿毒癥時(shí)，氧自由基攻擊線粒體膜上的功能蛋白質(zhì)和生物酶，損害心肌線粒體復(fù)合體I和復(fù)合體II，導(dǎo)致氧分子供給顯著減少，線粒體的電子漏出增加，超氧自由基生成增多，形成惡性循環(huán)。在膿毒癥，尤其是合并膿毒性休克時(shí)，心肌處于低灌注狀態(tài)，心肌微循環(huán)障礙、微血栓形成，引起氧攝取不足，可以導(dǎo)致線粒體呼吸功能障礙。二、膿毒癥對心肌能量代謝的影響目前二十頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)4.心肌細(xì)胞凋亡膿毒癥時(shí)，F(xiàn)as/Apo-1、腫瘤壞死因子（TNF）受體激活均可啟動心肌線粒體凋亡信號。凋亡啟動后，MPTP呈高通透狀態(tài)并廣泛而持久的開放，H+從線粒體外流入線粒體，導(dǎo)致線粒體的膜電位缺失和線粒體基質(zhì)膨脹，基質(zhì)的膨脹將引起外膜破裂,內(nèi)膜內(nèi)容物釋放。心肌線粒體凋亡是導(dǎo)致心肌細(xì)胞調(diào)亡的重要內(nèi)容，心肌細(xì)胞凋亡將導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺失，心肌細(xì)胞作為一種終末分化細(xì)胞，如果出現(xiàn)大量缺失，則將引起心臟功能減退。二、膿毒癥對心肌能量代謝的影響目前二十一頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)二、膿毒癥對心肌能量代謝的影響5.線粒體DNA（mtDNA）損傷Crouser等研究表明，內(nèi)毒素的類脂A被轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體內(nèi)膜，并與特異性受體結(jié)合，使線粒體氧化磷酸化體系中幾種重要的蛋白組分合成障礙，導(dǎo)致ATP合成減少，氧自由基產(chǎn)生增多，最終直接或間接損傷心肌細(xì)胞內(nèi)的mtDNA。mtDNA損傷可引起轉(zhuǎn)錄和表達(dá)受損，不僅使核編碼區(qū)蛋白合成減少，也可使線粒體編碼區(qū)呼吸鏈復(fù)合體I、IV蛋白的合成減少，使得心肌線粒體呼吸鏈完整性受到破壞。最終使心肌線粒體呼吸功能受損、能量生成障礙，心肌細(xì)胞能量供應(yīng)不足，繼續(xù)發(fā)展終至心肌細(xì)胞壞死，心功能發(fā)生障礙。但具體的損傷位點(diǎn)及是否有基因位點(diǎn)易感性仍需深入研究。CrouserED,etal.Endotoxin-inducedmitochondrialdamagecorrelateswithimpairedrespiratoryactivity.CritCareMed,2002,30(2):276-284.目前二十二頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)二、膿毒癥對心肌能量代謝的影響6.研究方向目前，已有大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究對膿毒癥過程中線粒體功能障礙的發(fā)病機(jī)制,線粒體形態(tài)學(xué)改變及針對各種發(fā)病機(jī)制的治療等進(jìn)行了探索，并取得了一定成果，但仍存在大量尚未解決的問題。發(fā)病機(jī)制方面：現(xiàn)在研究較多的是氧化應(yīng)激，即活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)對線粒體的影響，但眾多的研究結(jié)果卻并未得出較一致的結(jié)論。

