液體類制劑生產(chǎn)技術(shù)

任務(wù)四膠體型液體制劑第一頁，共五十八頁。一、高分子溶液高分子溶液劑系指高分子化合物溶解于溶劑中形成的均勻分散的液體制劑。第二頁，共五十八頁。（一）高分子溶液的性質(zhì)1、帶電性2、水化作用3、其他（高滲透壓、黏稠性流動液體）第三頁，共五十八頁。（二）高分子的制備高分子溶液的制備要經(jīng)過一個溶脹的過程。（1）有限溶脹：指水分子單方向滲入到高分子化合物的分子間的空隙中，與高分子中的親水集團(tuán)發(fā)生水化作用而使其體積膨脹。（2）無限溶脹：指由于高分子空隙間存在水分子，降低了高分子分子間的作用力，溶脹過程繼續(xù)進(jìn)行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液第四頁，共五十八頁。溶膠劑系指固體藥物以膠粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻分散的液體制劑，又稱為疏水膠體溶液。膠粒大小一般為1~100nm二溶膠劑第五頁，共五十八頁。溶膠劑的性質(zhì)：可濾過性粒子具有布朗運(yùn)動光學(xué)效應(yīng)膠粒帶電穩(wěn)定性第六頁，共五十八頁。溶膠劑的制備分散法凝聚法

（1）物理凝聚法（2）化學(xué)凝聚法第七頁，共五十八頁。任務(wù)五粗分散型液體制劑第八頁，共五十八頁。一、混懸劑1、概念混懸劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻分散的液體制劑。分散相微粒的大小一般在0.5~10μm之間第九頁，共五十八頁。2、適宜制成混懸劑的藥物（1）不溶性藥物需制成液體制劑應(yīng)用（2）藥物的劑量超過了溶解度而不能制成溶

液劑（3）兩種溶液混合由于藥物的溶解度降低而

析出固體藥物或產(chǎn)生難溶性化合物（4）與溶液劑比較為了使藥物緩釋長效第十頁，共五十八頁。3、不適宜制成混懸劑的藥物：毒劇藥物或劑量太小的藥物第十一頁，共五十八頁。4、混懸劑的質(zhì)量要求藥物本身的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應(yīng)符合要求；混懸劑中藥物微粒大小根據(jù)用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度應(yīng)緩慢，沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)迅速均勻分散；應(yīng)有一定的粘度要求；不得有發(fā)霉、酸敗、變色、異臭、異物、產(chǎn)生氣體或其他變質(zhì)現(xiàn)象；標(biāo)簽上應(yīng)注明“用前搖勻”。第十二頁，共五十八頁。1、混懸微粒的沉降

混懸劑中的微粒由于受重力作用，靜置后會產(chǎn)生沉降。（二）混懸劑的穩(wěn)定性第十三頁，共五十八頁。2、混懸粒子的荷電與水化

混懸劑中的粒子由于解離或吸附液體介質(zhì)中的離子而帶電，與膠體的雙電層結(jié)構(gòu)一樣，具有ξ-電位。粒子帶電→排斥→阻止聚集→強(qiáng)烈水化作用→水化膜加入電解質(zhì)→雙電層變薄→ξ-電位降低→穩(wěn)定性下降ξ-電位降至一定值，粒子開始絮凝，但不結(jié)塊，振搖即可重新分散。第十四頁，共五十八頁。3、混懸微粒的潤濕固體藥物的親水性強(qiáng)弱，能否被水潤濕，與混懸劑制備的易難、質(zhì)量高低及穩(wěn)定性大小關(guān)系很大。親水性藥物，制備時則易被水潤濕，易于分散，并且制成的混懸劑較穩(wěn)定。疏水性藥物，不能為水潤濕，較難分散，可加入潤濕劑改善疏水性藥物的潤濕性，從而使混懸劑易于制備并增加其穩(wěn)定性。如加入甘油研磨制得微粒，不僅能使微粒充分潤濕，而且還易于均勻混懸于分散媒中。第十五頁，共五十八頁。4、絮凝與反絮凝

