中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與穩(wěn)定性評(píng)價(jià)

中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究與穩(wěn)定性評(píng)價(jià)第一節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類(lèi)(一)法定標(biāo)準(zhǔn)

1、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)：包括《中華人民共和國(guó)藥典》和《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》。

國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的要求：①具有國(guó)內(nèi)的先進(jìn)水平；②真正具有可控性。

2、地方標(biāo)準(zhǔn)：省市自治區(qū)藥品標(biāo)準(zhǔn)。新藥經(jīng)批準(zhǔn)后，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為試行標(biāo)準(zhǔn)。批準(zhǔn)為試生產(chǎn)的新藥，其標(biāo)準(zhǔn)試行期為3年，其他新藥的標(biāo)準(zhǔn)試行期為2年，試行期過(guò)后，就能轉(zhuǎn)為部頒標(biāo)準(zhǔn)。

(二)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)特點(diǎn)：①內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，方法不夠成熟，能達(dá)到某種質(zhì)控作用。②高于法定標(biāo)準(zhǔn)要求，項(xiàng)目比國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)多，限度比國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)高。二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特性1、權(quán)威性：2、科學(xué)性：3、進(jìn)展性：在新藥審批條例中規(guī)定臨床研究用藥品標(biāo)準(zhǔn)，是為保證臨床用藥的質(zhì)量穩(wěn)定最起碼的標(biāo)準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)至申請(qǐng)生產(chǎn)過(guò)程中均可不斷補(bǔ)充完善，在發(fā)給批文號(hào)后，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍有2-3年試行期，在轉(zhuǎn)為正式標(biāo)準(zhǔn)之前，仍允許補(bǔ)充完善。這是指標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)屬性可加強(qiáng)，檢驗(yàn)方法考查更加完善，內(nèi)在質(zhì)量評(píng)價(jià)更加嚴(yán)謹(jǐn)，限度制定更為合理，但處方原料、工藝絕不允許任何改動(dòng)。三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定前提“

安全、有效”是藥品所以成立的大前提，而制定標(biāo)準(zhǔn)則有以下三個(gè)先決條件：

1、處方固定

在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之前，必須要求處方固定，確實(shí)無(wú)誤，毫無(wú)保留，才可以進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。

2、原料(藥材、飲片)穩(wěn)定

藥材除藥用部位、產(chǎn)地、采收加工和加工涉及質(zhì)量?jī)?yōu)劣外，重要的是藥材的真?zhèn)闻c地區(qū)習(xí)慣用藥品種的鑒別與應(yīng)用。

3、制備工藝穩(wěn)定四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容(一)藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容

1、名稱(chēng)

名稱(chēng)：漢語(yǔ)拼音、藥材拉丁學(xué)名。

2、來(lái)源

包括原植(動(dòng))物的科名、植(動(dòng))物的中文名、拉丁學(xué)名、藥用部位、采收季節(jié)和產(chǎn)地加工等。礦物藥包括該礦物的類(lèi)、族、礦石名或巖石名、主要成分及產(chǎn)地加工。

3、性狀：包括藥材的形態(tài)、大小、色澤、表面、質(zhì)地、斷面、氣味等特征。

4、鑒別

(1)經(jīng)驗(yàn)鑒別：

(2)顯微鑒別：

(3)一般理化鑒別：包括呈色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、熒光反應(yīng)等。

(4)色譜鑒別：主要包括薄層色譜、氣相色譜、液相色譜等方法。

(5)光譜鑒別：目前使用較多的紫外光譜法和紅外光譜法，少數(shù)使用核磁共振法和質(zhì)譜法。5、檢查：雜質(zhì)水份灰分酸不溶性灰分重金屬砷鹽農(nóng)藥殘留量有關(guān)的毒性成分浸出物測(cè)定：應(yīng)按藥典規(guī)定的方法進(jìn)行檢查。6、含量測(cè)定①測(cè)定指標(biāo)的選擇：藥材新藥一至五類(lèi)，均要求進(jìn)行含量測(cè)定項(xiàng)目的研究。有效成分清楚的可進(jìn)行針對(duì)性定量；大類(lèi)成分清楚的，可對(duì)總成分如總黃酮、總皂甙、總生物堿進(jìn)行測(cè)定；含揮發(fā)油成分的，可測(cè)定揮發(fā)油的含量；對(duì)成分不清楚，而在目前狀況難以闡明的，可測(cè)定浸出物的含量，如醚浸出物的含量、醇浸出物的含量、水浸出物的含量等。②測(cè)定方法選擇：目前常用的有：容量法重量法分光光度法薄層層析－分光光度法薄層掃描法氣相色譜法高效液相色譜法高效毛細(xì)管電泳③方法學(xué)考察：提取、分離、純化條件的選定：測(cè)定條件的選定：檢測(cè)波長(zhǎng)、色譜條件等線(xiàn)性關(guān)系：穩(wěn)定性試驗(yàn)：精密度試驗(yàn)：重現(xiàn)性試驗(yàn)：回收率試驗(yàn)：代表性樣品的測(cè)定：臨床三批、生產(chǎn)10批