目前二十三頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)盡管心肌能量利用不足可以很好的解釋膿毒癥心肌功能障礙的發(fā)生，但也有一些證據(jù)不支持這個(gè)假設(shè)，一些動物實(shí)驗(yàn)顯示盡管心肌作功是增加的，但肌細(xì)胞內(nèi)游離能量水平是保持不變的。在感染性休克動物組織包括心肌沒有發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)缺氧的證據(jù)。這些研究暗示在膿毒癥時(shí)高能量合成能力沒有限制心臟功能，因此，其他的假設(shè)需要進(jìn)一步被明確才能完整的解釋膿毒癥心肌功能障礙的機(jī)制。二、膿毒癥對心肌能量代謝的影響目前二十四頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)二、膿毒癥對心肌能量代謝的影響膿毒癥心肌功能障礙的細(xì)胞/分子機(jī)制AviramHochstadt,MD,etal.MyocardialDysfunctioninSevereSepsisandSepticShock:MoreQuestionsThanAnswers?JournalofCardiothoracicandVascularAnesthesia,Volxx,Nox(Month),2011:ppxxx目前二十五頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)二、膿毒癥對心肌能量代謝的影響臨床診斷方面：如何判斷膿毒癥病程中出現(xiàn)了線粒體功能障礙并無確切臨床指標(biāo)。目前，多數(shù)研究只停留在體外培養(yǎng)細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)階段，重要臟器的組織標(biāo)本很難獲取，是導(dǎo)致大量臨床研究難以進(jìn)行的主要原因；血清炎癥因子等間接指標(biāo)反映線粒體的功能還有待進(jìn)一步研究。目前二十六頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)治療方面：雖然理論上有多種治療方法可用于治療膿毒癥誘導(dǎo)的線粒體功能障礙，但將這些方法用于實(shí)驗(yàn)動物卻并未完全得到期望的結(jié)果，尤其是抗氧化劑的應(yīng)用。鑒于觀察到的氧化應(yīng)激在膿毒癥動物模型中對線粒體的雙重作用，抗氧化劑的給藥途徑、劑量及時(shí)間，以及抗氧化劑對線粒體作用的選擇性等方面都需深入研究。理論上可行的治療方法距臨床中的應(yīng)用尚有不小的距離。二、膿毒癥對心肌能量代謝的影響目前二十七頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

膿毒癥心肌功能障礙主要指膿毒癥患者出現(xiàn)能夠被心臟彩超證實(shí)的心功能不全。臨床主要特征為心臟左右心室明顯擴(kuò)張，雙室心肌收縮性受損害；可逆性心臟功能減退；射血分?jǐn)?shù)下降、對容量負(fù)荷收縮反應(yīng)差、收縮峰值壓力／收縮末期容積比值下降等。近50％膿毒癥患者可出現(xiàn)不同程度心肌抑制，病死率可高達(dá)70％～90％。三、膿毒癥對心肌功能的影響目前二十八頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)1.膿毒癥時(shí)心血管改變與液體治療體循環(huán)阻力下降是膿毒癥首要的血流動力學(xué)改變，原因是外周血管舒張功能異常、血管通透性改變，導(dǎo)致血液重新分布。動物實(shí)驗(yàn)顯示內(nèi)毒素或活細(xì)菌的靜脈注射可立刻導(dǎo)致靜脈回流量的下降、靜脈壓、動脈壓和外周血管阻力下降（SVR），而心輸出量（CO）沒有改變，或后期出現(xiàn)升高。

在大量液體輸入后可導(dǎo)致CO顯著升高伴隨SVR顯著降低，結(jié)果可表現(xiàn)為膿毒癥的高排低阻的血流動力學(xué)狀態(tài)，或在液體復(fù)蘇后動物可發(fā)生“warmsepsis”，而低心排或“coldsepsis”則代表未復(fù)蘇的動物。目前二十九頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

臨床研究中的血流動力學(xué)監(jiān)測結(jié)果可能更為復(fù)雜，因?yàn)榛颊叩难鲃恿W(xué)參數(shù)的獲得常常在液體開始復(fù)蘇和其他治療之后。對革蘭氏陽性或陰性細(xì)菌感染患者的研究顯示盡管開始治療前的SVR是低的，心臟指數(shù)(CI）在正常范圍，而患者血容量擴(kuò)張會導(dǎo)致SVR更低和CI更高。而對于正常志愿者來說，靜脈注射內(nèi)毒素后，顯示在輸液前血壓逐漸下降，CO升高，SVR下降。輸液后導(dǎo)致短暫的MAP恢復(fù)，CI的升高，而SVR更加下降。1.膿毒癥時(shí)心血管改變與液體治療目前三十頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

由此可見，液體負(fù)荷對膿毒癥時(shí)心血管系統(tǒng)的作用成為研究的焦點(diǎn)，研究表明大劑量的鹽水注入到非感染性休克的正常志愿者能顯著降低SVR（17%）和升高CI，伴有收縮末容積的下降和每搏輸出指數(shù)（SVI)的升高，而沒有改變舒張末容積。分析SVR降低的可能原因是擴(kuò)容后血液粘稠性稀釋的作用，或者與每搏輸出量的升高刺激神經(jīng)反饋調(diào)節(jié)有關(guān)，而CO的升高則與Frank-Starling定律有關(guān)，隨著心臟前負(fù)荷增加心輸出量增加。1.膿毒癥時(shí)心血管改變與液體治療目前三十一頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

