甲亢的藥物治療

甲亢的藥物治療內(nèi)容概述抗甲狀腺藥物與ATD療效有關(guān)因素Graves’病治療的推薦方案2甲亢的定義甲狀腺功能亢進(jìn)癥（Hyperthyroidism）簡稱甲亢，也稱甲狀腺毒癥（Thyrotoxicosis），是指甲狀腺病態(tài)地合成與分泌過量甲狀腺激素,或甲狀腺外的原因?qū)е卵h(huán)中甲狀腺素濃度過高，作用于全身組織引起的一系列高代謝征群主要臨床表現(xiàn)為多食、消瘦、畏熱，多汗、心悸、激動、眼球突出、甲狀腺腫大等。引起循環(huán)甲狀腺素濃度過高的病因不同，但體內(nèi)甲狀腺素過多所致代謝異常是一致的，一般認(rèn)為甲亢和甲狀腺毒癥這兩個術(shù)語是通用的。也有學(xué)者認(rèn)為甲亢是指甲狀腺本身合成并釋放甲狀腺素過多，而甲狀腺毒癥則囊括了所有原因引起的高循環(huán)甲狀腺素血癥。3甲亢的病因甲狀腺性：

Graves病(毒性彌漫性甲狀腺腫)

多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫

毒性腺瘤垂體性甲亢伴瘤綜合征暫時性甲亢：亞急性甲狀腺炎慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺

炎，Hashimoto’thyroditis)4Graves病

甲亢的主要病因，占甲亢的85%左右女：男=4-8：1是自身免疫性甲狀腺病（AITD)的一種TSH受體抗體（TRAb）與TSH受體結(jié)合而產(chǎn)生類似于TSH的生物學(xué)效應(yīng)Graves病，簡稱GD56臨床表現(xiàn)甲狀腺彌漫性腫大和高代謝癥候群；部分典型病例伴有突眼和/或脛前粘液性水腫；少數(shù)病例表現(xiàn)為甲狀腺功能正常的眼?。‥GO,euthyroidGravesophthalmopathy）7Graves’甲亢的治療概況傳統(tǒng)GD治療方法：抗甲狀腺藥物治療放射性碘治療手術(shù)甲狀腺動脈介入治療甲亢病因、病理生理和病程呈現(xiàn)多樣性，治療上需要因人而異，個體化。8區(qū)域選擇的差異9內(nèi)容概述抗甲狀腺藥物與ATD療效有關(guān)因素Graves’病治療的推薦方案10患者是否為以ATD作為一線治療的

合適候選人？ATD作為甲亢的決定性治療指證：（1）青少年及兒童甲亢患者；（2）病情較輕，病程較短，甲狀腺腫大程度較輕者；（3）患甲亢的孕婦；（4）甲狀腺次全切除后復(fù)發(fā)，又不適于用放射性碘治療者；（5）甲亢伴嚴(yán)重突眼者，可先用抗甲狀腺藥物；（6）甲亢伴心臟病，出血性疾病，不適于放射性碘治療者。11決定藥物治療后醫(yī)師面臨的問題應(yīng)采用哪種藥物？甲巰米唑？PTU？治療多長時間能達(dá)到緩解？藥物劑量對疾病緩解是否有影響？多大的初始劑量能使患者的病情得到控制？治療過程中是否同時，或在ATD治療后予以甲狀腺素可減少復(fù)發(fā)的機(jī)會？12抗甲狀腺藥物1、抗甲狀腺藥物的作用機(jī)制2、甲巰咪唑和PTU的特點比較3、抗甲狀腺藥物的副反應(yīng)13

1、抗甲狀腺藥物的作用機(jī)制14甲狀腺過氧化物酶(TPO)

是合成甲狀腺素的關(guān)鍵酶+I2單碘酪氨酸二碘酪氨酸T3T4David.S,etal.Antithyroiddrug.NEnglJMed.2005;35:905-917TPO催化酪氨酸殘基-甲狀腺球蛋白15賽治?和PTU均通過抑制TPO活性發(fā)揮作用PTU賽治?

