臨床藥代動(dòng)力學(xué)

臨床藥代動(dòng)力學(xué)第一頁(yè)，共72頁(yè)。藥物代謝動(dòng)力學(xué)

臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)（clinicalpharmacokinetics）簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，是研究藥物在體內(nèi)變化規(guī)律的一門科學(xué)。主要以數(shù)學(xué)公式定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)過(guò)程隨時(shí)間變化動(dòng)態(tài)規(guī)律。研究目的：制定最佳給藥方案、指導(dǎo)臨床合理用藥。

第二頁(yè)，共72頁(yè)。第一節(jié).藥物的體內(nèi)過(guò)程吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄

excretion第三頁(yè)，共72頁(yè)。一、吸收指藥物由給藥部位進(jìn)入血液的過(guò)程。通常認(rèn)為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對(duì)藥物作用有決定性的影響。第四頁(yè)，共72頁(yè)。靜脈內(nèi)給藥無(wú)吸收過(guò)程其它給藥途徑按吸收速度排序通常如下：

吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→透皮

第五頁(yè)，共72頁(yè)。影響藥物吸收的因素藥物方面

理化性質(zhì)劑型藥物的相互作用機(jī)體方面吸收環(huán)境：胃腸內(nèi)PH胃排空速度和腸蠕動(dòng)

胃內(nèi)容物循環(huán)系統(tǒng)因素：首關(guān)效應(yīng)衡量藥物吸收快慢、高低、多少的參數(shù)：有達(dá)峰時(shí)間、峰濃度、曲線下面積、生物利用度等。第六頁(yè)，共72頁(yè)。1979年瑞典發(fā)現(xiàn)一批癲癇病人中，使用不同批號(hào)苯妥英鈉后，發(fā)生嚴(yán)重中毒。

原因：苯妥英鈉的晶體顆粒大小差異甚大，造成生物利用度從低于50%到高于98%。案例1第七頁(yè)，共72頁(yè)。卡托普利：進(jìn)食服藥，吸收減少，宜餐前1小時(shí)服用。福善美:必須在每天第一次進(jìn)食前至少半小時(shí)清晨用一滿杯白水送服服藥避免躺臥有些藥物和食物同服又能促進(jìn)其吸收，如維生素B2、螺內(nèi)酯等。案例2第八頁(yè)，共72頁(yè)。首關(guān)效應(yīng)（FirstPassEffect）第九頁(yè)，共72頁(yè)。二、分布藥物吸收后隨血液循環(huán)到達(dá)各組織器官的過(guò)程。分布規(guī)律：

（1）再分布現(xiàn)象（2）明顯選擇性（3）經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的平衡第十頁(yè)，共72頁(yè)。血漿蛋白結(jié)合率體內(nèi)特殊屏障（血腦屏障、胎盤屏障、血眼屏障等）器官血流量與膜的通透性（肝、腎、腦、肺—多，皮膚、肌肉—少）體液的PH與藥物的解離度影響藥物分布的因素第十一頁(yè)，共72頁(yè)。血漿蛋白結(jié)合率

（1）酸性藥物白蛋白結(jié)合；（2）堿性藥物a1酸性糖蛋白（3）脂蛋白結(jié)合脂溶性強(qiáng)藥物（4）許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素球蛋白結(jié)合

這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡。結(jié)合型藥物無(wú)藥理活性，且不能通過(guò)細(xì)胞膜。藥物

＋血漿蛋白血漿蛋白結(jié)合物﹦第十二頁(yè)，共72頁(yè)。臨床意義：對(duì)血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達(dá)飽和時(shí)，再增加給藥量，血藥濃度驟增.兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的同一結(jié)合部位可使蛋白結(jié)合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。當(dāng)血液中蛋白過(guò)少（慢性腎炎、肝硬化）時(shí)也容易發(fā)生藥物中毒。第十三頁(yè)，共72頁(yè)。舉例：文獻(xiàn)報(bào)道：一老年心臟起搏器植入術(shù)后患者服用華法林抗凝治療，同時(shí)服用格列奇特，導(dǎo)致患者腦出血死亡?？赡芨窳旋R特較高的蛋白結(jié)合率，置換出已與血漿蛋白結(jié)合的華法林，使游離的華法林濃度升高，此外格列齊特還可降低血小板的粘附與聚集，刺激纖溶酶原的合成，從而加劇出血。第十四頁(yè)，共72頁(yè)。

血腦屏障高脂溶性大分子水溶性解離型×第十五頁(yè)，共72頁(yè)。胎盤屏障孕婦服藥應(yīng)非常慎重

第十六頁(yè)，共72頁(yè)。三、代謝定義：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，這就是藥物代謝過(guò)程，也可稱為生物轉(zhuǎn)化。主要部位肝臟肝外部位：胃腸道、肺、腎、及腦組織等

