非酒精性肝病的中西醫(yī)治療

非酒精性肝病的中西醫(yī)治療第1頁/共41頁非酒精性肝病的中西醫(yī)治療靖江市中醫(yī)院第2頁/共41頁非酒精性肝病定義非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD）是一種與胰島素抵抗（insulinresistance,IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變（non-alcoholichepaticsteatosis）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis,NASH）、肝硬化和肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）。NAFLD不僅可以導(dǎo)致肝病殘疾和死亡，還與代謝綜合征（metabolicsyndrome,MetS）、2型糖尿?。╰ype2diabetesmellitus,T2DM）、動脈硬化性心血管疾病以及結(jié)直腸腫瘤等的高發(fā)密切相關(guān)。第3頁/共41頁脂肪性肝病的分類1.酒精性脂肪肝（AFL）：與酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化統(tǒng)稱酒精性肝病（ALD）2.非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)

單純性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎（NASH)

肝硬化（隱源性）另有：急性脂肪肝(肝細(xì)胞小囊泡性脂變）妊娠急性脂肪肝、四環(huán)素中毒、Reye綜合癥等第4頁/共41頁脂肪肝的流行病學(xué)NAFLD是全球最常見的慢性肝病，普通成人NAFLD患病率介于6.3%～45%[中位數(shù)25.2%，95%可信區(qū)間（CI）：22.1%～28.7%]，其中10%～30%為NASH。中東地區(qū)和南美洲NAFLD患病率最高，非洲最低，包括中國在內(nèi)的亞洲多數(shù)國家NAFLD患病率處于中上水平（＞25%）。群體流行病學(xué)調(diào)查示脂肪肝與體重（特別是內(nèi)臟性肥胖）、血糖、血脂、血壓等增高密切相關(guān)。病例對照研究示高脂飲食、運(yùn)動過少及其相關(guān)的肥胖、糖尿病、高脂血癥是脂肪肝的危險因素?！蔷凭灾拘愿尾》乐沃改希?018更新版）第5頁/共41頁NAFLD流行病學(xué)—中國1998人群總患病率約10%

上海教師1600人8.8%

杭州職工3015人5.2%(男7.06%，女3.23%)

南京干部1119人10.2%（男11.4%，女6.8%）四川寺僧0.27%

引自1998年劉天舒，余永譜，王泓，梁西等，流行病調(diào)查資料第6頁/共41頁來自上海、北京等地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，普通成人B型超聲診斷的NAFLD患病率10年期間從15%增加到31%以上，50～55歲以前男性患病率高于女性，其后女性的患病率增長迅速甚至高于男性?！猌huJZ,ZhouQY,WangYM,etal.PrevalenceoffattyliverdiseaseandtheeconomyinChina:Asystematicreview［J］.WorldJGastroenterol,2015,21(18):第7頁/共41頁病因第8頁/共41頁非酒精性脂肪肝的形成原因原發(fā)繼發(fā)藥物外科手術(shù)其他胰島素抵抗綜合征肥胖

2型糖尿病高脂血癥遺傳缺陷皮質(zhì)類固醇合成的雌激素胺碘酮（Amiodarone）哌克昔林

（perhexiline）硝苯地平（Nifedipine）胃成形術(shù)空回腸短路術(shù)小腸廣泛切除膽胰改道術(shù)靜脈高營養(yǎng)環(huán)境毒物無/低β脂蛋白結(jié)節(jié)性脂膜炎小腸憩室病腸道細(xì)菌過度生長第9頁/共41頁

52-80%的肥胖者都患有脂肪肝，而NAFLD患者中肥胖發(fā)生率62-100%。腹型肥胖者，更易引起脂肪肝。（中國標(biāo)準(zhǔn)：男性腰圍>85cm，女性腰圍>80cm）肥胖是NAFLD主要致病因素第10頁/共41頁肥胖發(fā)生的因素1.不合理的飲食結(jié)構(gòu)，喜食高脂肪及過量糖類，喜食零食及夜宵。2.多坐少動的生活方式3.社會活動多、暴飲暴食，媒體過分宣傳兒童高脂食物4.有高血壓、糖尿病、及高脂血癥的家族遺傳因素第11頁/共41頁腹型肥胖胰島素抵抗高胰島素血癥高血糖糖尿病脂肪肝高血壓高脂血癥高尿酸血癥高粘滯血癥冠心病第12頁/共41頁發(fā)病機(jī)制

各種致病因素可導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯異常堆積：①高脂血癥以及外周脂肪組織動員增加，脂肪酸（FFA）輸送入肝增多；②線粒體功能障礙，F(xiàn)FA在肝細(xì)胞內(nèi)氧化減少，轉(zhuǎn)化成TG增多；③肝細(xì)胞合成FFA和TG能力增強(qiáng)；④極低密度脂蛋白合成或分泌不足導(dǎo)致TG轉(zhuǎn)運(yùn)出肝細(xì)胞減少。第13頁/共41頁NAFLD的病理生理改變第一次打擊學(xué)說