David.S,etal.Antithyroiddrug.NEnglJMed.2005;35:905-917TPO抑制抑制162、甲巰米唑和丙基硫氧嘧啶

作用特點的比較17甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶治療比較作用特性:每日需要量；投藥間期；使甲狀腺功能恢復(fù)正常的時間;

二者存在著差異。18甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶治療屬性比較

甲巰咪唑丙基硫氧嘧啶血清峰濃度

1-2小時1－2小時24h抑制TPO72.5%28.6%每日治療劑量開始15-20（30）mg150-300mg長期2.5-10mg50-200mg每日給藥次數(shù)

開始1-（3）2-4長期11-2甲功正常達(dá)到時間X±SD6.7±4.6周16.8±13.7周血漿蛋白結(jié)合低高(80%-90%)通過胎盤、乳汁微量極微量抑制T4T3

無有192021甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶治療比較甲巰咪唑的療效優(yōu)于PTU，每日給藥1-2次，較低劑量，可較快地取得治療上的滿意療效。PTU有其特殊的優(yōu)點：可抑制T4向T3的轉(zhuǎn)變，用于甲亢危象的搶救；PTU透過胎盤少，用于妊娠甲亢。22甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶無論甲巰咪唑還是PTU，均在腸道快速吸收，血清峰濃度為1-2小時。藥物的血清水平與抗甲狀腺作用不相關(guān)，藥物可在甲狀腺內(nèi)蓄積，與同時測定的血漿濃度比較，甲狀腺內(nèi)的濃度顯著高于血漿中的濃度。甲巰咪唑作用時間長，可每天一次給藥，PTU通常需要每天2-3次給藥。23243、抗甲狀腺藥物的副反應(yīng)25抗甲狀腺藥物的副反應(yīng)輕微不良反應(yīng)；粒細(xì)胞減少;肝損害;ANCA相關(guān)小血管炎26輕微不良反應(yīng)約5％的病人發(fā)生輕微不良反應(yīng)，包括皮膚反應(yīng)(通常為蕁麻疹或斑疹)、關(guān)節(jié)痛和胃腸道不適，兩藥的發(fā)生率相同。處理方法：1、在繼續(xù)用藥的同時增加抗組胺藥物，可取得緩解。2、換另一種ATD，但高達(dá)50%的病人可能存在兩種藥物的交叉反應(yīng)。出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛時，應(yīng)立即停止藥物治療。該癥狀可能是嚴(yán)重的游走性多關(guān)節(jié)炎的前兆。3、放棄抗甲狀腺藥物治療，采用放射性碘治療。27粒細(xì)胞減少或缺乏發(fā)生率據(jù)文獻(xiàn)報告的發(fā)生率大約為0.3-0.6%。MMI和PTU均可誘發(fā)本癥。在例數(shù)最多的病例報告中，粒缺(低于500／mm3)的發(fā)生率在接受PTU治療者為37％，接受甲巰咪唑冶療者為35％。至今為止尚無特殊的檢查預(yù)測該并發(fā)癥的發(fā)生。粒細(xì)胞缺乏通常出現(xiàn)在藥物治療最初的3個月內(nèi)，在此期間定期白細(xì)胞監(jiān)測仍為主要的觀察和檢測手段。28粒細(xì)胞減少或缺乏粒缺必須與暫時性輕度粒細(xì)胞減少癥(低于1500／mm3)進(jìn)行鑒別，后者見于GD患者。在開始治療之前，必須進(jìn)行基線白細(xì)胞分類計數(shù)。大多數(shù)粒缺發(fā)生在治療最初90天內(nèi)，但在治療后1年或數(shù)年也可發(fā)生。研究顯示，老年病人發(fā)生粒缺的危險較高，死亡率也較高必須注意：既往藥物治療無不良事件者仍可發(fā)生粒缺，尤其在病情復(fù)發(fā)再次接受ATD治療時。29粒細(xì)胞減少或缺乏Cooper等復(fù)習(xí)文獻(xiàn)中，50例粒缺平均發(fā)生在1.6±1月只有2例在第4個月突然發(fā)生，無法預(yù)測，這段危險期，即使定期檢測血象也不能及時識別。告訴病人，如出現(xiàn)咽炎、發(fā)熱，立即停藥就診。劑量依賴性，>40mg/d較<40mg/d,發(fā)生率增加8.6倍。30粒細(xì)胞減少或缺乏的治療白細(xì)胞減少通常不需停藥，減少MMI劑量，加用升白細(xì)胞藥多可糾正。因GD本身可以引起粒細(xì)胞減少，治療前粒細(xì)胞減少者使用ATD后，粒細(xì)胞可逐漸升高。為了避免粒缺發(fā)生，應(yīng)在治療的前3個月內(nèi)，每周查白細(xì)胞1次。WBC<4000加用升白藥；WBC<3000或中性粒細(xì)胞<1500需停藥觀察。31ATD致肝功能受損的臨床表現(xiàn)

