如何開展生物等效性試驗

如何開展生物等效性試驗藥品質(zhì)量、GMP和生物等效性研究的培訓(xùn)中國浙江嘉興2007年11月5日－11月9日HenrikePotthast博士(h.potthast@bfarm.de)(WHO短期顧問)參考指南背景知識通用技術(shù)文件CTD5.3臨床研究報告5.3.1生物藥劑學(xué)研究報告（生物利用度和生物等效性：“制劑對藥物產(chǎn)生什么影響”）5.3.2.+5.3.3人體藥代動力學(xué)研究報告（在患處和體內(nèi)：“機(jī)體對藥物產(chǎn)生了什么影響”）5.3.4人體藥效學(xué)研究報告5.3.5有效性和安全性研究報告背景知識藥物常通過各種劑型來攝取。劑型可以影響藥物的生物利用度。藥物制劑存在的差異可以導(dǎo)致不同的生物利用度。制劑差異的效果特別特別適用于口服劑型，這種效果可以通過吸收過程的所有階段驗證。體外試驗?zāi)芴峁┯袃r值的信息，但是這對于藥品的生物利用度或臨床試驗不一定是一份可靠的指南。不能假設(shè)相似的劑型是具有治療等效性，除非治療等效性（生物等效性）已經(jīng)在人身上得到驗證。治療等效性不能簡單假設(shè)因為還沒有治療非等效的報道。

(nachD.N.Wadeaus?DrugTreatment‘,GraemeS.Avery,1980,AdisPress,Sydney)定義生物利用度－活性成分從制劑中釋放和擴(kuò)散，逐漸被循環(huán)系統(tǒng)所利用（藥品的特性）生物等效性－在規(guī)定的接受范圍內(nèi)具有相等的生物利用度。藥劑等效性

生物等效性生物等效性

治療等效值定義?“如果兩種藥品具有藥劑等效性或者藥物替代性，以及在相同摩爾劑量給藥之后兩種藥品的生物利用度達(dá)到相同的療效，那么它們是生物等效藥品。在有效性和安全性方面，本質(zhì)上是相同的。”

（EU中BA和BE指南2.4節(jié)）Possiblesurrogateforfullclinical/toxicologicaldocumentation

定義生物等效性是指：藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在一個特定的試驗中、相同條件下、相同摩爾劑量給藥，其活性成分或者活性組成在藥物作用部位吸收和擴(kuò)散程度無顯著性差異。FDAGuidanceforIndustryBioavailabilityandBioequivalenceStudiesfororallyadministeredDrugProducts-GeneralConsiderationsMarch2003FDA工業(yè)指南：口服制劑的生物利用度和生物等效性研究的總則2003年3月定義生物等效性主要是指制劑中活性成分具有相同的釋放速度，以及接下來在體循環(huán)中具有同樣的吸收。WHOWorkingDocumentMultisource(Generic)PharmaceuticalProducts:GuidelinesonRegistrationRequirementstoEstablishInterchangeabilityNovember2005WHO關(guān)于多來源（仿制）藥品資料：如何建立可互換性的注冊要求指導(dǎo)原則2005年11月定義如果藥品吸收的部分劑量相同，人體就會對所吸收的化合物有相同的反應(yīng)。即使在疾病期間，這一觀點(diǎn)仍然是一個有效的依據(jù)。[Faassenetal.ClinPharmacokinet43(2004)1117]藥物制劑會對藥物成分產(chǎn)生什么影響？如何計劃一個生物等效性試驗生物等效性試驗志愿者的體內(nèi)比較作為“體內(nèi)溶出度模型”生物質(zhì)量控制比較藥品特性，以確保治療等效性倫理問題IEC/IRB:ICH的定義醫(yī)學(xué)、科學(xué)及非科學(xué)領(lǐng)域成員組成的獨(dú)立機(jī)構(gòu)職責(zé)是確保試驗中受試者的權(quán)利、安全及福利得到保障。除了其他的事情之外，要對試驗方案、修改方案以及受試者獲得及證明的知情同意書中涉及的試驗方法和資料進(jìn)行評價、批準(zhǔn)、并提供持續(xù)評估。獨(dú)立的“風(fēng)險－收益”評估倫理問題ICHGCP的組成要求至少有5名成員至少有一名成員的主要研究領(lǐng)域是非科學(xué)領(lǐng)域至少有一名成員和試驗無關(guān)成員之間沒有利益沖突只有那些獨(dú)立于研究者和申辦者之外的成員可以對試驗相關(guān)問題進(jìn)行評估倫理問題例：美國FDA關(guān)于IRB組成的附加要求：多元化背景（種族、性別、文化、資歷）不是同一種性別可以征用特別專家的意見，但是他們沒有投票權(quán)倫理問題所需的文件方案（至少需要主要研究者簽署）患者知情同意書研究者手冊受試者招募過程（例如廣告）倫理問題研究者批準(zhǔn)通知作為試驗報告的一部分及時書面批準(zhǔn)試驗確認(rèn)（標(biāo)題、方案號、版本、研究者、研究地點(diǎn)）明確所有要評估的項目評估的日期和地點(diǎn)試驗/試驗的相關(guān)決定修改和異議的原因至少提供的信息會議日期評估文件（版本和日期）成員名單試驗方案試驗方案描述試驗?zāi)康?、設(shè)計類型、研究方法、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析以及組織試驗的文件通常能給出試驗的背景和原理。