液體復(fù)蘇對于恢復(fù)感染性休克的血壓、CO和組織灌注是至關(guān)重要的，指南中更是將早期目標(biāo)導(dǎo)向性治療（EGDT)推薦為主要的一線治療措施，但是它也可能導(dǎo)致SVR的進(jìn)一步降低。與Sepsis實(shí)驗(yàn)研究相似的結(jié)果是，無論CI是升高、正?；蚪档?，感染性休克患者高死亡率都與低SVR、大量液體復(fù)蘇密切相關(guān)。1.膿毒癥時(shí)心血管改變與液體治療BrandtS,RegueiraT,BrachtH,etal.Effectoffluidresuscitationonmortalityandorganfunctioninexperimentalsepsismodels.CritCare13:R186,2009.目前三十二頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

膿毒癥可引起微循環(huán)的重要變化和毛細(xì)血管滲漏，將導(dǎo)致組織間隙水腫，作用于所有組織，在肺部最顯著。在組織水平上精細(xì)的調(diào)控和平衡氧需求和氧供給平衡，是正常條件下微循環(huán)的主要功能，而在膿毒癥時(shí)被嚴(yán)重破壞，導(dǎo)致組織缺氧和氧利用障礙。因此，高CO和高組織靜脈血氧飽和度、組織低灌注的標(biāo)志（如酸中毒和乳酸過多）是感染性休克的特征，又被稱為分布性休克，或微循環(huán)和線粒體損傷綜合征。1.膿毒癥時(shí)心血管改變與液體治療目前三十三頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

微循環(huán)這些改變在臨床上不容易監(jiān)測，調(diào)控也是很困難的。隨著新的光學(xué)成像技術(shù)的出現(xiàn)，比如正交偏振光譜成像（orthogonalpolarizationspectralimaging，OPS）、旁流暗場成像（side-streamdark-fieldimaging，SDF）使得在臨床床邊直接觀察微循環(huán)改變成為可能。這些技術(shù)顯示Sepsis時(shí)灌注毛細(xì)血管密度顯著降低，在嚴(yán)重感染和感染性休克患者有大量血流停滯或血流灌注斷續(xù)現(xiàn)象。1.膿毒癥時(shí)心血管改變與液體治療目前三十四頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

由毛細(xì)血管滲漏導(dǎo)致的組織間隙水腫，其嚴(yán)重程度也強(qiáng)烈依賴于液體負(fù)荷量和血管內(nèi)靜水壓的大小。1個(gè)研究顯示給予內(nèi)毒素的志愿者僅在輸注超過2L鹽水后，才會出現(xiàn)肺氣體交換的損傷；而另一個(gè)研究顯示在早期感染性休克時(shí)，內(nèi)毒素不能導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏的增加，提示內(nèi)毒素單獨(dú)可能不會足夠引發(fā)毛細(xì)血管滲漏的發(fā)生。

SuffrediniAF,ShelhamerJH,NeumannRD,etal:Pulmonaryandoxygentransporteffectsofintrave-nouslyadministeredendotoxininnormalhumans.AmRevRespDis145:1398-1403,1992.vanEijkLTGJ,PickkersP,SmitsP,etal:Microvascularpermeabilityduringexperimentalhumanendotoxemia:Anopeninterventionstudy.CritCare9:R157-R164,2005.1.膿毒癥時(shí)心血管改變與液體治療目前三十五頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)2.感染性休克左室收縮功能障礙

