靶向藥物在輔助治療的應(yīng)用理論

靶向藥物在輔助治療的應(yīng)用理論第1頁(yè)/共27頁(yè)靶向藥物RCC輔助治療的研究第2頁(yè)/共27頁(yè)RCC治療概況JOHNS.LAM,etal.BJUINTERNATIONAL2005;96,483–488.約70%RCC為局限性或局部晚期，可以接受手術(shù)切除治療術(shù)后復(fù)發(fā)常見，影響治療效果RCC是惡性程度最高的泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤全球每年約有100,000

人死于RCC第3頁(yè)/共27頁(yè)輔助治療-YESorNO？*1類?用于選擇性患者?用于細(xì)胞銀子治療后為1類，用于酪氨酸激酶抑制劑后為2A類?2B類§3類未經(jīng)特別說(shuō)明，均為2A類NCCN=NationalComprehensiveCancerNetwork一線治療

臨床試驗(yàn)或索拉非尼或舒尼替尼*和最佳支持治療或大劑量IL-2?腎切除術(shù)+轉(zhuǎn)移灶切除或

減瘤切除術(shù)(如不能切除,行一線系統(tǒng)治療)復(fù)發(fā)I/II/III期手術(shù)切除后續(xù)治療臨床試驗(yàn)（首選）或索拉非尼或舒尼替尼?或IFNα?或大劑量IL-2?或低劑量IL-2±IFN§和最佳支持治療IV期(轉(zhuǎn)移性)2009年NCCN腎癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)觀察或考慮參加輔助治療臨床試驗(yàn)第4頁(yè)/共27頁(yè)UCLA綜合分期系統(tǒng)（UISS）AmnonZisman,etal.JClinOncol2001;19:1649-1657.風(fēng)險(xiǎn)UISS1997TNM分期Fuhrman分級(jí)ECOGPS2年生存率5年生存率低危II1，2096%94%中危III1，2≥189%67%I3，4任何II任何任何III任何0III1≥1高危IIIIII2，4≥166%39%IV1，20IVIV3，4042%23%1-3≥1VIV4≥19%0第5頁(yè)/共27頁(yè)SSIGN評(píng)分系統(tǒng)StageSizeGradeandNecrosis特征得分(CSS)T分期pT1pT1bpT2pT3.40234N分期pNxpN0pN1pN20022M分期pM0pM104腫瘤大小(cm)<10≥1002Fuhrman分級(jí)12340013壞死無(wú)有01IgorFrank,etal.TheJournalOfUrology.2002;168,2395–2400.第6頁(yè)/共27頁(yè)RCC根治術(shù)后無(wú)轉(zhuǎn)移生存時(shí)間評(píng)分0–2評(píng)分3–5評(píng)分≥6100806040200無(wú)轉(zhuǎn)移生存0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10低危中危高危至轉(zhuǎn)移或末次隨訪時(shí)間（年）第7頁(yè)/共27頁(yè)腎癌術(shù)后轉(zhuǎn)移發(fā)生率RiskgroupYear1Year3Year5Year10Low0.52.12.97.5Intermediate9.620.226.235.7High42.362.968.876.4第8頁(yè)/共27頁(yè)輔助治療患者的選擇

——RCC預(yù)后預(yù)測(cè)因素解剖學(xué)