肥胖、2型糖尿病、高血脂癥等伴隨的瘦素及胰島素抵抗是第一次打擊的重要原因，肝細(xì)胞脂肪代謝異常，肝臟內(nèi)脂肪沉積，尤其是脂肪酸和甘油三酯沉積是第一次打擊的直接后果。第14頁/共41頁第二次打擊學(xué)說第二次打擊是脂肪變性向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)換的時期。其機(jī)制和過程尚不清楚，目前認(rèn)為主要與脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞因子、Fas（膜受體，TNFAα受體家族）配體被誘導(dǎo)激活有關(guān)。第15頁/共41頁脂肪肝的多重打擊學(xué)說認(rèn)為，初次打擊主要是胰島素抵抗，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)堆積，誘導(dǎo)脂肪變性的肝細(xì)胞對內(nèi)、外源性損害因素的敏感性提高，并為脂質(zhì)過氧化提供反應(yīng)基質(zhì)。二次打擊主要為活性氧導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化損傷及其相關(guān)事件，引起脂肪性肝炎；脂肪性肝炎持續(xù)存在（炎癥-壞死循環(huán)），ECM合成大于降解，形成進(jìn)展性肝纖維化。第16頁/共41頁NAFLD的三個病理階段單純性非酒精性脂肪肝NASH脂肪性肝硬化第17頁/共41頁影像學(xué)診斷脂肪肝【B超診斷依據(jù)】⑴肝區(qū)近場彌漫性點狀高回聲（亮肝），回聲強(qiáng)度高于脾臟和腎臟，少數(shù)表現(xiàn)為灶性高回聲。⑵遠(yuǎn)場回聲衰減，光點稀疏。⑶肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清。⑷肝臟輕度或中度腫大，肝前緣變鈍。第18頁/共41頁影像學(xué)診斷脂肪肝【CT診斷依據(jù)】肝密度普遍低于脾臟或肝/脾CT比值≤1。⑴輕度肝/脾CT比值≤1⑵中度肝/脾CT比值≤0.7，肝內(nèi)血管顯示不清。⑶重度肝/脾CT比值≤0.5，肝內(nèi)血管清晰可見。第19頁/共41頁組織學(xué)診斷非酒精性脂肪性肝病的病理改變主要為大泡性或大泡性為主伴小泡性的混合性肝細(xì)胞脂肪變性。組織學(xué)診斷可分為單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化。

第20頁/共41頁臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

凡具備下列第1-4項和第5或第6項中任何一項者即可診斷為非酒精性脂肪肝性肝病。

1、無飲酒史或飲酒折合乙醇量每周＜140g（女性每周<70g）。

2、除外病毒性肝炎、全胃腸外營養(yǎng)等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病

3、除原發(fā)病臨床表現(xiàn)外，可出現(xiàn)乏力、腹脹、肝區(qū)隱痛等癥狀，可伴肝脾腫大。

非酒精性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)第21頁/共41頁非酒精性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

4、血清轉(zhuǎn)氨酶可升高，并以ALT增加為主，常伴有γ－GGT、TG等水平增高。5、肝臟影象學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影象學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。6、肝臟組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。第22頁/共41頁臨床分型標(biāo)準(zhǔn)【非酒精性單純性脂肪肝】凡具備下列第1-2項和第3或第4項任一項者即可診斷。

1、具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1-3項。

2、肝功能檢查基本正常。

3、影像學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。

4、肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合單純性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。第23頁/共41頁臨床分型標(biāo)準(zhǔn)【非酒精性脂肪性肝炎】凡具備下列第1-2項和第3或第4項任一項者即可診斷。

1、具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1-3項。2、血清ALT水平高于正常值上限的2倍，持續(xù)時間大于4周。3、影像學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。4、肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合脂肪性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。第24頁/共41頁臨床分型標(biāo)準(zhǔn)【脂肪性肝纖維化和（或）肝硬化】凡具備下列第1-2項和第3或第4項任一項者即可診斷。

1、具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1-4項。

2、肝功能、肝纖維化檢查可正?；虍惓！?/p>

3、影像學(xué)提示脂肪肝伴肝纖維化或肝硬化。

4、肝臟組織學(xué)診斷證實。第25頁/共41頁NAFLD的治療目標(biāo)首要目標(biāo)：改善胰島素抵抗，防治代謝綜合征和終末期靶器官病

次要目標(biāo)：減少肝臟脂肪沉積，避免“二次打擊”導(dǎo)致NASH和肝功能失代償。第26頁/共41頁NAFLD的治療脂肪肝是可逆的治療原發(fā)病禁酒合理膳食