藥物性肝損可見于任何年齡段。根據(jù)損害程度可表現(xiàn)為：（1）亞臨床肝損害病人無相應(yīng)的癥狀，僅有肝功能異常，ALT升高幅度為正常上限的3倍以內(nèi)，持續(xù)時間較短。其發(fā)生率高達(dá)30%。（2）顯著肝損害病人常有相應(yīng)癥狀．如厭食、惡心、嘔吐、右上腹痛、黃疸，癥狀雖無特異性，但與肝損害有關(guān)。實驗室檢查肝功能持續(xù)明顯異常。多為進(jìn)行性加重。發(fā)生率約為1%。32藥物性肝損

PTU肝損害為變態(tài)反應(yīng)性肝炎伴肝細(xì)胞損傷?；顧z顯示以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高。他巴唑肝損害以肝內(nèi)淤膽為主。活檢顯示肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)得到保留，有小管內(nèi)膽汁淤積和輕度門靜脈周圍炎癥。主要表現(xiàn)為膽紅素升高。ATD引起的肝損害多見于用藥后3個月內(nèi)．有文獻(xiàn)報道,最早服藥1天內(nèi)發(fā)生．最長可在1年后發(fā)生。33ATD致肝功能受損的診斷藥物性肝損害的診斷需滿足以下條件：（1）臨床及實驗室檢查肝損害的證據(jù)。（2）用藥與肝損害的時序性;用藥前肝功能正常，用藥后異常；或用藥前異常用藥后進(jìn)行性加重。（3）無肝炎病毒感染的血清學(xué)證據(jù)或自身免疫性肝炎。（4）不存在導(dǎo)致急性肝損害的全身因素，如休克，敗血癥、中毒等。（5）無慢性肝損的證據(jù)。（6）未同時使用其他已知肝毒性的藥物。（7）停藥后肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)。34ATD致肝功能受損的治療亞臨床肝損害時不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療，密切觀察肝功能情況，若其進(jìn)行性惡化則立即停藥。停藥后多數(shù)病人肝功能有望恢復(fù)，少數(shù)病人由于停藥太晚或肝損害過重．病情仍持續(xù)進(jìn)展，最終死于肝衰竭。Williams等總結(jié)了1966年至1996年發(fā)表的文獻(xiàn)：顯著性肝損害死亡比率PTU28例7例25％MMI21例3例14%35ATD致肝功能受損的治療顯著肝損停藥后治療包括兩方面：（1）肝損害的治療：#全身支持療法及保肝治療；#短期應(yīng)用激素，其依據(jù)是可能存在的免疫或變態(tài)反應(yīng)；#急性肝衰竭有肝移植成功者的報道。（2）甲亢的治療：#β受體阻制劑改善甲亢癥狀；#因抗甲狀腺藥物間可能存在交叉過敏反應(yīng)，不主張換用另一種藥物；#手術(shù)或放射性碘，以放射性碘治療為首選。36ANCA相關(guān)小血管炎ANCA：Antineutrophilcytoplasmicantibodies中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體間接免疫熒光法（IIF）周圍型（P—ANCA）胞漿型（C-ANCA）酶聯(lián)免疫吸附法——ELISA

