單基因遺傳與單基因遺傳病課件

單基因遺傳與單基因遺傳病課件第一頁(yè)，共86頁(yè)。小測(cè)驗(yàn)近端著絲粒染色體的是A.13B.15C.22D.以上都是自然流產(chǎn)胎兒中，50%以上屬染色體畸變所致，其中有一體細(xì)胞含有69個(gè)染色體的流產(chǎn)胎兒，這種情況屬于哪種染色體畸變A.染色體整倍體數(shù)目異常；B.染色體非整倍體數(shù)目異常；C.染色體結(jié)構(gòu)畸變中的缺失；D.染色體結(jié)構(gòu)畸變中的插入。含有3個(gè)染色體組的細(xì)胞為三體型的細(xì)胞。某染色體遺傳病患者的核型是46，XY，5P—，該病屬

染色體結(jié)構(gòu)異常。三倍體

√第二頁(yè)，共86頁(yè)。

遺傳病

染色體病

單基因病

多基因病

線粒體遺傳病

體細(xì)胞遺傳病第三頁(yè)，共86頁(yè)。單基因遺傳病Singlegenedisorders第四頁(yè)，共86頁(yè)。單基因遺傳monogenicinheritance概念：指某種性狀的遺傳受一對(duì)等位基因的控制，其遺傳方式遵循孟德?tīng)柖?。第五?yè)，共86頁(yè)。研究方法----系譜分析法系譜pedigree：從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員的數(shù)目、親屬關(guān)系及某些遺傳病的分布等資料，并按一定的格式將這些資料繪制成的圖解。先證者proband:家族中第一個(gè)被確診的患者或具有某種性狀的成員。系譜與系譜分析第六頁(yè)，共86頁(yè)。系譜常見(jiàn)符號(hào)第七頁(yè)，共86頁(yè)。ⅠⅡ

12

123系譜常見(jiàn)符號(hào)第八頁(yè)，共86頁(yè)。

單基因遺傳分類AutosomalDominantInheritanceAutosomalRecessiveInheritanceX-linkedDominantInheritanceX-linkedRecessiveInheritanceY-linkedInheritanceMitochondrialInheritance第九頁(yè)，共86頁(yè)。（一）婚配類型與子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（二）AD特征（三）AD病類型與舉例檢查學(xué)習(xí)效果一、常染色體顯性遺傳病

(autosomaldominantinheritance,AD)Back第十頁(yè)，共86頁(yè)。常染色體顯性遺傳病的子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)親代Aa

aa×配子A

a

a1

:1子代AA患者Aa患者

aa正常Aa

aa最常見(jiàn)的婚配類型Back第十一頁(yè)，共86頁(yè)。常染色體顯性遺傳病的系譜特征

1.患者雙親中有一方發(fā)病，致病基因由患者親代傳來(lái)。若雙親未發(fā)病，可能是新發(fā)生的突變所致。2.患者的同胞、子女有1/2的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。3.因?yàn)橹虏』蛭挥诔Ｈ旧w上，其傳遞不涉及到性別決定，所以男女有同樣的發(fā)病可能。4.有連續(xù)遺傳Back第十二頁(yè)，共86頁(yè)。常染色體顯性遺傳病的類型及病例完全顯性遺傳半（不完全）顯性遺傳不規(guī)則顯性遺傳共顯性遺傳延遲顯性遺傳從性顯性Back第十三頁(yè)，共86頁(yè)。1、完全顯性完全顯性(completedominance)：

雜合子患者(Aa)表現(xiàn)出和顯性純合子(AA)完全相同的表型。第十四頁(yè)，共86頁(yè)。并指Ⅰ型(MIM185900)

患者第3、4指間有蹼，末端指節(jié)愈合，足的第2、3趾間有蹼。代表病例1：并指癥（Syndactyly）第十五頁(yè)，共86頁(yè)。Ⅱ5Ⅲ1221346123設(shè)：致病基因—B

正?；颉猙

BbBbbbBbbb每個(gè)孩子各有50%的機(jī)會(huì)得?、翊聿±?：家族性結(jié)腸息肉（FPC)第十六頁(yè)，共86頁(yè)。臨床特征在腸道尤其是大腸，出現(xiàn)數(shù)十到數(shù)千個(gè)大小不等的息肉，嚴(yán)重者可從口腔一直到直腸肛管均可發(fā)生息肉，且常伴隨色素沉著以及其他組織器官腫瘤。被認(rèn)為是一種癌前期病變。第十七頁(yè)，共86頁(yè)。Back第十八頁(yè)，共86頁(yè)。不完全顯性或半顯性(incompletedominanceorsemi-dominance)

