陳惠萍-透析患者鈣磷代謝紊亂的診治

陳惠萍-透析患者鈣磷代謝紊亂的診治第一頁(yè)，共36頁(yè)。血管鈣化

是心血管事件的重要誘因KosakuNitta.CardiolResPract.2011:96351心血管風(fēng)險(xiǎn)上升：心臟重構(gòu)缺血風(fēng)險(xiǎn)增加左心室肥大.........磷代謝異常鈣代謝異常高PTH貧血與營(yíng)養(yǎng)不良EPO抵抗………血管鈣化內(nèi)皮功能異常氧化應(yīng)激………CKD5期透析患者心血管風(fēng)險(xiǎn)上升：心臟重構(gòu)缺血風(fēng)險(xiǎn)增加左心室肥大.........第二頁(yè)，共36頁(yè)。

維持性透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化KalpakianMA,MehrotraR.SeminDial.2007;20:139-143N37205714310453101%DM0%30%34%9%38%40%9%第三頁(yè)，共36頁(yè)。

年齡性別與血管鈣化的關(guān)系NavesM,etal.OsteoporosInt.2008Aug;19(8)1161-6.共納入624例年齡≥50歲人群，隨訪4年，評(píng)估年齡和血管鈣化之間的關(guān)系主動(dòng)脈鈣化發(fā)生率(%)50-60歲60-70歲＞70歲(25.1-44.6)(32.1-51.9)(32.1-51.9)(6.8-20.2)(49.6-69.4)(37.2-57.2)男性女性血管鈣化隨年齡增加而增加男性的發(fā)生率明顯高于女性第四頁(yè)，共36頁(yè)。冠脈鈣化越重

心血管事件發(fā)生率越高RaggiP,etal.JACC.2002;39:695-701.冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分心血管事件發(fā)生率(%)一項(xiàng)多中心、橫斷面研究，共納入205例持續(xù)血透患者，評(píng)估透析患者血管鈣化和心血管事件的關(guān)系01-400401-1000＞1000第五頁(yè)，共36頁(yè)。血管鈣化數(shù)量越多死亡率越高全因死亡風(fēng)險(xiǎn)(%)0處1處2處3處4處血管鈣化數(shù)BlacherJ,etal.Hypertension.2001;38:938-942.共納入110例HD患者，平均隨訪53個(gè)月，評(píng)估血管鈣化與心血管死亡間關(guān)系第六頁(yè)，共36頁(yè)。RAS激活-氧化應(yīng)激炎癥因子IL-1,Il-6,TNFa年齡糖尿病高血壓終末糖基化產(chǎn)物高鈣高磷高脂心血管鈣化(CVC)-死亡維生素D↓骨轉(zhuǎn)化異常SHPT含鈣磷結(jié)合劑FGF23CKD患者血管鈣化的主要危險(xiǎn)因素第七頁(yè)，共36頁(yè)。EddingtonH,HoefieldR,SinhaS,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Dec;5(12):2251-7.血磷升高1mg/dL全因死亡風(fēng)險(xiǎn)26%50%心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)；；前瞻性縱向研究，納入1203例非透析CKD患者，評(píng)估血磷水平與死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)血磷每升高1單位，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)上升50%第八頁(yè)，共36頁(yè)。高磷血癥通過(guò)不同途徑增加心血管風(fēng)險(xiǎn)TonelliM,PannuN,MannsB.NEnglJMed.2010Apr8;362(14):1312-24.第九頁(yè)，共36頁(yè)。血磷每上升1mg/dL，心血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)增加可達(dá)61%AdeneyKL,SiscovickDS,IxJH,etal.JAmSocNephrol.2009;20(2):381-387.第十頁(yè)，共36頁(yè)。國(guó)內(nèi)外指南均認(rèn)為

血管鈣化是3-5期/透析患者最大

心血管風(fēng)險(xiǎn)因素WesuggestthatpatientswithCKDstages3-5Dwithknownvascular/valvularcalcificationbeconsideredathighestcardiovascularrisk(2A).當(dāng)CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜鈣化時(shí)，建議將其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)列為最高級(jí)別(2A)KDIGOCKD-MBDWorkgroup.KidneyIntSuppl.2009;(113):S1-130.慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo).2013.第十一頁(yè)，共36頁(yè)。血管鈣化的治療第十二頁(yè)，共36頁(yè)。降低鈣化危險(xiǎn)因素調(diào)節(jié)鈣化因子控制磷攝入含鈣，非含鈣磷結(jié)合劑、治療繼發(fā)性甲旁亢

合理使用維生素D西拉卡塞……甲狀旁腺切除控制炎癥降低血脂

基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑維生素K硫代硫酸鈉鈣通道阻滯劑血管鈣化的防治第十三頁(yè)，共36頁(yè)。含磷食物的比較磷/蛋白質(zhì)比值低食物雞蛋清、豬皮、海參磷/蛋白質(zhì)比值高食物酸奶、蘑菇、白木耳、脫脂奶粉、葵花籽、芝麻醬用磷（mg）/蛋白質(zhì)（g）比值來(lái)衡量飲食中磷的負(fù)荷大量磷酸鹽添加劑的食物尤其飲料：可樂(lè)、百事、立頓、雀巢第十四頁(yè)，共36頁(yè)。限磷2-4月無(wú)效，予磷結(jié)合劑