C-ANCA特異性靶抗原是蛋白酶3（PR3）P-ANCA特異性靶抗原是髓過氧化物酶（MOP）37ATD致ANCA相關(guān)小血管炎1953年Morrow等報道PTU可引起藥物性狼瘡。1993年Dolman等報道PTU可引起ANCA相關(guān)小血管炎，而后國外陸續(xù)有類似報道。目前認(rèn)為PTU引起的狼瘡樣綜合征其實就是PTU引起的ANCA相關(guān)小血管炎，是一種藥物誘導(dǎo)的多克隆自身免疫反應(yīng)，既可產(chǎn)生抗核抗體（ANA），也可產(chǎn)生ANCA。38ATD致ANCA相關(guān)小血管炎臨床表現(xiàn)血管炎是抗甲狀腺藥物治療的嚴(yán)重毒性反應(yīng)，PTU治療比MMI治療更常見。年齡：各年齡段均有服藥時間：PTU后數(shù)天-數(shù)年(9天-9年)受累系統(tǒng)：全身多系統(tǒng)損害,腎臟為主,其次為肺、皮膚粘膜及狼瘡樣綜合癥大多數(shù)病人都有核周抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體，其中大多數(shù)為抗髓過氧化酶ANCA。39ATD致ANCA相關(guān)小血管炎的診斷（1）服用PTU的病史，停藥后臨床癥狀緩解，抗體滴度下降；（2）有全身性表現(xiàn)：多臟器受累；腎、肺、關(guān)節(jié)、肌肉、皮膚、血液；（3）組織活檢：腎有腎小球毛細(xì)血管炎和腎小球毛細(xì)血管襻節(jié)段性纖維素樣壞死；肺有肺泡毛細(xì)血管炎；皮膚有白細(xì)胞碎裂性血管炎，毛細(xì)血管破壞出現(xiàn)皮疹；（4）可以發(fā)生多克隆自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生識別多種靶抗原的ANCA，也可同時產(chǎn)生ANA。40ATD致ANCA相關(guān)小血管炎的治療

臨床懷疑有ANCA相關(guān)血管炎，立即停用PTU。根據(jù)臨床表現(xiàn)、抗體滴度和臟器受累程度，決定是否應(yīng)用免疫抑制劑和血液凈化治療。據(jù)文獻(xiàn)資料統(tǒng)計，29/33（87.9%）的患者停藥后臨床癥狀很快緩解；13/29（44.9％）應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，其中8例還應(yīng)用了環(huán)磷酰胺；1/29（3.4%）進(jìn)行血漿置換。有4/33（12.1%）發(fā)展為慢性腎衰，需血液透析維持。41內(nèi)容概述抗甲狀腺藥物與ATD療效有關(guān)因素Graves’病治療的推薦方案42

與抗甲狀腺藥物療效有關(guān)因素1、ATD治療的期限2、ATD劑量對甲亢緩解率的影響3、碘攝入的影響4、ATD與甲狀腺素的聯(lián)合應(yīng)用431、抗甲狀腺藥物治療的期限44緩解抗甲狀腺藥物用作Graves病的基本治療，病人可取得“緩解”。緩解通常定義為：停止藥物治療后，甲狀腺功能的生化指標(biāo)保持正常1年以上。45抗甲狀腺藥物的治療期限一般需要1.5－2年ATD治療甲亢是通過抑制甲狀腺素的合成，而并非針對甲亢發(fā)病機(jī)制的治療方法。甲狀腺內(nèi)有局灶性、多灶性或彌漫性自主性區(qū)域存在，ATD能夠消除甲亢的高代謝狀態(tài)，然而，甲狀腺內(nèi)功能自主性區(qū)域?qū)⒊掷m(xù)存在，因此伴有高復(fù)發(fā)率。46治療期限對病情緩解率的影響回顧性研究顯示，治療時間延長，緩解率高，如治療2年，緩解率高于1年。4項隨機(jī)前瞻性研究未能證實該意念。6個月與18個月；12個月與24個月；6個月與12個月；18個月與42個月。4748治療期限對病情緩解率的影響在血清FT4和FT3水平正常，但血清TSH水平低的病人中，病情復(fù)發(fā)的可能性升高。復(fù)發(fā)通常發(fā)生在停藥后的最初3-6個月內(nèi)。此后復(fù)發(fā)率下降，在1-2年后達(dá)到平臺狀態(tài)，總復(fù)發(fā)率大約為50％-60%。在緩解后發(fā)生妊娠的婦女中，大約75％在產(chǎn)后Graves病將復(fù)發(fā)或發(fā)生產(chǎn)后甲狀腺炎。492、抗甲狀腺藥物劑量對甲亢