Parker等第一次聯(lián)合放射性血管成像攝影術(shù)和肺動脈導(dǎo)管調(diào)查感染性休克患者的左室功能，測量EF和CO，研究包括20個(gè)感染性休克的患者，其中有10個(gè)患者的LVEF（40%）顯著下降，然而出乎意料的是在這些低射血分?jǐn)?shù)患者大多數(shù)存活了，并且心肌功能障礙在10天內(nèi)恢復(fù)了正常，而有較高EF和較低左室舒張末容積的患者卻未能存活，提示心室擴(kuò)張和心肌抑制可能是一種保護(hù)性作用。ParkerMM,ShelhamerJH,BacharachSL,etal.Profoundbutreversiblemyocardialdepressioninpatientswithsepticshock.AnnInternMed1984;100:483–90目前三十六頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)Themean(±SEM)leftventricularejectionfraction(LVEF)plottedversustimeforallpatients,survivors,andnonsurvivors.Overall,septicshockpatientsshowedadecreasedLVEFatthetimeofinitialassessment.ThiseffectwasduetomarkedearlydepressionofLVEFamongsurvivorsthatpersistedforupto4daysandreturnedtonormalwithin7–10days.NonsurvivorsmaintainedLVEFinthenormalrange.Thehatchedarearepresentsthenormalrange.目前三十七頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)此外，存活者的左室顯著擴(kuò)大，與死亡者相比左室收縮末容積和舒張末容積均有顯著的擴(kuò)大，分別是159±29vs81±9mL/m2和120±25vs38±6mL/m2)。未存活者的SVR也是低的，CI是高的。而未存活者最初射血分?jǐn)?shù)正常，左室容量在連續(xù)的研究中未發(fā)現(xiàn)改變。2.感染性休克左室收縮功能障礙目前三十八頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)圖1AdecreaseinEFandincreasedend-diastolicvolumearecommonlyobservedinsepticshock.Strokevolume(SV)=LVend-diastolicvolume(LVEDV)—LVend-systolicvolume(LVESV).EF=SV/LVEDV.(A)Normalmyocardium;SV=70ml,EF=(120-50)/120=0.58.(B)Septicmyocardium;SV=70ml,EF=(180-110)/180=0.39.目前三十九頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

此后同樣是他們的研究發(fā)現(xiàn)感染性休克患者對容量負(fù)荷反應(yīng)的左室作功指數(shù)(LVSWI)同重癥患者、非感染性休克患者相比是顯著抑制的，暗示感染性休克患者在液體負(fù)荷中Frank-Starling心室功能曲線是有下降趨勢的，由此這些學(xué)者推測伴隨EF下降的左室擴(kuò)張是對感染性休克的初始反應(yīng)，不能夠適應(yīng)左室擴(kuò)張的患者有著更壞的存活率。OgnibeneFP,ParkerMM,NatansonC,ShelhamerJH,ParrilloJE.Depressedleftventricularperformance.Responsetovolumeinfusioninpatientswithsepsisandsepticshock.Chest1988;93:903–10.2.感染性休克左室收縮功能障礙目前四十頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)Frank–Starlingventricularperformancerelationshipforeachofthethreepatientgroups.Datapointsplottedrepresentthemeanprevolumeandpostvolumeinfusionvaluesofend-diastolicvolumeindex(EDVI)andleftventricularstrokeworkindex(LVSWI)foreachpatientgroup.ControlpatientsshowedanormalincreaseofEDVIandLVSWIinresponsetovolumeinfusion.TheabsoluteincreasesofEDVIandLVSWIinpatientswithsepsiswithoutshockwerelessthanthoseofcontrolsubjects,buttheslopeofthecurveissimilartocontrolpatients.PatientswithsepticshockhadagreatlydiminishedresponseandshowedamarkedrightwardanddownwardshiftoftheFrank–Starlingrelationship.目前四十一頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

一些學(xué)者認(rèn)為細(xì)胞間隙心肌炎變可以解釋心肌順應(yīng)性的下降，隨后研究顯示了更為復(fù)雜的情況，Suffredini等靜脈注射內(nèi)毒素給志愿者沒有降低LVEF，也沒有升高左室舒張末容積指數(shù)（LVEDVI)，LVEF的下降和LVEDVI的升高僅出現(xiàn)在液體復(fù)蘇后。

2.感染性休克左室收縮功能障礙SuffrediniAF,FrommRE,ParkerMM,etal:Thecardiovascularresponseofnormalhumanstotheadministrationofendotoxin.NEnglJMed321:280-287,1989。目前四十二頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)一項(xiàng)人類志愿者的研究報(bào)道，在接受靜脈注射內(nèi)毒素同時(shí)給予液體負(fù)荷時(shí)，僅在5小時(shí)后伴隨心肌抑制的發(fā)展，最初所有與負(fù)荷不相關(guān)收縮性指數(shù)升高，而在使用內(nèi)毒素蛋白抑制劑后過度反應(yīng)得以恢復(fù)。在動物實(shí)驗(yàn)中也出現(xiàn)類似的內(nèi)毒素注射對左室功能影響的雙峰作用，比如最初幾小時(shí)每搏輸出量/fillingpressureratio，dP/dt和elastance(Ees)升高，而在隨后3小時(shí)收縮性出現(xiàn)顯著下降。2.感染性休克左室收縮功能障礙KumarA,BunnellE,LynnM,etal:Experimentalhumanendotoxemiaisassociatedwithdepressionofload-independentcontractilityindices:PreventionbythelipidAanalogueE5531.Chest126:860-867,2004.目前四十三頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

