降低膽固醇防治冠心病的現(xiàn)代觀點趙水平

降低膽固醇防治冠心病的現(xiàn)代觀點趙水平第1頁/共47頁６０年代起開展了許多臨床試驗，旨在通過降膽固醇防治冠心病方法：單獨飲食控制、藥物治療或其他亦可聯(lián)合應(yīng)用。方式：單一危險因素（如降TC）或多危險因素干預(yù)（如同時降壓、戒煙與降TC等）。目的：冠心病一級預(yù)防；冠心病二級預(yù)防。第2頁/共47頁９０年以前發(fā)表的臨床試驗結(jié)果：降低血漿膽固醇濃度可降低冠心病的死亡率；但增加了非心血管疾?。ㄗ詺?、車禍、癌癥等）的死亡率。第3頁/共47頁該分析基于他汀類藥物臨床試驗結(jié)果發(fā)表之前的資料；部分結(jié)論不正確，并被新的大規(guī)模臨床試驗所否定。第4頁/共47頁1994年以來，相繼有5個很有影響的大規(guī)模臨床試驗結(jié)果公開發(fā)表。證明降低膽固醇對4類人群都能產(chǎn)生明顯的臨床益處。第5頁/共47頁１無冠心病但有高膽固醇血癥者WOSCOPS：西蘇格蘭冠心病預(yù)防

研究對象：無心肌梗塞史的6595名男性高膽固醇血癥患者治療：普伐他汀40mg／天隨訪：４.9年第6頁/共47頁WOSCOPS結(jié)果：治療組TC20%LDＬ-C26%TG12%HDＬ-C5%；對照組TC及LDL-C無明顯改變。第7頁/共47頁

WOSCOPS終點結(jié)果：冠心病事件發(fā)生率減少31％冠心病總死亡率降低32％各種原因的總死亡率降低22％

第8頁/共47頁ＷＯＳＣＯＰＳ結(jié)論：在中度高膽固醇血癥而無心肌梗塞病史的男性人群中，降脂治療能顯著降低心肌梗塞和冠心病死亡危險性。第9頁/共47頁２無冠心病而ＴＣ正常或輕度升高者

空軍／得州冠狀動脈粥樣硬化預(yù)防研究

AFCAPS/TexCAPS).JAMA,1998;279:1615.對象：6605名平均TC5.8mmol/L，LDL-C3.9mmol/L,HDL-C0.9mmol/L者治療：洛伐他汀20mg/d或40mg/d,

使LDL-C＜2.8mmol/L，隨訪：5.2年。第10頁/共47頁AFCAPS／TexCAPS血脂改變結(jié)果：治療組LDL-C25%HDL-C6%TG15%對照組血脂水平無明顯變化。第11頁/共47頁AFCAPS／TexCAPS觀察終點結(jié)果：首次冠脈事件發(fā)生率37%致死性或非致死性心肌梗塞發(fā)生率40%不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生率32%心血管死亡率25%。第12頁/共47頁AFCAPS／TexCAPS結(jié)論在低冠心病危險因素的人群中，降膽固醇治療可顯著降低首次冠脈事件的發(fā)生率。第13頁/共47頁３冠心病合并高膽固醇血癥者北歐辛伐他汀生存研究（４Ｓ）Lancet,1994;344:1383.對象：4444例35-70歲心絞痛與心肌梗塞者，TC5.5-8.0mmol/Ｌ治療：辛伐他汀20mg/d（63%）或40mg/d(37%),要求使ＴＣ降至5.2-3.0mmol/L隨訪:5.4年。第14頁/共47頁４Ｓ血脂變化結(jié)果：治療組TC25%LDL-C35%TG10%HDL-C18%第15頁/共47頁４Ｓ終點結(jié)果：死亡原因及例數(shù)總結(jié)對照組辛伐他汀組危險性死亡原因(n=2223)(n=2221)減低所有CHD死亡189