表面自由能公式

ΔF=δS·L·ΔAF，S·L一定，

A

絮凝（flocculation）：混懸微粒形式形成疏松聚集體的過程。絮凝狀態(tài)特點(diǎn)：疏松不結(jié)餅

反絮凝（deflocculation）：系向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程。

絮凝劑（flocculatingagents）：形成絮凝過程中加入的電解質(zhì)。-電勢：20~25mV

反絮凝劑（deflocculatingagents）：絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程中加入的電解質(zhì)。絮凝劑和反絮凝劑所用電解質(zhì)相同，常用的有枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、灑石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等。第十六頁，共五十八頁。5、結(jié)晶增大與轉(zhuǎn)型混懸劑中存在溶質(zhì)不斷溶解與結(jié)晶的動態(tài)過程?；鞈覄┲泄腆w藥物微粒大小不可能完全一致，小微粒由于表面積大，在溶液中的溶解速度快而不斷溶解，而大微粒則不斷結(jié)晶而增大，結(jié)果是小微粒數(shù)目不斷減少，大微粒不斷增多，使混懸微粒沉降速度加快，從而影響混懸劑的穩(wěn)定性。此時必須加入抑制劑，以阻止結(jié)晶的溶解與增大，以保持混懸劑的穩(wěn)定性。具有同質(zhì)多晶性質(zhì)的藥物，若制備時使用了亞穩(wěn)定型結(jié)晶藥物，在制備和貯存過程中亞穩(wěn)定型可轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型，可能改變藥物微粒沉降速度或結(jié)塊。第十七頁，共五十八頁。6、分散相的濃度和溫度在相同的分散介質(zhì)中分散相濃度增大，微粒碰撞聚集機(jī)會增加，混懸劑的穩(wěn)定性降低。溫度變化不僅能改變藥物的溶解度和化學(xué)穩(wěn)定性，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩(wěn)定性。冷凍會破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使穩(wěn)定性降低。第十八頁，共五十八頁。（三）混懸劑中的穩(wěn)定劑常用的穩(wěn)定劑有助懸劑、濕潤劑、絮凝劑與反絮凝劑。1、助懸劑（1）低分子助懸劑：甘油、糖漿（2）高分子助懸劑：天然高分子助懸劑：阿拉伯膠、海藻酸

鈉、瓊脂、β-環(huán)糊精

合成或半合成高分子助懸劑：甲基纖維

素、羥甲基纖維素鈉第十九頁，共五十八頁。2、潤濕劑：聚山梨酯類3、絮凝劑與反絮凝劑：枸櫞酸鹽、就是酸鹽、

磷酸鹽及一些氯化物。第二十頁，共五十八頁?；鞈覄┑奶幏浇M成：主藥+溶劑+穩(wěn)定劑（助懸劑、潤濕劑、絮凝劑和反絮凝劑）+（防腐劑+矯味劑+著色劑）混懸劑的制備：1、分散法2、凝聚法：物理凝聚法、化學(xué)凝聚法第二十一頁，共五十八頁。分散法：將固體藥物粉碎成微粒，再根據(jù)主藥性質(zhì)混懸于分散介質(zhì)中，加入適宜的穩(wěn)定劑。親水性藥物先干研至一定細(xì)度，再加液研磨（通常一份固體藥物，加0.4~0.6份液體為宜）；疏水性藥物則先用潤濕劑或高分子溶液研磨，使藥物顆粒潤濕，最后加分散介質(zhì)稀釋至總量。凝聚法：將離子或分子狀態(tài)的藥物借助物理或化學(xué)方法凝聚成微粒，再混懸于分散介質(zhì)中形成混懸劑。第二十二頁，共五十八頁。（四）評定混懸劑質(zhì)量的方法（一）微粒大小的測定（二）沉降容積比的測定（三）絮凝度的測定（四）重新分散實(shí)驗(yàn)（五）流變學(xué)測定第二十三頁，共五十八頁。沉降容積比(sedimentationratio)：是指沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。測定方法：將混懸劑置于量筒內(nèi)，混勻，測定混懸劑的總?cè)莘eV0，靜置一定時間后，觀察沉降面不再改變時沉降物的容積V，其沉降容積比F=V/V0=H/H0

，F(xiàn)值在1～0之間，F(xiàn)值愈大，表明混懸劑就愈穩(wěn)定。（二）沉降容積比的測定第二十四頁，共五十八頁。沉降曲線：沉降容積比H/H0是時間的函數(shù)，以H/H0為縱坐標(biāo)，沉降時間t為橫坐標(biāo)作圖繪制的曲線。曲線的斜率愈大，其沉降速度愈快；曲線的斜率接近于零，其沉降速度最小，混懸劑穩(wěn)定。該方法可用于篩選混懸劑的處方或評價混懸劑中穩(wěn)定劑的效果?！吨袊幍洹窓z查法：供試品50ml、振搖1分鐘、靜置3小時，測定F值。口服混懸劑（包括干混懸劑）F值應(yīng)不低于0.9。tH/H010沉降曲線第二十五頁，共五十八頁。二乳劑（一）、概述1、含義乳劑*（emulsions）系指互不相溶的兩相液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成、通常供口服的非均相液體制劑。兩相中通常一相是水或水溶液，稱為水相，用W表示；另一相是油或與水不相溶的其它有機(jī)液體，稱為油相，用O表示。第二十六頁，共五十八頁。當(dāng)水相以液滴狀態(tài)分散于油相時，稱為油包水型(W/O)乳劑；