第十七頁(yè)，共72頁(yè)。藥物被代謝①多數(shù)藥物失去活性；②少數(shù)藥物被活化后出現(xiàn)藥理活性。③有時(shí)生成不同活性的物質(zhì)；④甚至有時(shí)可能生成有毒物質(zhì)

代謝過(guò)程并不等于解毒過(guò)程第十八頁(yè)，共72頁(yè)。

藥物代謝必須在酶的催化下才能進(jìn)行，這些催化藥物代謝的酶又簡(jiǎn)稱藥酶，根據(jù)在細(xì)胞內(nèi)位置分為：非微粒體酶系微粒體酶系主要肝藥酶肝藥酶包括：細(xì)胞色素P450藥物代謝酶系，（P450，CYP）、單胺氧化酶系、環(huán)氧化物水解酶系、結(jié)合酶系、脫氫酶系等

與藥物代謝密切CYP主要有CYP3A4、CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1。藥物代謝酶第十九頁(yè)，共72頁(yè)。藥物的代謝影響因素生理因素

年齡遺傳差異病理狀態(tài)藥物因素給藥途徑、劑量、劑型酶抑制和誘導(dǎo)作用第二十頁(yè)，共72頁(yè)。

酶誘導(dǎo)劑酶抑制劑P45O(CYP)(+)(-)促進(jìn)藥物代謝抑制藥物代謝藥效降低,延誤治療藥效增強(qiáng)或延長(zhǎng),不良反應(yīng)增加奧美拉唑、巴比妥類、苯妥英鈉、地塞米松卡馬西平、利福平水合氯醛等喹諾酮類、氟西汀多潘立酮、酮康唑保泰松、紅霉素克拉霉素、西米替丁等第二十一頁(yè)，共72頁(yè)。

1診斷：心衰、高血壓地高辛硝苯地平緩釋片

藥師建議：減少地高辛的用量，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。原因：（1）硝苯地平是CYP3A4抑制劑，能干擾地高辛的代謝,使血藥濃度↑。（2）硝苯地平能改變腎小管對(duì)地高辛的重吸收。故二者合用易造成地高辛中毒。處方分析第二十二頁(yè)，共72頁(yè)。診斷：高血脂、上呼吸道感染洛伐他汀紅霉素藥師建議：盡量避免合用。原因：紅霉素是CYP3A4強(qiáng)抑制劑，而CYP3A4是洛伐他汀主要代謝酶，二者合用易致血藥濃度升高，增加肌溶解和急性腎功能衰竭發(fā)生的危險(xiǎn)。處方分析第二十三頁(yè)，共72頁(yè)。3.診斷：胃炎神經(jīng)痛卡馬西平多潘立酮西咪替丁

藥師建議：調(diào)整為卡馬西平、莫沙必利、法莫替丁（因?yàn)楹髢烧邔?duì)肝藥酶影響小或無(wú)影響）原因：卡馬西平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，西咪替丁為肝藥酶抑制劑，多潘立酮為CYP3A4強(qiáng)效抑制劑，三者合用有待商榷.處方分析第二十四頁(yè)，共72頁(yè)。藥物原形或代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄器官或分泌器官排出體外的過(guò)程排泄途徑腎臟消化道肺臟汗腺乳汁四、排泄第二十五頁(yè)，共72頁(yè)。羅蓋全說(shuō)明書（部分）【藥代動(dòng)力學(xué)】

a)活性成分的一般性質(zhì)

吸收

骨化三醇在腸道內(nèi)被迅速吸收。口服單劑本品0.25-1.0μg，3-6小時(shí)內(nèi)達(dá)血藥峰濃度。

多次用藥后，在7日內(nèi)血清骨化三醇濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，同給藥劑量有關(guān)。

分布

單劑量口服本品0.5μg，2小時(shí)后，骨化三醇平均血藥濃度從基礎(chǔ)值40.0±4.4pg/ml升高到60.0±4.4pg/ml，4小時(shí)后降至53.0±6.9pg/ml，8小時(shí)后降至50.0±7.0pg/ml，12小時(shí)后降至44±4.6pg/ml，24小時(shí)后降至41.5±5.1pg/ml。

在血液轉(zhuǎn)動(dòng)過(guò)程中，骨化三醇和其他維生素D代謝產(chǎn)物同特異血漿蛋白結(jié)合。

可以設(shè)想，外源性骨化三醇能通過(guò)母體血液進(jìn)入到胎兒的血和乳汁中。

代謝

已鑒別出數(shù)種骨化三醇的代謝產(chǎn)物，各有不同的維生素D活性。1α，25-二羥-24-氧代-維生素D3,1α，23，25-三羥-24-氧代-維生素D3，1α，24R，25-三羥基維生素D3,1α，25R-二羥基維生素D3-26，23S-內(nèi)酯，1α，25S-26-三羥維生素D3,1α，25-二羥-23-氧代-維生素D3,1α，25R-26-三羥-23-氧代-維生素D3和1α-羥基-23-羧基-24，25，26，37-四去甲維生素D3。