腫瘤大小轉(zhuǎn)移靜脈侵犯淋巴結(jié)受累組織學(xué)Fuhrman分級(jí)形態(tài)學(xué)微血管侵犯腫瘤壞死臨床體能狀態(tài)（PS）惡病質(zhì)相關(guān)癥狀血小板增多ShuchBM,etal.SeminOncol.2006;33:563-575.準(zhǔn)確選擇高?；颊?，最大化治療獲益第9頁(yè)/共27頁(yè)RCC輔助治療方案的選擇化療靶向治療激素治療放療免疫治療第10頁(yè)/共27頁(yè)RCC術(shù)后激素輔助治療RCC根治術(shù)后醋酸甲羥孕酮輔助治療多中心III期臨床研究RCC（M0）根治術(shù)后n=136治療組醋酸甲羥孕酮500mg3次/周1年對(duì)照組觀察隨訪隨訪研究結(jié)果：復(fù)發(fā)率：32.7%vs.33.9%p=NS不良反應(yīng)：治療組有56.9%發(fā)生不良反應(yīng)，其中3例因嚴(yán)重不良反應(yīng)停藥RCC復(fù)發(fā)與激素受體相關(guān)，與治療方案無(wú)關(guān)治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著升高類固醇激素不宜作為RCC輔助治療PizzocaroG,etal.JUrol.1987Dec;138(6):1379-81.第11頁(yè)/共27頁(yè)RCC術(shù)后輔助放療研究匯總作者研究時(shí)間研究類型分組放療指征隨訪時(shí)間Ulutinetal1986-1999回顧性單純手術(shù)組（n=14）輔助放療組（n=26）切緣+125月NCICairostudy1989-1997回顧性單純手術(shù)組（n=58）輔助放療組（n=78）切緣+，淋巴結(jié)+，肉瘤樣RCC24月Makarewiczetal1985-1996回顧性單純手術(shù)組（n=72）輔助放療組（n=114）切緣+，淋巴結(jié)+60月Kaoetal1975-1989回顧性單純手術(shù)組（n=12）輔助放療組（n=12）切緣+，下腔靜脈+，腎靜脈+54月Steinetal1977-1988回顧性單純手術(shù)組（n=71）輔助放療組（n=56）切緣+，淋巴結(jié)+60月Finney1968-1973前瞻性單純手術(shù)組（n=48）輔助放療組（n=52）切緣+，下腔靜脈+60月Kjaeretal1984前瞻性單純手術(shù)組（n=33）輔助放療組（n=32）切緣+，淋巴結(jié)+，下腔靜脈+96月M.A.Tunio,etal.AnnalsofOncology.February5,2010.第12頁(yè)/共27頁(yè)輔助放療——局部控制獲益M.A.Tunio,etal.AnnalsofOncology.February5,2010.第13頁(yè)/共27頁(yè)輔助放療——OS無(wú)獲益M.A.Tunio,etal.AnnalsofOncology.February5,2010.第14頁(yè)/共27頁(yè)RCC術(shù)后輔助放療尚存爭(zhēng)議70-90年代的研究數(shù)據(jù)顯示：術(shù)后放療(PORT)可顯著降低局部復(fù)發(fā)，但對(duì)總生存(OS)無(wú)影響基于這些研究結(jié)果，目前所有指南均不推薦在根治性腎切切除術(shù)后行放療輔助治療，即便對(duì)于存在微觀殘余病灶者鑒于既往研究中放療技術(shù)陳舊及患者選擇問題，有必要開展新的研究對(duì)適形放療和調(diào)強(qiáng)放射等新治療技術(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)第15頁(yè)/共27頁(yè)RCC術(shù)后免疫輔助治療（INF、IL-2）作者文獻(xiàn)出處n患者特征治療分組DFSOSClarketalJClinOncol200368LA:T3b-4或N1-3,M1高劑量IL-2治療組對(duì)照組中位DFS19.5月36月3yOS80%86%MajhailetalClinGenitourinCancer200641TNMIII/IV低劑量IL-2治療組中位DFS1.4年3yOS70%Pizzo-caroetalJClinOncol2001247RobsonstageII/IIIIFNα-2b治療組對(duì)照組5yDFS56.7%67.1%5yOS66.0%66.5%Atzpo-dienetalBrJCancer2005205T3b/cN0,T4N0;N+IFN-α2a;IL-2;5-FU治療組對(duì)照組5yDFS42%49%5yOS58%76%MessingetalJClinOncol2003283pT3-4aand/orN+IFNα-NL治療組對(duì)照組中位DFS2.2年3.6年5yOS51%62%第16頁(yè)/共27頁(yè)RCC術(shù)后免疫輔助治療（疫苗）作者文獻(xiàn)出處n患者特征治療用藥PFSOSWoodetalLancet2008728cT1b–T4N0M0,或cTanyN1-2M0自體腫瘤細(xì)胞衍生熱休克蛋白(HSPPC-96)復(fù)發(fā)率(1.9y)治療組37.7%對(duì)照組39.8%NRJochametalLancet2004379pT2-3bpN0-3M0RCC自體腫瘤疫苗(Reniale)5yPFS治療組77.4%對(duì)照組67.8%p=0.0204*—Ch.DoehnetalFoliaBiologica2003240pT2-3bN0-3M0RCC自體腫瘤疫苗3yPFS治療組84.7%對(duì)照組80.9%—GalligionietalCancer1996120TNMI-II/III自體腫瘤疫苗+卡介苗5yPFS治療組63%對(duì)照組72%5yOS治療組69%對(duì)照組78%第17頁(yè)/共27頁(yè)RCC術(shù)后疫苗輔助治療德國(guó)多中心臨床研究（84個(gè)醫(yī)院）時(shí)間：1993.8-1996.12納入患者：990患者特征：pT2-3,pNx-2,M0RCC（TNM分期第4版）隨訪時(shí)間：平均隨訪131個(gè)月（89.1月-139.1月）MatthiasMay,etal.CancerImmunolImmunother(2010)59:687–695.第18頁(yè)/共27頁(yè)疫苗輔助治療亞組分析顯示OS獲益5年OS10年OSP值整體(n=990)80.6%vs79.2%68.9%vs62.1%0.066pT2亞組(n=780)83.2%vs82.8%73.1%vs69%0.356pT3亞組(n=210)71.3%vs65.4%53.6%vs36.2%0.0221.00.80.60.40.2050100150200p=0.022總生存率手術(shù)后時(shí)間（月）0.0MatthiasMay,etal.CancerImmunolImmunother(2010)59:687–695.瘤苗組對(duì)照組第19頁(yè)/共27頁(yè)RCC術(shù)后免疫輔助治療免疫治療應(yīng)用于RCC開始于上世紀(jì)80年代，確切的治療機(jī)理目前尚不清楚干擾素（IFN）和白介素（IL）臨床應(yīng)用較為廣泛，但大量研究顯示，作為RCC術(shù)后輔助治療，兩者對(duì)DFS和OS均無(wú)益處腫瘤疫苗是一種被動(dòng)免疫療法，臨床研究顯示疫苗輔助治療有延長(zhǎng)患者OS的作用或趨勢(shì)，還需進(jìn)一步研究結(jié)果證實(shí)第20頁(yè)/共27頁(yè)RCC術(shù)后中高?；颊哳A(yù)后不甚理想RCC術(shù)后輔助治療尚無(wú)確切有效方案靶向藥物治療mRCC顯示出良好療效靶向藥物輔助治療靶向藥物RCC術(shù)后輔助治療第21頁(yè)/共27頁(yè)索拉非尼1年安慰劑2年400mgPObid