當(dāng)油相以液滴狀態(tài)分散于水相時，稱為水包油型(O/W)乳劑。一般分散相液滴在0.1~10μm之間，形成不透明的乳白色液體第二十七頁，共五十八頁。2、乳劑的特點(diǎn)（1）藥物制成乳劑后分散度大，吸收快，顯效迅速，

有利于提高生物利用度（2）水與油可以各種比例混合，分劑量準(zhǔn)確（3）脂溶性藥物可溶于油相中，可減少藥物的水解，

增加穩(wěn)定性（4）水包油型乳劑可掩蓋油類藥物的不良臭味，并

可加入矯味劑，使其易于服用（5）可改善藥物對皮膚、黏膜的滲透性，并能減少

對組織的刺激性（6）靜脈注射乳劑注射后分布快、藥效高，有靶向

性第二十八頁，共五十八頁?；拘蚈/WW/O乳劑的種類復(fù)合型W/O/WO/W/O內(nèi)相外相內(nèi)相外相水包油油包水水包油包水油包水包油3、乳劑的分類與鑒別決定乳劑類型的因素主要是乳化劑的性質(zhì)和乳化劑的HLB值第二十九頁，共五十八頁。

O/W型乳劑W/O型乳劑外觀乳白色油狀色近似稀釋可用水稀釋可用油稀釋導(dǎo)電性導(dǎo)電不導(dǎo)電或幾乎不導(dǎo)電水溶性顏料外相染色內(nèi)相染色油溶性顏料內(nèi)相染色外相染色O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)別類型鑒別第三十頁，共五十八頁。（三）乳化劑1、乳化劑的基本要求乳化能力強(qiáng)。乳化能力是指能顯著降低油水兩相之間的界面張力，并能在液滴周圍形成牢固的乳化膜。乳化劑本身應(yīng)穩(wěn)定，對不同的PH、電解質(zhì)、溫度的變化等應(yīng)具有一定的耐受性。對人體無害來源廣、價廉第三十一頁，共五十八頁。2、乳化劑的種類（1）天然乳化劑阿拉伯膠：O/W型乳劑西黃蓍膠：O/W型乳劑，一般不單獨(dú)使用明膠：O/W型乳劑杏樹膠：可作為阿拉伯膠的代用品，O/W 型乳劑磷脂：O/W型乳劑第三十二頁，共五十八頁。（2）表面活性劑：此類乳化劑具有較強(qiáng)的親水親油性，容易在乳滴周圍形成單分子乳化膜，乳化能力強(qiáng)，性質(zhì)較穩(wěn)定。HLB值為3~8者為W/O型乳化劑（司盤）HLB值為8~16者為O/W型乳化劑（吐溫）第三十三頁，共五十八頁。（3）固體微粒乳化劑：這類乳化劑為不溶性固體微粉，可聚集于油水界面上形成固體微粒膜而起乳化作用。一類如氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、皂土等易被水濕潤，故是O/W型乳化劑另一類如氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂等易被有濕潤，故是W/O型乳化劑第三十四頁，共五十八頁。（4）輔助乳化劑是指與乳化劑合并使用能增加乳劑穩(wěn)定性的乳化劑。輔助乳化劑的乳化能力一般很弱或無乳化能力，但能提高乳劑的粘度，并能增加乳化膜的強(qiáng)度，防止乳滴合并。第三十五頁，共五十八頁。二種類型：⑴增加水相粘度的：

如HPC、CMC－Ｎa、阿拉伯膠等⑵增加油相粘度的：

如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸等

目的：防止液滴的合并，提高穩(wěn)定性輔助乳化劑第三十六頁，共五十八頁。乳化劑的選擇（1）根據(jù)乳劑的類型選擇（2）根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇①口服乳劑②外用乳劑③注射用乳劑

(3)根據(jù)乳化劑的性能選擇（4）混合乳化劑的選擇第三十七頁，共五十八頁。分層絮凝轉(zhuǎn)相合并、破壞（四）乳劑的穩(wěn)定性第三十八頁，共五十八頁。（一）分層

creaming長時間靜置后出現(xiàn)乳滴上浮或下沉的現(xiàn)象分散相和分散介質(zhì)之間的密度差。減小密度差，減小乳滴粒徑，增加外相黏度為可逆過程。第三十九頁，共五十八頁。分層放置——出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象。也叫乳析