血鈣：含鈣磷結(jié)合劑含鈣磷結(jié)合劑增加血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)

含鈣磷結(jié)合劑元素鈣<1500mg/d

含鈣磷結(jié)合劑+食物元素鈣2000mg/d

血鈣：不含鈣磷結(jié)合劑降低血磷是預(yù)防血管鈣化的關(guān)鍵第十五頁(yè)，共36頁(yè)。透析患者血管鈣化防治的三大策略防治繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)防止高鈣血癥防治高磷血癥中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì).慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013第十六頁(yè)，共36頁(yè)。福斯利諾?(碳酸鑭)

不含鈣的新一代超強(qiáng)磷結(jié)合劑鑭元素：1839年由Mosander發(fā)現(xiàn)分子量：139道爾頓（有兩個(gè)穩(wěn)定同位素）廣泛存在于自然界和食物中，正常人每日可經(jīng)食物攝入微量的鑭1正三價(jià)鑭離子(La3+)與磷酸根離子(PO43-)有高度親和力21.CrookerBA,etal.JNutr.1982;112(7):1353-1361.2.CetinerZS,etal.ChemGeol.2005;217:147-169.第十七頁(yè)，共36頁(yè)。碳酸鑭在胃腸道藥物作用特點(diǎn)*各器官中pH值碳酸鈣在PH5的時(shí)候結(jié)合磷最佳醋酸鈣和司維拉姆在PH7

的時(shí)候結(jié)合磷最佳碳酸鑭在PH3-7

的時(shí)候結(jié)合磷最佳鑭在胃腸道3-7pH范圍內(nèi)對(duì)磷均有高度親和力，利于與磷充分結(jié)合AutissierV,etal.JPharmSci2007;96:2818–2827;FallingborgJ,etal.AlimentPharmacolTher1989;3:605–613;SheikhMS,etal.JClinInvest1989;83:66–73;RosenbaumDP,etal.NephrolDialTransplant1997;12:961–964.第十八頁(yè)，共36頁(yè)。動(dòng)物研究顯示：

碳酸鑭顯著抑制鈣在主動(dòng)脈沉積66只雄性SD大鼠經(jīng)7天標(biāo)準(zhǔn)喂食后隨機(jī)分為6組，分別為正常組(CNT組；1.2%P；n=10)、CKD低磷飲食組(CKD-LP組；0.3%P；n=10)、CKD中磷飲食組(CKD-MP組；0.6%P；n=10)、CKD高磷飲食組(CKD-HP組；0.9%P；n=12)、CKD極高磷飲食組(CKD-EP組；1.2%P；n=14)和CKD極高磷飲食添加6%碳酸鑭組(CKD-LaC組；1.2%P；n=10)，試驗(yàn)為期8周。*P＜0.05vs.theCNTgroup;#P＜0.05vs.theCKD-EPgroup主動(dòng)脈鈣含量(mg/g)腹主動(dòng)脈vonKossa染色(放大倍數(shù)×40)05101520CNTCKD-LPCKD-MPCKD-HPCKD-EPCKD-LaC#*#**#YamadaS,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol.2014Jun15;306(12):F1418-28.第十九頁(yè)，共36頁(yè)。動(dòng)物研究顯示：

碳酸鑭可延緩動(dòng)脈中層鈣化Con：正常組(n=15)；CRF：慢性腎衰組(n=15)；2%La：慢性腎衰+2%La(n=15)研究設(shè)計(jì)動(dòng)脈中層鈣化情況Von

Kossa染色0:無(wú);1:點(diǎn)狀鈣化;2:片狀鈣化;3:鈣化環(huán)狀融合YuC,etal.LifeSci.2013Oct17;93(17):646-53.第二十頁(yè)，共36頁(yè)。歐美臨床研究顯示：

碳酸鑭可延緩動(dòng)脈鈣化進(jìn)展與碳酸鈣相比，碳酸鑭顯著延緩主動(dòng)脈鈣化進(jìn)展18個(gè)月主動(dòng)脈鈣化平均程度(HU)*1003005007009001100基線碳酸鈣碳酸鑭(P＜0.001)隨機(jī)對(duì)照研究，共入組45例血液透析患者，分別接受碳酸鑭(n=22)和碳酸鈣(n=23)治療18個(gè)月，主要觀察患者主動(dòng)脈鈣化情況。*HU：亨斯菲爾德單位，計(jì)算體層攝影的ct值單位。ToussaintND,etal.Nephrology.2011;16(3):290-298.第二十一頁(yè)，共36頁(yè)。對(duì)已發(fā)生鈣化的血管，碳酸鑭能否逆轉(zhuǎn)？第二十二頁(yè)，共36頁(yè)。碳酸鑭治療6個(gè)月能顯著降低