靶向藥物輔助治療——SORCE研究主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：RCC特異性存活率（CSS）、毒性、生活質(zhì)量、生物標(biāo)記物透明細(xì)胞或非透明細(xì)胞RCC中、高風(fēng)險(xiǎn)接受切除術(shù)治療PS0-1Leibovich評(píng)分3-11索拉非尼3年400mgPObidSOrafenibversusplaceboinpatientswithResectedprimaryrenalCEllcarcinomaN=1656n=621n=414n=621安慰劑3年400mgPObid納入標(biāo)準(zhǔn)(1.5:1.5:1)隨機(jī)化NaomiB.Haas,etal.CurrentOncologyReports2008,10:245–252.第22頁(yè)/共27頁(yè)n=444n=444n=444每6周重復(fù)治療，無(wú)疾病進(jìn)展及不可耐受的毒性反應(yīng)情況下持續(xù)治療9周期索拉非尼400mgPObid6周舒尼替尼50mgPOqd4周/2周

安慰劑用藥6周靶向藥物輔助治療——ASSURE研究主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OS,安全性,分子標(biāo)記物N=1332納入標(biāo)準(zhǔn)pT1b,G3-4;pT2-4;N+,無(wú)轉(zhuǎn)移確診的透明細(xì)胞或非透明細(xì)胞RCC中、高風(fēng)險(xiǎn)或極高風(fēng)險(xiǎn)既往接受根治術(shù)或部分切除術(shù)Adjuvant

Sorafenib

SunitinibUnfavorable

REnalCellCarcinoma隨機(jī)化NaomiB.Haas,etal.CurrentOncologyReports2008,10:245–252.第23頁(yè)/共27頁(yè)靶向藥物輔助治療——S-TRAC研究高風(fēng)險(xiǎn)T3N0-xM0Fuhrman分級(jí)≥2PS≥1或T4N0-xFuhrman分級(jí)任意PS任意或任意T,N1-2Fuhrman分級(jí)任意