緩解率的影響50藥物劑量對甲亢緩解率的影響抗甲狀腺藥物有免疫抑制作用，因此設(shè)想大劑量可增加甲亢的緩解率。一項前瞻性研究：比較大劑量（他巴唑60mg/d或PTU600mg/d加L-T4或T3補充治療維持甲狀腺功能正常狀態(tài)）與傳統(tǒng)劑量治療甲亢，顯示大劑量緩解率高于傳統(tǒng)劑量。但停藥后的隨訪不到2年。51藥物劑量對甲亢緩解率的影響

4項RCTs(95-98年)發(fā)現(xiàn)大劑量并T4或T3補充治療組與傳統(tǒng)劑量組比較，隨訪時間1年至4-5年，緩解時間明顯不同。一項隨訪2年的研究，停藥后大劑量組27周復(fù)發(fā)，低劑量組9.6周復(fù)發(fā)（P<0.04）.523、ATD與甲狀腺素的聯(lián)合應(yīng)用53ATD與甲狀腺素的聯(lián)合應(yīng)用甲狀腺素對甲亢患者的治療作用：降低甲亢患者ATD治療后甲亢的復(fù)發(fā)率；預(yù)防甲亢患者ATD治療甲狀腺功能正常后的甲狀腺腫大；預(yù)防及減輕甲亢患者的突眼癥狀；預(yù)防甲亢患者ATD治療后引起的甲狀腺功能低下。5455甲狀腺素預(yù)防甲亢復(fù)發(fā)4組對照臨床研究56AsystematicreviewofdrugtherapyforGraves’hyperthyroidism

藥物治療GD的系統(tǒng)性回顧研究

PrakashAbraham.EuropeanJournalofEndocrinology,2005;153:489-49857薈萃分析研究流程：初始共有3923個研究，此后在排除:非隨機(jī)對照試驗;短期試驗（不包含對復(fù)發(fā)因素的分析）;隨訪時間未滿1年等，最后共納入23個隨機(jī)對照研究進(jìn)行薈萃分析，所有研究對象均為成年人，其中83%為女性患者，平均年齡為40歲。58抗甲狀腺治療療程ATD治療長程療法與短程療法甲亢復(fù)發(fā)率及相對危險度的比較法國Allannic等人的一項研究（他巴唑60mg滴定療法，隨訪時間為2年）顯示長程療法（18個月）比短程療法的復(fù)發(fā)率顯著降低（復(fù)發(fā)率：37%vs58%；圖2中所示RR=0.63，95%CI為0.41～0.99）。Weetman等研究顯示:大劑量阻斷替代療法（英國，他巴唑60mg，之后減為40mg+T4治療，隨訪時間為1年），長程療法（12個月）與短程療法的復(fù)發(fā)率無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（復(fù)發(fā)率：35%vs41%；圖2中所示RR=0.86，95%CI為0.52～1.43）。另兩項研究采用長程滴定療法，分別比較了12個月與24個月、18個月與42個月的療法，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)率亦無差異（RR=0.88，95%CI為0.67～1.16）。5960大劑量阻斷替代法與滴定法的研究比較