適量糖類、高蛋白質(zhì)、低脂肪、低膽固醇飲食。其中飽和脂肪酸攝入量應(yīng)低于總熱量的10%，膽固醇小于300mg/d。鼓勵進(jìn)食粗糧、蔬菜、水果，避免零食第27頁/共41頁適量體育鍛煉，減輕體重，消除肥胖

半年內(nèi)減去目前體重的5％～10％，即每月減重1～2kg，可對健康帶來益處

減肥速度過快（>5kg/m），可誘發(fā)或加劇脂肪性肝炎和纖維化應(yīng)當(dāng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行適當(dāng)?shù)腻憻?，鍛煉?qiáng)度以心率為準(zhǔn)。20-30歲者要求達(dá)到130次/分，40-50歲者為120次/分，60-70歲者為110次/分，每次持續(xù)10-30分鐘，每周3次以上。第28頁/共41頁迄今臨床上尚無滿意的藥物改善胰島素抵抗/胰島素增敏劑二甲雙胍（Metformin）阿卡波糖噻唑烷二酮類（thiazolidinediones)

羅格列酮(Rosiglitazone)——文迪雅吡格列酮(Pioglitazone)——艾汀曲格列酮：因誘發(fā)急性肝衰已被美國FDA停用藥物治療第29頁/共41頁抗氧化劑

減少氧應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化所致的肝纖維化維生素E、S-腺苷甲硫氨酸、還原型GSH、水飛薊素、N-乙酰半胱氨酸等，確切療效有待證明。PPARα激動劑動物實驗顯示，PPARα激動劑——Wy-43,643通過激活PPARα介導(dǎo)的肝內(nèi)脂肪代謝途徑，能逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性、預(yù)防脂肪性肝炎的發(fā)生尚缺乏臨床資料第30頁/共41頁降血脂藥貝特類藥物可通過激活PPARα來減少VLDL的生成，亦可增加脂蛋白脂酶的活性，從而降低TG。用他汀類藥物治療NAFLD尚缺乏依據(jù)?？赡苴吺寡杏诟闻K進(jìn)行代謝，反而促使脂質(zhì)貯積并損害肝功能。第31頁/共41頁是終末期NAFLD挽救生命的唯一選擇肝移植后早期NAFL極易復(fù)發(fā)脂肪化的肝臟耐受缺血再灌注損傷的能力下降，不能作為供肝肝移植第32頁/共41頁NAFLD的中醫(yī)病名中醫(yī)學(xué)多從癥狀、病因病機(jī)等方面命名，將其歸屬于“脅痛”“痞滿”“肝脹”“肝痞”“肝癖”“肝著”“積聚”“痰證”“痰濁”“濕阻”“瘀證”“肥氣”積證“等范疇?！笆晃濉眹抑嗅t(yī)藥管理局中醫(yī)肝病協(xié)作組將NAFLD的中醫(yī)病名確定為“肝癖”。第33頁/共41頁中醫(yī)的病因病機(jī)病因：飲食不節(jié)、勞逸失度、情志失調(diào)、久病體虛、稟賦不足是本病的主要病因誘因。病機(jī)：痰、濕、濁、瘀、熱為本病的主要病理因素飲食中的飲屬于人體中的正常津液，在人體之內(nèi)化生、轉(zhuǎn)運(yùn)、輸布全憑脾胃功能的正常運(yùn)行，如果本身脾胃虛弱，或攝入過多，脾胃不能正常運(yùn)行，其精微物質(zhì)輸布異常，反化為水濕、痰飲，久為濁邪，再而成瘀生熱。此外，飲食中的食為精微物質(zhì)，如果不能很好地通過脾胃運(yùn)化，則成為濁邪，日久生熱生瘀。各種原因產(chǎn)生的痰、濕、濁、瘀、熱蘊(yùn)結(jié)肝體，導(dǎo)致本病的發(fā)生。第34頁/共41頁辨證分型濕濁內(nèi)停證主癥:右脅肋脹滿次癥:1)形體肥胖;2)周身困重;3)倦怠;4)胸脘痞悶;5)頭暈;6)惡心。舌脈:舌淡紅，苔白膩;脈弦滑。治法:祛濕化濁。主方:胃苓湯(《丹溪心法》)。第35頁/共41頁肝郁脾虛證主癥:右脅肋脹滿或走竄作痛，每因煩惱郁怒誘發(fā)。次癥:1)腹脹;2)便溏;3)腹痛欲瀉;4)乏力;5)胸悶;6)善太息。舌脈:舌淡邊有齒痕，苔薄白或膩;脈弦或弦細(xì)。治法:疏肝健脾。主方:逍遙散(《太平