參考文獻(xiàn)：ICHGCP指南試驗方案總說明/標(biāo)題頁題目方案號版本號/日期試驗委托人詳細(xì)信息姓名、地址、電話監(jiān)查員/醫(yī)療人員職責(zé)！試驗方案總說明/標(biāo)題頁研究者詳細(xì)信息主要研究人、醫(yī)學(xué)管理人員其他實驗室/試驗機(jī)構(gòu)詳細(xì)資料職責(zé)！試驗方案方案的制定研究職責(zé)的定義組織、地點(diǎn)、人員和質(zhì)量管理規(guī)范（QMS）臨床階段（是否保證數(shù)據(jù)的及時傳輸？）生物分析階段（是否保證數(shù)據(jù)的及時傳輸？）數(shù)據(jù)統(tǒng)計和匯報（是否保證數(shù)據(jù)的及時傳輸？）存檔制定方胞案原料藥/制劑基本特濫征如：藥物動力塊學(xué)(半衰期，另藥峰濃度曠，藥峰時講間，藥物臟代謝，差編異性等?…)粗略預(yù)計西的治療期貓和清洗期烘的可行性(是否可以照交叉設(shè)計伶實驗?)制定方案原料藥/制劑基本特示征如：重要的副賺作用(可為健康證志愿者接喊受，伴隨尿用藥的必姥要性，可襯接受的有獎關(guān)反應(yīng)(例如：法嘔吐)，是否逃可為懷饅孕女性帶接受？執(zhí)）制定方案原料藥/制劑基本特丑征如：生物學(xué)分析方炸法的概碼念？足夠的獻(xiàn)、可以軌計量的丟血漿濃叔度（最連低檢測確限LOQ）？例如：枕必要或柄可能的躍情況下蟲，服用鹿一倍劑談量以上賢的藥品清。制定方中案制劑有效性證明性存文件成分體外溶出艦度依據(jù)GMP要求準(zhǔn)濱備每個綢志愿者動服用的遺研究用役藥品協(xié)議中制欠劑具體細(xì)伍節(jié)的修改踏是必須的(例如：負(fù)藥品標(biāo)盡簽)制定方潛案制劑批次數(shù)量實驗用批奮量?商業(yè)用批虜量?不能少助于1000艘00單位或蠻一次工虹業(yè)生產(chǎn)條批量的10%陸(高于上綢述任何訪一個都無可以)制定方案制劑分析接近標(biāo)簽彼上所述關(guān)于研究則用藥品的車成分上的億差異(受試制劑繞和參比制創(chuàng)劑)最好不要仿大于5%受試者受試者的琴選擇健康志帥愿者的洪加入(“體內(nèi)模但型”)合理的傘入選和驚排除標(biāo)煎準(zhǔn)(方案和芹病例報距告表CRFs洋)全部的口之頭和書面來的信息以恭及知情同旋意書志愿者保仙險賠償受試者受試者暫的選擇男性或者劫女性或者循男女不限?“…主辦者可拉能希望既火包括男性氣也包括女沃性…”(餐WHO伍)受試者受試者的騰選擇女性要?dú)獍踩芫氃?ca體ve:是否能排茶除避孕藥域物對試驗杠用藥品的原干擾？)志愿者的蜜表現(xiàn)型(cav弱e:可能的扇副作用臨，例如“弱代謝弦型”會導(dǎo)致退舞出試驗;變異性乖降低/注釋;強(qiáng)代謝廈型和弱普代謝型螞均按照呢平行組象設(shè)計分西布)受試者受試者的簽選擇志愿者的慨說明;吸煙者,素食者,表型….志愿者健材康狀況的查檢查(例如：冬心電圖,臨床血液衛(wèi)化學(xué)，血信壓…)志愿者的痕數(shù)量取決望于變異性;至少12名(EU:健康,1功8-5則5歲;FD鄰A:男性或著女性,>襯18歲)隨機(jī)性受試者:為檢測藥彈品的差異講性必須使飯個體差異膀最小！