分層的主要原因：密度差（由重力產(chǎn)生）

輕輕振搖即能恢復(fù)成乳劑原來狀態(tài)

（界面膜、乳滴大小沒有變）－可逆過程

容易引起絮凝和破壞分層特點(diǎn)第四十頁，共五十八頁。（二）絮凝

flocculationξ-電位的降低,可逆，乳劑的穩(wěn)定性已降低，破裂的前奏。第四十一頁，共五十八頁。絮凝乳滴聚集形成疏松的聚集體，經(jīng)振搖即能恢復(fù)成均勻乳劑現(xiàn)象?！閯┖喜⒌那白?。絮凝的主要原因：電解質(zhì)和離子型乳化劑（乳滴間的相互作用力）輕微振搖能恢復(fù)乳劑原來狀態(tài)；液滴大小保持不變，但表示著合并的危險性。加速分層速度，暗示著穩(wěn)定性降低。絮凝特點(diǎn)第四十二頁，共五十八頁。（三）轉(zhuǎn)相

phaseinversionO/W與W/O轉(zhuǎn)換原因：W/O型φ達(dá)到50%~60%時O/W型乳劑φ值達(dá)到90%第四十三頁，共五十八頁。轉(zhuǎn)相O/W型乳劑

W/O型乳劑W/OO/W乳化劑的性質(zhì)：

O/W型乳劑中加入氯化鈣

W/O型相容積比的變化：

W/O型乳劑——ф50%－60%時易轉(zhuǎn)相

O/W型乳劑——ф90%時易轉(zhuǎn)相轉(zhuǎn)相的原因：第四十四頁，共五十八頁。（四）合并與破壞coalescenceandbreaking合并：系指乳劑中乳滴的乳化膜破壞導(dǎo)致乳滴變大的過程。破壞：合并進(jìn)一步發(fā)展使乳劑分為油、水兩相稱為破壞。雖加以振搖，不能恢復(fù)，不可逆。第四十五頁，共五十八頁。合并和破壞

合并——乳滴周圍的乳化膜破壞，液滴合并成大液滴乳劑的破裂——乳滴的合并進(jìn)一步發(fā)展使乳劑分為油水兩相的現(xiàn)象合并和破裂是不可逆過程（乳化膜被破壞）

不可逆過程！第四十六頁，共五十八頁。影響合并和破壞的因素溫度過高過低加入相反類型乳化劑添加電解質(zhì)離心力的作用微生物的增殖油的酸敗第四十七頁，共五十八頁。（五）乳劑的制備（1）干膠法

水相加到含乳化劑的油相中。乳化劑油混合水初乳乳劑水第四十八頁，共五十八頁。（2）濕膠法

油相加到含乳化劑的水相中。乳化劑水混合油初乳乳劑水第四十九頁，共五十八頁。（3）新生皂法（直接乳化法）

將油、水、乳化劑加在一起，先生成皂類

乳化劑，再直接乳化成乳劑。（4）機(jī)械法

將油相、水相、乳化劑加在一起，采用乳

化設(shè)備直接乳化制備乳劑的方法。（5）兩相交替加入法

向乳化劑中少量多次地交替加入水或油，

邊加邊攪拌或研磨，即可制得乳劑。第五十頁，共五十八頁。乳劑處方分析乳劑：水相+油相+乳化劑+（防腐劑+

矯味劑+ 著色劑）第五十一頁，共五十八頁。1、分析魚肝油乳的制備處方中各成分的作用。魚肝油368ml

吐溫8012.5g

西黃蓍膠9g

甘油19g苯甲酸1.5g

糖精0.3g杏仁油香精2.8g香蕉油香精0.9g

純化水共制1000ml第五十二頁，共五十八頁。解題過程與步驟：

處方中魚肝油為主藥，吐溫80為O/W乳化劑，西黃蓍膠為輔助乳化劑，甘油為穩(wěn)定劑，苯甲酸為防腐劑，糖精為甜味劑，杏仁油香精、香蕉油香精為芳香矯味劑。第五十三頁，共五十八頁。2、硝酸甘油

20g

單硬脂酸甘油酯105g

月桂醇硫酸鈉15g

對羥基苯甲酸乙酯

1.5g

硬脂酸170g

白凡士林130g

甘油100g

蒸餾水加至1000g第五十四頁，共五十八頁。硝酸甘油

主藥單硬脂酸甘油酯

油相月桂醇硫酸鈉

乳化劑（表面活性劑）對羥基苯甲酸乙酯

防腐劑

硬脂酸

油相

白凡士林

油相

甘油

保濕劑

蒸餾水

水相

第五十五