12項研究中有8項研究應(yīng)用他巴唑治療，除了Grebe等人在大劑量阻斷替代組采用他巴唑100mg/日外，其余7項研究在大劑量阻斷替代組他巴唑劑量在30～60mg/日。12項研究中有3項研究應(yīng)用賽治治療，其中在阻斷替代組劑量為30～60mg/日。Tuncel等人的研究采用PTU或賽治治療，但所用劑量未知。這12項研究中2項研究療程為6個月，4項研究的療程為18個月，其余研究的總療程均為12個月（另有一項研究的療程未知）。61兩種療法復(fù)發(fā)率及相對危險度的比較12項研究均顯示，無論隨訪時間長短，阻斷替代組與滴定組之間比較，甲亢復(fù)發(fā)率及相對危險度無統(tǒng)計學(xué)差異（分別為51%vs54%，RR=0.93，95%CI為0.84～1.03）。然而，隨訪過程中失訪數(shù)量較大，阻斷替代組和滴定組分別有234人和223人失訪。Benker等人的研究中，失訪率達(dá)44%，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)差異（RR=0.91，95%CI為0.81～1.03）。將失訪人數(shù)均歸為甲亢復(fù)發(fā)者，則阻斷替代組與滴定組間甲亢復(fù)發(fā)率比較具有統(tǒng)計學(xué)差異（63%vs68%），由此可見，無論采用何種治療方法，甲亢的實際復(fù)發(fā)率大約在51%～68%之間。6263兩種治療皮疹發(fā)生率及因副作用停藥的比較

兩種療法中皮疹的發(fā)生率及因副作用停藥的相對危險度比較（7項）。如圖，阻斷替代組皮疹發(fā)生率顯著高于滴定組（10%vs5%,RR=2.04;95%CI為1.36～3.06）。阻斷替代組粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率高于滴定組。阻斷替代組中因副作用而停藥的相對危險度較高（RR=0.89，95%CI為1.25～2.85）。Grebe等給予阻斷替代組他巴唑100mg/日，結(jié)果發(fā)現(xiàn)17名患者中7名因出現(xiàn)副作用而停藥，包括了2例粒缺及5例皮疹，而滴定組中僅1例發(fā)生了粒缺。6465初始ATD治療后，維持期小劑量ATD+T4療法與未添加T4療法的比較3項研究均顯示,維持期添加T4的療法可以使甲亢復(fù)發(fā)的相對危險度下降（RR=0.65,95%CI為0.14～3.00）。Hashizume等人的研究顯示,添加T4組甲亢的復(fù)發(fā)率小于2%，而安慰劑組的復(fù)發(fā)率為35%。66初始ATD治療甲功正常后，單獨T4療法與無T4療法

3項研究先給予入選對象ATD治療12至18個月，然后隨機(jī)分位兩組，分別接受T4治療或無任何治療。Hoermann及Quadbeck兩人的研究先給予入選對象ATD治療12至15個月，停用ATD治療后甲功正常1月，然后分為兩組分別給予T4或無任何治療。Nedrebo等則給予入選對象他巴唑滴定治療或阻斷替代治療（他巴唑40mg+T4）治療12個月后，分為兩組分別給予T4或無任何治療。4項研究顯示，在隨后的12個月隨訪中，T4組和安慰劑組（或無治療組）甲亢的復(fù)發(fā)率及相對危險度比較無統(tǒng)計學(xué)差異（RR=1.09，95%CI為0.86～1.39）。67684、碘攝入的影響69碘攝入的影響對Graves病患者每日碘攝人和碘排泌問題的研究不多；增加醫(yī)源性碘攝入，患者甲功難于恢復(fù)正常或需長時間使用ATD。碘缺乏地區(qū)甲亢患者對ATD治療的反應(yīng)較碘豐富地區(qū)的甲亢患者好。70尿碘排泌量與甲巰咪唑每日劑量和

治療所需時間之間的關(guān)系作者甲巰咪唑尿碘排泌量結(jié)果（mg）g/g肌酐

Emmrich52±23<2503.6±2.3周Paulenz64±24>2508.1±5.7周Benker10<503周所有患者甲功正常50-10012周10%仍為甲亢40<503周所有患者甲功正常50-10012周所有患者甲功正常71