④含量限（幅）度的制定：根據(jù)傳統(tǒng)鑒別經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合十批以上不同產(chǎn)地或來(lái)源樣品的測(cè)定結(jié)果，確定含量的限度。

7、功能主治：包括性味與歸經(jīng)、功能與主治等項(xiàng)目。

8、用法、用量：一般不注明用法，均為水煎湯劑的用量，有特殊用法的，應(yīng)加以說(shuō)明。如用法、用量不同，應(yīng)先寫(xiě)內(nèi)服的用法、用量，后寫(xiě)外用的用法、用量，用分號(hào)分開(kāi)。

9、注意事項(xiàng)：包括各種禁忌、孕婦、兒童及其他疾患和體質(zhì)的禁忌、飲食的禁忌等。

10、炮制：按《中藥炮制手冊(cè)》進(jìn)行炮制和闡述。

11、貯藏：(二)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容1、原料藥（藥材）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明原料藥（藥材）在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或省、市、自治區(qū)標(biāo)準(zhǔn)有收載者，應(yīng)寫(xiě)明其基源、藥用部位、主要產(chǎn)地及符合何種標(biāo)準(zhǔn)等。省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)還需附該藥材的第2、10、11項(xiàng)資料、標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件或省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)件（復(fù)印件）。如在成藥中進(jìn)行含量測(cè)定的藥味，應(yīng)在原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中收載對(duì)應(yīng)的含量測(cè)定方法和含量限度。如無(wú)前述各級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)提供第2、4、5、6、10～13、15、16、20項(xiàng)資料，隨制劑同時(shí)申報(bào)。2、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明

(1)名稱(chēng)、漢語(yǔ)拼音、拉丁名。

(2)處方

①成方制劑應(yīng)列處方，保密品種不列處方，只列出處方中主要藥味和簡(jiǎn)單的制法。

②處方中各藥名，應(yīng)以國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)，無(wú)國(guó)標(biāo)有地標(biāo)的，以地標(biāo)為準(zhǔn)。

③處方各藥按君臣佐使順序?qū)憽?/p>

④處方中藥材未注明炮制要求的，均指干品，但劇毒藥，必須加生字，如生草烏、生半夏等。炮制品在藥材名后括號(hào)內(nèi)加制法。

⑤處方中藥量一般固體制劑以1000片、袋計(jì)，液體制劑按1000ml計(jì)。

(3)制法：按資料四的制備工藝進(jìn)行簡(jiǎn)要描述。

(4)性狀：制劑的性狀指成品的顏色、形狀、形態(tài)、氣味等。片劑、丸劑如有包衣的還應(yīng)描述除去包衣后片芯的顏色及氣味，硬膠囊劑應(yīng)寫(xiě)明除去膠囊后內(nèi)容物的性狀。

(5)鑒別：

①鑒別對(duì)象的選擇：

成藥一般藥味多，不可能逐一鑒別，應(yīng)選擇君藥或臣藥進(jìn)行鑒別，對(duì)藥味多，如20～30味，可分別選出君、臣、佐、使各類(lèi)代表之一，設(shè)計(jì)鑒別試驗(yàn)。毒劇藥必須進(jìn)行鑒別和限量檢查。貴重藥：必須進(jìn)行鑒別。

②鑒別方法：

顯微鑒別：以原粉入藥的藥味可采用顯微鑒別。

一般理化鑒別：包括呈色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、熒光反應(yīng)等。

色譜鑒別：主要包括薄層色譜、氣相色譜、液相色譜等方法，以薄層色譜鑒別使用較多。注意：要求有陰性和陽(yáng)性對(duì)照(標(biāo)準(zhǔn)品或標(biāo)準(zhǔn)藥材)。