雜合子(Aa)的表型介于顯性純合子(AA)和正常的隱性純合子(aa)之間為輕型患者AA為重型患者。第十九頁(yè)，共86頁(yè)?；?ACH)定位于。患者為軀體矮小，四肢短小的侏儒?；颊叨酁殡s合子，外顯率完全，80％為新生的突變。罕見(jiàn)的純合患者因嚴(yán)重骨骼畸形，胸廓小而呼吸窘迫及腦積水而致胚胎死亡。代表病例：軟骨發(fā)育不全癥Cartilagedysplasia第二十頁(yè)，共86頁(yè)。第二十一頁(yè)，共86頁(yè)。Back第二十二頁(yè)，共86頁(yè)。不規(guī)則顯性(irregulardominance)帶有致病基因的雜合子(Aa)，受某種遺傳因素或環(huán)境因素的影響有時(shí)表現(xiàn)為疾病，而有時(shí)沒(méi)有表現(xiàn)出相應(yīng)的病癥。即這一疾病有時(shí)表現(xiàn)為顯性，有時(shí)又表現(xiàn)為隱性。系譜中可出現(xiàn)隔代遺傳(skippedgeneration)的現(xiàn)象。第二十三頁(yè)，共86頁(yè)。外顯率：一定基因型的個(gè)體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)表現(xiàn)型的比例。表現(xiàn)度：基因在個(gè)體中的表達(dá)程度，或具有同一基因型的不同個(gè)體或同一個(gè)體的不同部位，由于各自的遺傳背景的不同，所表達(dá)的程度可有顯著的差異。第二十四頁(yè)，共86頁(yè)。

123ⅠⅡⅢⅣ

123

123

12多指(軸后A1型)系譜(MIM174200)

代表病例：多指癥PolydactylyBack第二十五頁(yè)，共86頁(yè)。共顯性（codominance）

一對(duì)等位基因，無(wú)顯、隱性之分，在雜合時(shí)同時(shí)表現(xiàn)。第二十六頁(yè)，共86頁(yè)。代表性狀:人類ABO血型Back

一對(duì)血型為A型和B型的夫婦，其子女可能的血型是什么？復(fù)習(xí)：復(fù)等位基因？第二十七頁(yè)，共86頁(yè)。延遲顯性(delayeddominance)

雜合子在早期不表現(xiàn),到一定年齡時(shí)才發(fā)病.第二十八頁(yè)，共86頁(yè)。

12345ⅠⅡⅢ

12

1234042452132Huntington舞蹈癥

(MIM143100)代表病例1：

Huntington舞蹈癥第二十九頁(yè)，共86頁(yè)。ⅠⅡⅢⅣ12111263421123576451091256348131415393834

23代表病例2：遺傳性痙攣性共濟(jì)失調(diào)Back第三十頁(yè)，共86頁(yè)。從性顯性sex-influenceddominance

指位于常染色體上的基因表達(dá)受性別的影響，在某一性別能表達(dá)出相應(yīng)的表型，而在另一性別則不表達(dá)。第三十一頁(yè)，共86頁(yè)。

男性女性BB早禿早禿Bb早禿頭發(fā)稀疏bb正常正常Back代表病例：遺傳的早禿Hereditaryalopecia

第三十二頁(yè)，共86頁(yè)。由于致病基因的基因頻率與正?；蛳啾容^低，所以AD病的患者一般都是

。并指癥屬于A.完全顯性B.不規(guī)則顯性C.半顯性病以下疾病或性狀中屬于延遲顯性的是A.軟骨發(fā)育不全癥；B.人類ABO血型；C.遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)；舞蹈癥。由于多指癥是AD病，所以，個(gè)體只要有致病基因就一定表現(xiàn)為患者。雜合體患者

×第三十三頁(yè)，共86頁(yè)。二、常染色體隱性遺傳（autosomalrecessiveinheritance,AR)（一）婚配類型與子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

(二)AR遺傳特征（三）親緣系數(shù)和近親結(jié)婚（四）AR病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)

(五）病例Back第三十四頁(yè)，共86頁(yè)。（一）婚配類型與子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

A—正常a—致病正常：AAAa患者：aa患者1/4，表型正常3/4，其中2/3為攜帶者(carrier：帶有隱性致病基因的雜合子表型正常，但可把致病基因向后代傳遞，并可能造成后代發(fā)病)。問(wèn)題：Aa×AA

?Aa×aa?