111

42%*所有心血管病死亡20713635%*癌癥3533自殺45創(chuàng)傷31其他77所有非心血管病死亡4946所有死亡25618230%**p<0.00001第16頁/共47頁４Ｓ結(jié)論：長期降低血膽固醇可明顯減少冠心病患者的總死亡率及CHD的死亡率。第17頁/共47頁４有冠心病但血脂正常者有兩個重要的研究：膽固醇和冠心病復(fù)發(fā)事件試驗（ＣＡＲＥ)ＮEnglJMed,1996;335:1001.普伐他汀長期干預(yù)冠心?。ǎ蹋桑校桑模?/p>

NEnglJMed1998;339:1349-1357.第18頁/共47頁（１）ＣＡＲＥ對象：4159例ＴＣ＜6.2mmol/l

有心肌梗塞史者（男3583，女576，平均年齡59±9歲）。治療：普伐他汀40mg/天隨訪：５年第19頁/共47頁CARE血脂變化結(jié)果：治療組LDL-C28%TC20%HDL-C5%TG14%第20頁/共47頁ＣＡＲＥ終點結(jié)果：致死性CHD事件與再發(fā)心肌梗塞減少24%腦血管意外事件減少31%非心血管事件總體死亡率和發(fā)生率兩組間無顯著性差異第21頁/共47頁ＣＡＲＥ結(jié)論：

對TC〈6.2mmol/Ｌ的心肌梗塞病人進行降膽固醇治療可顯著減少

CHD事件發(fā)生率和死亡率

第22頁/共47頁（２）普伐他汀對冠心病的長期干預(yù)(LIPID)對象：9014名有心肌梗塞（64%）或不穩(wěn)定心絞痛史（36%）者，

31-75歲，平均TC5.8mmol/L，

LDL-C3.9mmol/L，

HDL-C0.9mmol/L。治療：普伐他汀40mg/d隨訪：6.1年第23頁/共47頁LIPID血脂變化結(jié)果：治療組

ＴＣ18% LDL-C25% HDL-C6% TG12%，第24頁/共47頁LIPID終點結(jié)果：

治療組冠心病死亡相對危險下降24%，總死亡率的相對危險下降23%，并可顯著降低腦卒中的發(fā)生率。第25頁/共47頁LIPID結(jié)論：對于有冠心病或心肌梗塞史且血脂水平相對較正常的患者，降低膽固醇可顯著降低冠心病死亡率和總死亡率第26頁/共47頁在冠心病防治史上具有里程碑意義的５項大規(guī)模臨床試驗(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：１應(yīng)用他汀類降脂藥物２追蹤觀察時間長３治療后血漿TC和LDL-C降低明顯４冠心病死亡率和致殘率顯著下降５未見自殺、暴力、惡性腫瘤等非冠心病死亡率上升第27頁/共47頁有人系統(tǒng)分析了1966年至1996年8月間有關(guān)降膽固醇治療影響冠心病死亡率的所有隨機對照研究結(jié)果，共計6３個臨床試驗，涉及１７萬余名受試者。（ArteriosclerThrombVascBiol1999；19：187）第28頁/共47頁依降脂治療方法分7大類干預(yù)組：1.他汀類藥物組（13個試驗）2.煙酸類藥物組（2個試驗）3.貝特類藥物組（12個試驗）4.膽酸鰲合劑類藥物組（8個試驗）5.n-3脂肪酸類藥物組（3個試驗）6.激素類藥物組（8個試驗）7.飲食控制治療組（16個試驗）第29頁/共47頁薈萃分析的結(jié)果：（１）他汀類干預(yù)組中具有最大降膽固醇的效應(yīng)（平均22.9%,范圍12.8%-32.0%）第30頁/共47頁（２）只有他汀類干預(yù)組冠心病死亡率明顯降低，且具有統(tǒng)計學(xué)意義。他汀類藥物組冠心病死亡的相對危險比為0.69（95%ＣＩ0.59-0.80）,與其他試驗組相比較具有顯著性差異（非他汀類試驗組，冠心病死亡的危險比率為1.03，95%CI0.86-1.24，P＝0.02）。第31頁/共47頁（３）只有他汀類組能顯著降低冠心病患者的總死亡率。他汀類藥物組各種死亡原因危險比為0.79(95%CI0.71-0.89)。非他汀類組總死亡率的危險比為1.03（95%CI值0.86-1.25），二者相比較具有顯著性差異（P=0.02）。第32頁/共47頁（４）非冠心病原因死亡率在他汀類組不增加