光譜法：包括紫外、紅外、核磁共振、質(zhì)譜等光譜方法。

(6)檢查：

①質(zhì)量參數(shù)類(lèi)型：主要指專(zhuān)定的檢查要求，如大黃中檢查土大黃素，川烏、草烏檢查烏頭堿的限度等。

②制劑劑型要求的類(lèi)型：各種制劑都有要求，應(yīng)按國(guó)家藥典規(guī)定進(jìn)行檢查。

③控制污染型：重金屬、砷鹽等。

④浸出物測(cè)定：(7)含量測(cè)定①測(cè)定項(xiàng)幅目的選擇懼：一般要鐘求對(duì)君求藥中有喪效成分升或指標(biāo)見(jiàn)性成分也、某類(lèi)臭有效部挺位進(jìn)行笑含量測(cè)桶定；如檔因目前緩的研究姨基礎(chǔ)或昨技術(shù)限盼制，君啄藥不能莫進(jìn)行含宏量測(cè)定球，可選怖擇臣藥圓進(jìn)行含兄量測(cè)定取，但必劍須有詳旅細(xì)的研秒究資料曬，說(shuō)明頌理由；先劇毒藥黨材要有留限量測(cè)掙定。②測(cè)定方彈法：根據(jù)測(cè)于定成分偉的性質(zhì)陪，采用塔容量法析、重量富法、分求光光度辦法、薄藏層掃描湊法、氣批相色譜工法、高祥效液相裳色譜法類(lèi)等方法孟。③方法學(xué)形考察：a、提取汪、純化薄方法考桐察：b、檢測(cè)水波長(zhǎng)的選注擇：c、測(cè)定局條件選尊定：應(yīng)考察畜制劑、屬藥材、醋陰性對(duì)退照的測(cè)忠定結(jié)果碼，藥材結(jié)和制劑細(xì)所測(cè)成醒分的分際離度要絮達(dá)到藥姐典的要陽(yáng)求，陰律性應(yīng)無(wú)昨干擾。d、標(biāo)準(zhǔn)品險(xiǎn)純度考察必：應(yīng)進(jìn)行進(jìn)儀樣量或點(diǎn)糠樣量10μg以上進(jìn)抖行考察鑒，其純港度達(dá)到98％以上，倍附純度考樓察圖譜。e、標(biāo)準(zhǔn)曲澆線(xiàn)制作：應(yīng)考察文線(xiàn)性關(guān)果系、是款否通過(guò)禍原點(diǎn)、晚線(xiàn)性范柱圍、相哈關(guān)系數(shù)安等。f、穩(wěn)定襪性試驗(yàn)猛：一般考余察36小時(shí)。g、精密度號(hào)試驗(yàn)：取同一樣蹈品，連續(xù)筐測(cè)定五次霸，相對(duì)標(biāo)朵準(zhǔn)偏差RSD％不得大譯于3％。h、重復(fù)約性試驗(yàn)彎：同一批暑號(hào)樣品萌，按樣籌品測(cè)定識(shí)方法操訓(xùn)作，測(cè)填定五份架，相對(duì)堂標(biāo)準(zhǔn)偏羅差RSD％不得刷大于3％。i、加樣張回收試爬驗(yàn)：一般回襖收率要脹求在95～105％，操作饑復(fù)雜的特廁殊樣品要膽求在90～110％。j、含量鞭限幅度柱的制定售：申報(bào)臨尺床，必桶須根據(jù)奏原料來(lái)晶源不同嘆的三批仆以上樣猛品測(cè)定竿結(jié)果，異確定含敗量范圍拖；申報(bào)亦生產(chǎn)，爬必須累鉛積十批壺以上樣癥品的數(shù)煩據(jù)。k、藥材油含量與興提取率碗考察：根據(jù)不抗同產(chǎn)地影、不同在來(lái)源藥納材的含扭量測(cè)定題結(jié)果，茫確定藥學(xué)材中有測(cè)效成分母或指標(biāo)場(chǎng)性成分揭的含量催范圍；衛(wèi)根據(jù)藥例材含量揪和成品咽含量，冤計(jì)算提每取率，滅一般要屋求提取再率在60％以上舟，對(duì)于鳥(niǎo)提取、捎純化工筐藝復(fù)雜連的產(chǎn)品紡，要求汪提取率律在50％以上培。