AaAaAAAaAaaa1：1：1：1Aa×Aa第三十五頁(yè)，共86頁(yè)。(二)AR遺傳特征1．由于基因位于常染色體上，所以與性別無(wú)關(guān)，男女發(fā)病機(jī)率均等。2．分布往往是散在的，不連續(xù)遺傳.3．患者雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，同胞發(fā)病率1/4，正常同胞中2/3攜帶者.4.近親婚配時(shí)，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率比非近親婚配者高的多。問(wèn)題:為什么近親婚配后代發(fā)病率高？第三十六頁(yè)，共86頁(yè)。（三）近親結(jié)婚(consanguineousmarriage)近親結(jié)婚（consanguineousmarriage）：兩個(gè)配偶在幾代之內(nèi)曾有共同祖先的婚配，一般追溯到3-4代，即在曾或外曾祖父母以下有共同祖先均視為近親結(jié)婚。親緣系數(shù)：有共同祖先的兩個(gè)人，在某一位點(diǎn)上具有同一基因的概率。

一級(jí)親屬：1/2，父母與子女間，同胞間。

二級(jí)親屬：1/4，一個(gè)人和其叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母、半同胞間。

三級(jí)親屬：1/8，表兄妹、堂兄妹間。第三十七頁(yè)，共86頁(yè)。ⅠⅡ

aa??1/2×1/2=1/41/2×1/2=1/41/2同胞間親緣系數(shù)的推算：

方法一:第三十八頁(yè)，共86頁(yè)。方法二:

根據(jù)親緣關(guān)系推定親緣系數(shù).

①①②①②③一級(jí)親屬：彼此間連線只有一級(jí)，如紅虛線所示Ⅰ2和Ⅱ5間；二級(jí)親屬：彼此間連線有二級(jí)，如藍(lán)虛線所示Ⅲ6和Ⅱ3間；三級(jí)親屬：彼此間連線有三級(jí)，如紫虛線所示Ⅲ2和Ⅲ4間。第三十九頁(yè)，共86頁(yè)。如果人群中致病基因（a)頻率為，則攜帶者頻率為1/50。

問(wèn)題：

姨表兄妹結(jié)婚后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？

比人群中隨機(jī)婚配相對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增大多少倍？（圖）第四十頁(yè)，共86頁(yè)。ⅠⅡⅢ12341561234256Ⅳ？第四十一頁(yè)，共86頁(yè)。疾病名稱隱性遺傳病患兒的出生概率表兄妹結(jié)婚和隨機(jī)婚配的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)隨機(jī)婚配表兄妹婚配先天性聾啞1：118001：15007.8倍苯丙酮尿癥1：145001：17008.5倍著色性干皮病1：230001：220010.5倍小口氏病1：320001：260012.2倍全身白化1：400001：360013.5倍全色盲1：730001：410017.9倍小頭癥1：770001：420018.3倍Wilson氏癥1：870001：450019.4倍無(wú)過(guò)氧化氫酶血癥1：1600001：620026.0倍黑蒙性癡呆1：3100001：860035.7倍先天性魚鱗癥1：10000001：1600063.5倍第四十二頁(yè)，共86頁(yè)。

1家族中無(wú)患者時(shí)：

A=p,a=q,AA=p2,aa=q2,Aa=2pq,Hardy-weinberg公式：P2+2pq+q2=1,p+q=1

發(fā)病率P(aa)=q2

如:人群中致病基因（a)頻率為，則發(fā)病率P(aa)=q2則

攜帶者：Aa=2pq=2×0.01×0.99=0.02（約）（四）AR病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)第四十三頁(yè)，共86頁(yè)。2家族中有患者時(shí)：6ⅠⅡⅢ1234151234265？第四十四頁(yè)，共86頁(yè)。ⅠⅡⅢⅣ121234512ⅠⅡⅢⅣ1212345123ⅠⅡⅢⅣ12312345612?ⅠⅡⅢⅣ12123451234123類顯性遺傳(quasidominantinheritance)第四十五頁(yè)，共86頁(yè)。(五）病例白化病垂體性侏儒先天性聾啞PKU（苯丙酮尿癥）ARPKD(嬰兒型多囊腎)其他AR病見(jiàn)表P65第四十六頁(yè)，共86頁(yè)。一例白化病的系譜ⅠⅡⅢⅣ1211７８3764510912412813２1634215356９101112131415第四十七頁(yè)，共86頁(yè)。第四十八頁(yè)，共86頁(yè)。第四十九頁(yè)，共86頁(yè)。垂體性侏儒（近親結(jié)婚）近親結(jié)婚使后代患AR病的風(fēng)險(xiǎn)大大提高第五十頁(yè)，共86頁(yè)。三、X連鎖顯性遺傳(X-linkeddominantinheritance,XD)（一）婚配類型與子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

(二)XD遺傳特征（三）病例Back第五十一頁(yè)，共86頁(yè)。（一）婚配類型與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)XA致病基因Xa正?；蚧颊撸篨AXa(輕型患者)XAYXAXA(重癥患者)正常人：XaXaXaY