受試者受試者的舟數(shù)目通過有天效的研析究文獻(xiàn)鎖和初步樣的研究附結(jié)果得悔出的個斯體差異駐，決定摧了受試川者需要嘉的數(shù)目“低”差總異性:~冷12渾–凱20名志愿醉者“高”簽差異性:~藥24前–口26名志愿鄙者受試者受試者的渡數(shù)目受試者的鑄數(shù)目取決崖于試驗配拉方和參照污配方預(yù)期嗓的平均差遭；受試者神數(shù)量的敞計算見索文獻(xiàn)(Eur尺JD抵rug場Meta鵲bPh憤arma遮coki榮net貍30(窗2005莖)41盟;J珠Biop盞harm錦Sta軌t13嶄(20尸03)緞529;夢Sta叢tMe棒d18續(xù)(19拍99)圾93…世)受試者制可能退驢出試驗才的考慮箏因素受試者受試者的騎數(shù)目受試者贈的數(shù)目鍬取決于歸期望的安效果和梯能力水碰平受試者柜數(shù)量的蚊計算見宋文獻(xiàn)(Eu判rJ丈Dr觸ug帽Met膚ab底Pha誓rma炕cok刺ine聯(lián)t3早0(折200免5)報41;脊J恨Bio基pha絨rm怪Sta料t1凍3(開200餅3)雕529秧;S噸tat福Me菜d1蹄8(市199嘗9)木93抬…)受試者受試者艙的數(shù)目“參與到佛研究中耐受試者鍵的人數(shù)扯，必須慌依據(jù)已賴經(jīng)通過貪的標(biāo)準(zhǔn)物來評估歪，依據(jù)惕對應(yīng)的柔方法來盯計算(…)。新受濁試者人座數(shù)也必似須通過研究草案駱中的受試者人根數(shù)計算方塌法證明有葡效。受銹試者最拘少12人。WHO乘–揀wor繁kin證gd介ocu軌men曬to發(fā)nm頁ult擁iso寸urc雷e(盞gen假eri痛c)呀pha倆rma體ceu嗓tic妥al拾pro部duc眾ts仰(QA呢S/0息4.0縣93)受試者受試者爬退出受試者必潛須遵守試上驗的要求…但是…受試者在社任何階段眉退出受試!在協(xié)議中德對受試退詳出詳細(xì)說申明(包括原遺因,補(bǔ)償政球策,數(shù)據(jù)管動理,后期的隨編訪…)伴隨治療鍬的藥物報告受試者受試者的括退出受試者必慈須遵守試聾驗的要求飄但是…依據(jù)藥術(shù)物成分勝的藥動欲學(xué)確定紅出嘔吐沸的時間魂限，例周如：如菜果志愿湯者在服摟藥后4小時內(nèi)嘔事吐就必須陪退出。“提前確全定!!”受試者交叉設(shè)療計中的粱隨機(jī)化“拉丁方扇”/平衡的/隨機(jī)的同體對伴比!平行組值設(shè)計重復(fù)設(shè)計志愿者第一階段第二階段1AB2BA………受試者其他例剝?nèi)?,平行組晶設(shè)計重復(fù)設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)化覆操作藥物攝宮取的過憶程服藥的質(zhì)時間(斷食期或艇進(jìn)食階段)口服液兄體的體長積服藥的可帥追溯性cave愈:例如：脹顆粒機(jī)結(jié)、干混艦懸劑等并劑型!(見‘方演法頁’)標(biāo)準(zhǔn)化鄭操作禁食狀態(tài)者，例如.給藥前至射少10小時要衫限制受煌試者飲數(shù)食最近一航次進(jìn)食~服藥前10小時不能服隨用食物幣和水~服藥前2小時給藥期死間~服用例如150-街200找ml水少量的岔標(biāo)準(zhǔn)化當(dāng)食物~服藥4h后標(biāo)準(zhǔn)化固操作服用標(biāo)尾準(zhǔn)化的解食物和炕以液體(時間，炒組成，鬼攝取量)嚴(yán)禁飲副酒嚴(yán)禁花礎(chǔ)黃素的犬?dāng)z入(咖啡*,茶,可樂,巧克力,口香糖,柚子….)標(biāo)準(zhǔn)化的屠攝入方式限制體力引活動…*cav招e:停止服用忠可能會引母起頭痛。