他汀類組非冠心病死亡的危險比率0.97（95%CI0.81-1.16）與非他汀類組（危險比率1.51，95%CI1.07-2.13）相比有顯著性差異。此外，激素治療組是有害的，其非冠心病死亡率的危險比率為1.29(95%CI1.06-1.57)。第33頁/共47頁

各干預(yù)措施的結(jié)果（一）措施ＴＣ 死亡率（ＲＲ）(%) ＣＨＤ總體非心血管他汀22.90.69*0.790.97魚油3.10.440.681.15貝特9.10.981.061.16樹脂15.8 0.710.851.07激素 8.21.041.09

1.29*

*p<0.05第34頁/共47頁

各干預(yù)措施的結(jié)果（二）措施ＴＣ 死亡率（RR）(%) CHD總體非心血管煙酸10.70.950.960.99丙丁酚8.00.340.240.12外科22.50.720.780.93飲食4.50.910.971.00第35頁/共47頁單因素分析結(jié)果：降膽固醇治療措施（他汀類與其他干預(yù)比較）與冠心病的死亡率及總死亡率明顯相關(guān)（p＜0.006）一級預(yù)防總死亡率降低程度低于二級預(yù)防（p＜0.0001）,冠心病的危險因素越多，其死亡率降低程度愈顯著（p＜0.0006）,膽固醇降低程度愈顯著，總死亡率降低程度也愈顯著p=0.0001）第36頁/共47頁多因素分析結(jié)果：與冠心病死亡率和總死亡率顯著性相關(guān)的因素有試驗?zāi)康模ㄒ患壖岸夘A(yù)防）、試驗設(shè)計（單因素及多因素治療）、冠心病的基礎(chǔ)危險因素、降膽固醇治療方案。但將膽固醇降低程度加入多因素分析中，則只有膽固醇降低程度與冠心病及總死亡率呈顯著性相關(guān)。第37頁/共47頁降膽固醇治療的系統(tǒng)評價結(jié)論:

目前只有證據(jù)表明他汀類藥物能降低冠心病和總體死亡的危險性；這種療效是與其能顯著降低血漿膽固醇濃度密切相關(guān)。第38頁/共47頁降膽固醇治療實踐和理論的現(xiàn)存爭議：爭議一、膽固醇降低與冠心病危險減少的模式１曲線模式４Ｓ中LDL-C降1%,冠脈事件降1.7%，但呈曲線關(guān)系:較大程度的LDL-C下降雖伴冠脈事件危險減少,但幅度明顯變小。即呈曲線關(guān)系，與流行病學(xué)資料相吻合。２閾值模式CARE中LDL-C降低程度與冠心病事件下降幅度不呈線性關(guān)系,當(dāng)ＴＣ降至<3.9mmol/L(相當(dāng)于LDL-C<2.6mmol/L)時,冠脈事件危險性無進一步下降。果提示膽固醇降低與冠脈事件減少之間存在有閾值。第39頁/共47頁述評一：曲線模式似有更多的科學(xué)依據(jù)。在膽固醇降至一定程度后，進一步降低膽固醇的益處減少，需要更大人群的研究才能顯出其顯著性意義。也許存在有閾值，但目前尚不知道這一閾值位于哪一點。第40頁/共47頁爭議二、降膽固醇防治冠心病機制他汀類藥物ＴＣ？？粥樣斑塊結(jié)構(gòu)改變（脂質(zhì)池變小，纖維帽增厚，活化巨噬細胞減少）斑塊穩(wěn)定性破裂或撕裂血栓形成急性冠脈事件

第41頁/共47頁他汀類藥物的非降脂作用組織因子:Fluva－;Simva－;Prava＋－血小板活性:Lova－;Prava－;Simva－Ｆg:Atorva+,Lova+,Prava+;Simva+－全血粘度:Lova+,Prava－,Simva+－血漿粘度:Lovas－；Prava－；Simva+－PAI-1:Lova+；Prava－；Simva+－Lp(a):Fluva+－；Lo