女發(fā)病率=男發(fā)病率2倍計(jì)算:XAXa×

XaY：?XaXa×

XAY：?第五十二頁(yè)，共86頁(yè)。兩個(gè)概念半合子(hemizygote)：是指男性體細(xì)胞內(nèi)X染色體上的基因不是成對(duì)存在的。交叉遺傳(criss-crossinheritance)：男性的X染色體來(lái)源于母親，又只將X染色體傳給自己的女兒，不存在男性→男性之間的傳遞。第五十三頁(yè)，共86頁(yè)。（二）XD病遺傳特征1．人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕.2．患者雙親必有一名是患者.3．男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常。4．女性患者的子女中各有50%的可能性是該病的患者5．連續(xù)傳遞。第五十四頁(yè)，共86頁(yè)。(三）病例：例1:抗維生素D佝僂病(VitaminD-resistantrickets)第五十五頁(yè)，共86頁(yè)。第五十六頁(yè)，共86頁(yè)。第五十七頁(yè)，共86頁(yè)。第五十八頁(yè)，共86頁(yè)。致病基因：PHEX,編碼749個(gè)氨基酸，缺失、置換導(dǎo)致該病。位于：治療：大劑量維生素D和磷酸鹽ⅠⅡⅢ212345678910111234567891一例抗維生素D佝僂病的系譜第五十九頁(yè)，共86頁(yè)。ⅠⅡⅢ1234567891234567812例二：遺傳性腎炎第六十頁(yè)，共86頁(yè)。四、X連鎖隱性遺傳(X-linkedRecessiveinheritance,XR)（一）婚配類型與子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

(二)XR遺傳特征（三）病例Back第六十一頁(yè)，共86頁(yè)。（一）婚配類型與子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

致病基因—Xa

正?；颉猉A

XAXAXAXa

XaXa

XAY

XaY

正常攜帶者

患者正常患者計(jì)算:XAXA×XaY?

XAXa

×XAY?

XAXa×XaY?第六十二頁(yè)，共86頁(yè)。（二）XR遺傳系譜特點(diǎn)ⅠⅡⅢ2112345678910123456781．人群中男性患者遠(yuǎn)較女性患者多，系譜中往往只有男性患者。2．雙親無(wú)病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒不會(huì)發(fā)病，兒子如果發(fā)病，母親肯定是攜帶者，女兒有1/2的可能性是攜帶者。3．男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者。4．如果女性是一個(gè)患者，其父親一定是患者，母親一定是攜帶者。第六十三頁(yè)，共86頁(yè)。（三）病例

例1：紅綠色盲第六十四頁(yè)，共86頁(yè)。例二：血友病第六十五頁(yè)，共86頁(yè)。例3

假性肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良DMD（假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良）癥狀：肌膜透性強(qiáng)，肌肉中的酶滲入血中引起肌肉變性……主要影響臀部及腰帶肌群……遺傳：DMD基因，占X染色體的1.5%，79個(gè)外顯子…

由基因重組、點(diǎn)突變等所致。第六十六頁(yè)，共86頁(yè)。DMD患兒從臥位到站位的Gower征Duchenne(DMD)MIM310200第六十七頁(yè)，共86頁(yè)。腓腸肌假性肥大，呈進(jìn)行性肌萎縮第六十八頁(yè)，共86頁(yè)。第六十九頁(yè)，共86頁(yè)。五、Y連鎖遺傳(Y-linkedinheritance)決定某種性狀或疾病的基因位于Y染色體上，則這種性狀或疾病的傳遞過(guò)程叫Y-連鎖遺傳。由于Y染色體只存在于男性個(gè)體，其遺傳方式為全男性遺傳(holandricinheritance)，即Y-連鎖性狀只由父親傳遞給兒子，再由兒子傳遞給孫子。第七十頁(yè)，共86頁(yè)。多毛耳(MIM425500)第七十一頁(yè)，共86頁(yè)。第七十二頁(yè)，共86頁(yè)。有關(guān)Y染色體的新進(jìn)展：無(wú)精子因子(azoospermiafactorAZF)與DAZ(deletedinazoodpermia)

第七十三頁(yè)，共86頁(yè)。影響單基因遺傳病分析的幾個(gè)問(wèn)題基因的多效性遺傳的異質(zhì)性限性遺傳

從性顯性遺傳早現(xiàn)(遺傳印記)

表觀遺傳學(xué)延遲顯性不規(guī)則顯性X染色體失活共顯性半顯性表現(xiàn)度外顯率第七十四頁(yè)，共86頁(yè)。表現(xiàn)度基因在個(gè)體中的表達(dá)程度，或具有同一基因型的不同個(gè)體或同一個(gè)體的不同部位，由于各自的遺傳