標(biāo)準(zhǔn)化林操作飲食情副況規(guī)定服藥低和用餐時逃間(服用標(biāo)旬準(zhǔn)餐前30分鐘服藥溫，餐前服勻用，餐后職服用)高脂肪躺飲食會趨嚴(yán)重影耽響研究覺結(jié)果研究用孩樣品取樣樣品數(shù)量取樣次燃數(shù)(藥峰濃度!)取樣時哈間(推斷AUC筐max.游20%)洗脫期（仿不少于5個半衰期蘭）必須對此易藥物成分撐的基礎(chǔ)藥齊代特征有款一定了解目標(biāo)，闡串述藥物的準(zhǔn)吸收。(see扒e.g篩.se習(xí)ct.言3.1述oft貢heE瘋Ugu頂idan匆ce1找401/斯98)研究用躲樣品采樣次數(shù)采樣3-4次，描述騎藥品的吸睛收藥鋒濃蘋度附近雁取樣3次采樣3-4次，描探述藥物食的排泄最小值這！研究用樣沸品采樣次左數(shù)采樣數(shù)手足以覆凍蓋至少眠全部藥排時曲線(AU屢C)面積的80%.通常12-壘18個樣本(至少)研究用慎樣品研究用樣駛品研究用畫樣品維拉帕膀米;生物等花效性研堪究;G狗ovi從-Ve瘡rla話g1鉤989特殊情況在截尾駝篩選方館案里，央最大血替藥濃度上受到取陪樣點(diǎn)的佳影響?；诋惪顭熾潞捅拎乎ＹI胺的高遲溶解性燃、高滲斧透性的首分子，甲他們能漢夠很快貸被吸收美。最高血叛藥濃度繡需要仔位細(xì)的計啦算。藥時曲護(hù)線下面燭積是不礙受取樣赴點(diǎn)影響嚷的重要俘參數(shù)。[Pan套chag溪nula凍et己al.,近Pha雜rmac子olR再es4紹8(2刷003)功383鍋]特殊情顧況Panc禁hagn掏ula地eta襪l.,爹Phar儉maco警lRe洋s48施(20勾03)糕383特殊情燙況Panc替hagn槐ula棍eta失l.,套Phar控maco管lRe士s48灣(20嚼03)忌383特殊情況使用斯皮善爾曼相關(guān)版分析方法村分析Cma歇x,依AUC繭ta虜nd傅A(chǔ)UC擔(dān)inf這些藥斑物動力披學(xué)參數(shù)…結(jié)果顯示11個采樣轎點(diǎn)，分拾別在0,0偉.25,沾0.5視,1,葛1.5死,2,嘴2.5迅,3,舍4,彩6,a序nd8損h,足夠證明獄異煙肼，堂利福平，確等藥物的跨相對生物啄利用度和衣生物等效蹲性，但是爭列表中的6個點(diǎn)，用貪來檢測抗儉結(jié)核藥固制定劑量復(fù)爛合劑的生唱物利用度黨和生物等劣效性是不跌夠可靠的啟。[Gab明riel拜set筍al.極,In印tJ氧Tube燃rcL鐮ung講Dis癢11(嫁2007愁)18出1]研究用樣最品洗脫期時間必須奇足夠長以淋避免殘藥忠物殘留與定量限趴緊密關(guān)系可能要糟考慮到進(jìn)代謝產(chǎn)什物取樣抽血器哄材（參照計生化分叛析方法譽(yù)）血漿，哥血清的染制備體積冷卻抗凝血稼劑離心分離標(biāo)示冷凍轉(zhuǎn)運(yùn)生物分躲析方法方案中爺應(yīng)詳細(xì)土說明生化分析鉛方法/檢測檢測限（價預(yù)期藥峰躬濃度的1/10應(yīng)該是很可測的勇）驗證概刮念代謝產(chǎn)物毀是否需要途考慮計算方案中脾應(yīng)詳細(xì)迷說明生化分析眼結(jié)果轉(zhuǎn)化磚為生化統(tǒng)攤計學(xué)計算丟失數(shù)據(jù)鋪的處理數(shù)據(jù)的潤處理計算方案中闖應(yīng)詳細(xì)冰說明計算程笨序/方法具體參善數(shù)(e.g平.AU生C,C降max…僚)對藥物成善分