更多最近的研究已經(jīng)使用超聲評價(jià)心室功能。上世紀(jì)90年代，2維超聲心動圖才用于膿毒癥時(shí)心臟功能影響的研究，Jardin等對21個(gè)感染性休克患者的第1小時(shí)進(jìn)行了超聲心動圖檢查，6個(gè)患者有顯著的CI和LVEF的下降伴有動-靜脈血氧含量的差異升高，其他患者則表現(xiàn)為高的CI，低SVR和正常的LVEF。無論有無心肌抑制所有患者的LVEDVI均在正常范圍。2.感染性休克左室收縮功能障礙JardinF,Brun-NeyD,AuvertB,etal:Sepsis-relatedcardiogenicshock.CritCareMed18:1055-1060,1990.目前四十四頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

在一個(gè)包含90個(gè)感染性休克患者的研究中，Jardin等證實(shí)在感染性休克早期所有患者LVEDVI是在正常范圍，LVEF是下降的和左室每搏收縮指數(shù)是減少的。然而盡管接受更多的液體復(fù)蘇，62%患者死亡卻有更小的LVEDVI和較高的LVEF。因此，推論盡管給予液體負(fù)荷，但是死亡者伴有惡化傾向的異常左室前負(fù)荷。2.感染性休克左室收縮功能障礙JardinF,FourmeT,PageB,etal:Persistentpreloaddefectinseveresepsisdespite?uidloading:Alongitudinalechocardiographicstudyinpatientswithsepticshock.Chest116:1354-1359,1999.目前四十五頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)在另一個(gè)40例感染性休克患者的研究顯示心搏排血量指數(shù)SVI與LVEF相關(guān)性更強(qiáng)，而不是左心室舒張末期容積指數(shù)LVEDVI，再次質(zhì)疑由放射性核素掃描得到早期發(fā)現(xiàn)即左室收縮舒張顯著擴(kuò)張。隨后超聲心動圖的研究重現(xiàn)相同的結(jié)果，左室運(yùn)動功能減退(減少的LVEF）發(fā)生在20%~60%患者中，他們左室運(yùn)動功能減退中的三分之一僅在使用血管升壓藥物（去甲腎上腺素或大劑量的多巴胺）后被發(fā)現(xiàn)，可由多巴酚丁胺逆轉(zhuǎn)，甚至在液體復(fù)蘇后LVEDVI也在正常范圍，在感染性休克時(shí)減少的左室功能和存活率之間沒有相關(guān)性或相反的關(guān)系。Vieillard-BaronA,etal:Earlypreloadadaptationinsepticshock?Atransesophagealechocardi-ographicstudy.Anesthesiology94:400-406,2001.Vieillard-BaronA,etal:Actualincidenceofgloballeftventricularhypokinesiainadultsepticshock.CritCareMed36:1701-1706,2008.2.感染性休克左室收縮功能障礙目前四十六頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

Bouhemad等對45例感染性休克患者的左室微小容積改變（LVfractionalareachange，F(xiàn)AC)和肌鈣蛋白升高之間相關(guān)性進(jìn)行了研究，多數(shù)患者（占64%）沒有顯著的肌鈣蛋白升高和收縮功能障礙。肌鈣蛋白升高患者中(占36%)，半數(shù)有左室收縮功能障礙(FAC<50%),半數(shù)有正常的收縮功能。有左室收縮功能障礙的患者有更高的左室舒張末容積，所有患者左室收縮功能障礙和左室擴(kuò)張?jiān)?0天內(nèi)可恢復(fù)。BouhemadB,Nicolas-RobinA,ArbelotC,etal:Acuteleftventriculardilatationandshock-inducedmyocardialdysfunction.CritCareMed37:441-447,2009.2.感染性休克左室收縮功能障礙目前四十七頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