(8)申報(bào)資爐料的書(shū)靈寫(xiě)格式肯：①原料（解藥材）的然質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)碎及起草說(shuō)梁明度②成級(jí)品的質(zhì)量毯標(biāo)準(zhǔn)及起逐草說(shuō)明若成品的質(zhì)分量標(biāo)準(zhǔn)：【名稱(chēng)】條【處方】蔥【制法】章【性狀】軍【鑒別】【檢查】驚【含量測(cè)炎定】淘【功能與騎主治】擋【用法與用含量】是【注意】孝【規(guī)格】吃【貯藏】起草說(shuō)休明：第二節(jié)穩(wěn)定性測(cè)試驗(yàn)一、臨床研究勻用藥品的好初步穩(wěn)定貓性試驗(yàn)及笛文獻(xiàn)資料藥品的穩(wěn)欺定性是其已質(zhì)量的重會(huì)要評(píng)價(jià)指壁標(biāo)之一，濁新藥在申鏡請(qǐng)臨床試樣驗(yàn)時(shí)需報(bào)葬送初步穩(wěn)構(gòu)定性試驗(yàn)歡資料及文儲(chǔ)獻(xiàn)資料。待試樣悔品在臨俗床試驗(yàn)阿用包裝透條件下紋（在包延裝材料葡質(zhì)地和父結(jié)構(gòu)上叉相當(dāng)于跡上市藥其品的包短裝）放室置，并材記錄室性?xún)?nèi)溫度侄和濕度號(hào)，根據(jù)澡該制劑勿申報(bào)資危料臨床屢研究質(zhì)憐量標(biāo)準(zhǔn)耍（草案狀）所列拉性狀、外鑒別、核檢查、擺浸出物械、含量中測(cè)定等絲式項(xiàng)要求剩進(jìn)行。掠但需注駱意檢測(cè)老成分是泉否能說(shuō)么明該制寧劑的穩(wěn)楊定性。虧如含大臭黃制劑榴，不能明單測(cè)總貴蒽醌，里應(yīng)同時(shí)顫?rùn)z測(cè)游諷離蒽醌植或結(jié)合薪蒽醌才金能確實(shí)攏反映其訪(fǎng)成分的斑變化。于常溫下驗(yàn)進(jìn)行考察抄，開(kāi)始考門(mén)察的時(shí)間韻應(yīng)在樣品伴制備后一三個(gè)月內(nèi)，自以開(kāi)始考?jí)虿斓慕Y(jié)果臨為0月結(jié)果，躍以后每月傲考察一次失，不得少貨于三個(gè)月躍。如預(yù)測(cè)今藥品遠(yuǎn)期貓穩(wěn)定性，牧也可在37～40℃和相對(duì)濕介度75％條件下萄保存，以泳開(kāi)始考察指的結(jié)果為0月結(jié)果，臟以后每月按考察一次交，連續(xù)三叨個(gè)月，如吃穩(wěn)定，相南當(dāng)于樣品國(guó)保存二年掠內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)久定。但穩(wěn)荷定性試驗(yàn)槳結(jié)果，仍仗以常溫下裁考察為準(zhǔn)音?？疾鞓悠反祽?yīng)在三批謊以上，各坊批樣品應(yīng)洗達(dá)中試以快上規(guī)模，裹不得將同絲式一批樣品爭(zhēng)分成三份鑄代表三批勁樣品，每乘批樣品均中應(yīng)留有足振夠在穩(wěn)定朽性試驗(yàn)中睜各次考核日所需的數(shù)架量。報(bào)送的初冰步穩(wěn)定性拆試驗(yàn)資料塊應(yīng)說(shuō)明各樓項(xiàng)檢測(cè)項(xiàng)凝目的試驗(yàn)娃方法。各陜次試驗(yàn)數(shù)極據(jù)及原標(biāo)西準(zhǔn)規(guī)定值恭均應(yīng)列表幻玉寫(xiě)明，實(shí)滾驗(yàn)報(bào)告應(yīng)磚寫(xiě)明實(shí)驗(yàn)的者或負(fù)責(zé)夢(mèng)人的姓名葵、單位，龜并附上有觀關(guān)的文獻(xiàn)暑資料。制劑初接步穩(wěn)定炒性試驗(yàn)劍報(bào)告格較式見(jiàn)表7.1。表7.1制劑初步稼穩(wěn)定性試削驗(yàn)報(bào)告二、藥品的激穩(wěn)定性斗試驗(yàn)和愁該藥品摸使用期賣(mài)限的有愈關(guān)研究鈔資料及炸文獻(xiàn)資攔料在申請(qǐng)?jiān)钌a(chǎn)時(shí)鍬需報(bào)穩(wěn)便定性試徒驗(yàn)資料抱及文獻(xiàn)痰資料。藥品在勇上市用屬包裝條殺件下，汗根據(jù)生鐘產(chǎn)用質(zhì)恨量標(biāo)準(zhǔn)銷(xiāo)所列項(xiàng)票目和方醬法的要秤求進(jìn)行冶考察?；I同時(shí)應(yīng)順觀察直仁接與藥掏品接觸乒的包裝炕材料對(duì)趣藥品穩(wěn)假定性