冠脈鈣化評(píng)分，逆轉(zhuǎn)血管鈣化冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分變化值P碳酸鈣組(n=23)碳酸鑭組(n=19)冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分變化百分比(%)-6.4%41.2%36.8%n=42n=19n=230到6個(gè)月6到12個(gè)月P碳酸鈣組碳酸鑭組換用碳酸鑭6個(gè)月后冠脈鈣化評(píng)分顯著下降換用碳酸鑭6個(gè)月后冠脈鈣化評(píng)分變化百分比顯著下降OhtakeT,etal.JCardiovascPharmacolTher.2013.第二十三頁(yè)，共36頁(yè)。一項(xiàng)小樣本前瞻性研究探討血透患者冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展與血管內(nèi)皮功能的關(guān)系KalilRS,etal.ClinNephrol.2012Jul;78(1):1-9.第二十四頁(yè)，共36頁(yè)。碳酸鑭治療6個(gè)月能顯著降低

冠脈鈣化評(píng)分，逆轉(zhuǎn)血管鈣化與冠脈鈣化評(píng)分變化百分比(%)P碳酸鑭治療其他磷結(jié)合劑治療隨機(jī)分組后6個(gè)月隨機(jī)平行對(duì)照研究，共納入13例持續(xù)血透患者隨機(jī)分別接受碳酸鑭(n=7)或其他磷結(jié)合劑治療(n=6)*對(duì)照組4例接受醋酸鈣聯(lián)合司維拉姆治療；2例患者僅接受含鈣磷結(jié)合劑治療KalilRS,etal.ClinNephrol.2012Jul;78(1):1-9.第二十五頁(yè)，共36頁(yè)。長(zhǎng)期血透患者中鈣化防御的發(fā)病率在1%-4%之間一年生存率僅45%，死亡風(fēng)險(xiǎn)是一般透析患者的8倍膿毒血癥是鈣化防御最常見(jiàn)死因鈣化防御

危及透析患者生命的并發(fā)癥ChanMR,etal.WMJ.2008Nov;107(7):335-8.第二十六頁(yè)，共36頁(yè)。研究顯示：

碳酸鑭對(duì)鈣化防御療效顯著治療前碳酸鑭治療12周后共納入5例伴鈣化防御的透析患者，接受碳酸鑭治療12周，觀察碳酸鑭對(duì)鈣化防御的作用。碳酸鑭治療12周后，患者鈣化防御創(chuàng)面完全愈合ChanMR,etal.JNephrolTher.2014May14;4(3):1000162.第二十七頁(yè)，共36頁(yè)。碳酸鑭對(duì)長(zhǎng)期生存的影響？第二十八頁(yè)，共36頁(yè)。碳酸鑭對(duì)于中國(guó)患者療效顯著

-國(guó)內(nèi)III期注冊(cè)臨床研究碳酸鑭組安慰劑組血磷水平(mmol/L)滴定期維持期第1周平均血磷下降0.48-0.51mmol/L，2周平均血磷下降0.66-0.69mmol/L4周滴定治療后，血磷平均下降0.70-0.77mmol/L，62%患者血磷得到控制整個(gè)研究中每次隨訪平均血磷濃度總數(shù)（n=227）隨訪(天)碳酸鑭組(n=114)安慰劑組(n=113)P值02.41（0.50）2.41（0.50）71.90（0.55）1.93（0.47）141.72（0.41）1.75（0.51）211.70（0.53）1.74（0.53）281.64（0.46）1.71（0.49）0.242421.67（0.51）2.26（0.61）＜0.001561.79（0.63）2.34（0.56）＜0.001JingXu,etal.BMCNephrology.2013;29:1-11.0123天071421284256**第二十九頁(yè)，共36頁(yè)。16315514313610491827157對(duì)照組n=碳酸鑭治療n=17316615514511896826553生存率(%)020406080100首次用藥后月數(shù)P32%歐美研究(32個(gè)月)-

碳酸鑭顯著增加患者生存率碳酸鑭使65歲以上患者生存率提高32%多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性、活性對(duì)照平行研究，共入組1354例18歲以上透析患者，分別給予碳酸鑭(n=680)或標(biāo)準(zhǔn)治療(n=674)，主要研究終點(diǎn)為全因死亡率。WilsonR,etal.CurrMedResOpin.2009;25(12):3021-3028.048121620242832碳酸鑭治療對(duì)照組第三十頁(yè)，共36頁(yè)。日本研究(3年研究)-

碳酸鑭治療顯著增加透析患者生存率KomabaH,etal.NephrolDialTransplant.2015Jan;30(1):107-14回顧性收集2008-2011年間日本22個(gè)透析中心的2292例持續(xù)血透患者，對(duì)其中血磷水平＞患者接受碳酸鑭或其他磷結(jié)合劑治療患者生存率進(jìn)行分析。碳酸鑭組其他磷結(jié)合劑組(HR,0.52;95%CI,0.28-0.95;P=0.03)碳酸鑭使血磷水平＞6.0mg/dl以上患者生存率提高48%48%生存率(%)808590951000123時(shí)間(年)第三十一頁(yè)，共36頁(yè)。甲狀旁腺切除術(shù)次全切除>90%successfulforsHPT1530%