評價(jià)舒張功能應(yīng)聯(lián)合不同的心臟超聲心動圖參數(shù)，包括有二尖瓣位置的脈波多譜勒測舒張?jiān)缙诤屯砥谘魉俣缺戎担‥/A），E波減速時(shí)間和斜率、增速,在組織多譜勒成像中早期和晚期二尖瓣位移速度比值(e’/a’)，肺靜脈流速(atrialflowreversalandsystolicanddiastolicflows)。盡管這些參數(shù)都依賴負(fù)荷，目前很多時(shí)候接受早期二尖瓣舒張峰流速（e’波)是所有反應(yīng)舒張功能測量中與負(fù)荷最不相關(guān)的指標(biāo)，E/e’比值是評估判斷左室舒張末壓(LVEDP),與肺動脈鍥壓具有良好的相關(guān)性，是許多心臟疾病狀態(tài)的一個(gè)重要的預(yù)后參數(shù)。3.感染性休克左室舒張功能障礙目前四十八頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

舒張功能在急性應(yīng)激時(shí)更重要，在這些情況下，舒張功能一定要擴(kuò)張為了左室充盈與升高CO相匹配，否則縮短的舒張功能可能累及左室充盈率和限制每搏輸出量（SV）。另外，左室充盈必須在相對較低充盈壓力或肺血管充血可能發(fā)生下完成。在包括25名依賴血管活性藥物感染性休克患者的一項(xiàng)小研究中，Poelaert等能夠?qū)⒒颊叻纸M：32%患者有正常的收縮和舒張功能，44%患者僅有舒張功能障礙(二尖瓣E/A比值和肺靜脈流量S/D比值),24%患者既有收縮和舒張功能障礙。3.感染性休克左室舒張功能障礙PoelaertJ,DeclerckC,VogelaersD,etal:Leftventricularsystolicanddiastolicfunctioninsepticshock.IntensiveCareMed23:553-560,1997.目前四十九頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

Murat等研究了24例嚴(yán)重感染成年人，發(fā)現(xiàn)異常的左室舒張的形式，特別是在死亡者，表現(xiàn)為減少的E/VTI比值和縮短的E波減速時(shí)間。Bouhemad等研究了54例感染性休克患者，其中20%有單獨(dú)舒張功能障礙，(E/A比值減少),20%患者同時(shí)有收縮和舒張功能障礙。有舒縮功能障礙患者有升高的肌鈣蛋白水平，所有舒縮功能異常同肌鈣蛋白水平一樣在7天內(nèi)恢復(fù)。3.感染性休克左室舒張功能障礙MuratB,JueJ,GinK,etal:Diastolic?llinginhumanseveresepsis:Anechocardiographicstudy.CritCareMed26:1829-1833,1998.BouhemadB,Nicolas-RobinA,ArbelotC,etal:Isolatedandreversibleimpairmentofventricularrelaxationinpatientswithsepticshock.CritCareMed36:766-774,2008.目前五十頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

相比而言，在正常志愿者，注射內(nèi)毒素后5小時(shí)中沒有觀察到舒張功能惡化(組織多譜勒成像e’-wave速度)。因此，盡管在膿毒癥和感染性休克患者可能出現(xiàn)舒張功能障礙，但是相關(guān)研究的數(shù)量太小，尚不清晰舒張功能障礙是否由膿毒癥導(dǎo)致，還是由液體超負(fù)荷和血管升壓藥物的治療所致，或者是在膿毒癥之前就已經(jīng)出現(xiàn)了。3.感染性休克左室舒張功能障礙目前五十一頁\總數(shù)五十八頁\編于二十二點(diǎn)

右室在嚴(yán)重感染和感染性休克中扮演關(guān)鍵的角色。與右室不同，左室可以適應(yīng)減少的前后負(fù)荷的情況,右室功能處一個(gè)更復(fù)雜的環(huán)境中。盡管膿毒癥的最初階段，因?yàn)榍柏?fù)荷減少右室充盈是下降的，在進(jìn)展中的膿毒癥和感染性休克，特別是液體復(fù)蘇后和伴隨ARDS的發(fā)展和肺動脈高壓的發(fā)生，右室可迅速下降至Frank-Starling波形的一側(cè)致急性容