排泄

血中骨化三醇的清除半衰期為3-6小時(shí)，但單劑量骨化三醇的藥理學(xué)作用大約可持續(xù)3-5天。骨化三醇被分泌進(jìn)入膽汁并參與肝腸循環(huán)。健康志愿者靜脈使用放謝標(biāo)記的骨化三醇后，24小時(shí)內(nèi)，大約27%的放射活性在糞便中發(fā)現(xiàn)，大約7%的放射活性在尿中發(fā)現(xiàn)。健康志愿者口服1μg放射標(biāo)記的骨化三醇，24小時(shí)內(nèi)大約10%的放射活性在尿中發(fā)現(xiàn)。靜脈使用放射標(biāo)記的骨化三醇后第6天，尿中和糞便中平均累積排泄量分別是16%和49%。

b)病人的特性

腎病綜合征或接受血液透析的病人中，骨化三醇血藥濃度降低，達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)。第二十六頁(yè)，共72頁(yè)?？ㄍ衅绽f(shuō)明書（部分）本品口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。口服后15分鐘起效，1—1.5小時(shí)達(dá)血藥峰濃度（Cmax)。持續(xù)6—12小時(shí)。血循環(huán)中本品的25%—30%與蛋白結(jié)合。半衰期短于3小時(shí)(t1/2)，腎功能損害時(shí)會(huì)產(chǎn)生藥物潴留。降壓作用為進(jìn)行性，約數(shù)周達(dá)最大治療作用。在肝內(nèi)代謝為二硫化物等。本品經(jīng)腎臟排泄，約40%—50%以原形排出，其余為代謝物，可在血液透析時(shí)被清除。本品不能通過(guò)血腦屏障。本品可通過(guò)乳汁分泌，可以通過(guò)胎盤。第二十七頁(yè)，共72頁(yè)。第二節(jié)速率過(guò)程藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及轉(zhuǎn)化形成了體內(nèi)過(guò)程，從而形成了藥物在不同器官、組織、體液間的濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程。通常按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物量或濃度之間的關(guān)系，將藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程分為線性和非線性兩類。第二十八頁(yè)，共72頁(yè)。單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物以恒定的比例轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化。特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬定比消除有固定半衰期時(shí)量曲線在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)上呈直線。血藥峰濃度和時(shí)量曲線下面積與給藥劑量成正比。一、線性動(dòng)力學(xué)第二十九頁(yè)，共72頁(yè)?？捎靡韵路匠淌奖硎荆簩⑸鲜椒e分成C=Co.e-ktC為現(xiàn)濃度，Co原濃度，K為一級(jí)速率常數(shù),單位時(shí)間內(nèi)藥物的運(yùn)轉(zhuǎn)量與藥物現(xiàn)存量之間的比值第三十頁(yè)，共72頁(yè)。1.藥-時(shí)曲線（時(shí)量曲線）以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以藥物的濃度為縱坐標(biāo)作圖，即藥-時(shí)曲線。若縱坐標(biāo)取對(duì)數(shù)時(shí)作出的圖；則稱為半對(duì)數(shù)曲線。意義：藥時(shí)曲線下的面積代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。第三十一頁(yè)，共72頁(yè)。一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)量曲線例第三十二頁(yè)，共72頁(yè)。通過(guò)藥-時(shí)曲線可以直接或通過(guò)計(jì)算獲得一些藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，如峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、吸收或消除速率常數(shù)（K）、曲線下面積等。第三十三頁(yè)，共72頁(yè)。二、非線性動(dòng)力學(xué)有些藥物的動(dòng)力學(xué)過(guò)程存在異常，表現(xiàn)在（1）體內(nèi)藥物消除比例不恒定（2）半衰期不恒定（3）Cmax和AUC與給藥劑量不成正比（4）在治療劑量下，劑量的細(xì)微改變對(duì)穩(wěn)態(tài)血藥濃度就會(huì)產(chǎn)生顯著影響上述情況產(chǎn)生了非線性動(dòng)力學(xué)。包括:米氏動(dòng)力學(xué)和零級(jí)動(dòng)力學(xué)第三十四頁(yè)，共72頁(yè)。（一）米氏動(dòng)力學(xué)

定義：藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制，在低濃度時(shí)表現(xiàn)為一級(jí)速率過(guò)程，而在高濃度時(shí)由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級(jí)過(guò)程，稱為米氏速率過(guò)程(Michaelis-Menten)（米氏動(dòng)力學(xué)）。Km米氏常數(shù)特點(diǎn)：當(dāng)藥物濃度遠(yuǎn)小于Km時(shí)，可用一級(jí)速率過(guò)程近似計(jì)算；當(dāng)藥物濃度明顯超過(guò)消除過(guò)程Km時(shí)，可用零級(jí)速率過(guò)程近似計(jì)算。第三十五頁(yè)，共72頁(yè)。（二）零級(jí)動(dòng)力學(xué)

藥物的消除速率在任何時(shí)間都恒定，與藥物濃度無(wú)關(guān)，稱為零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。在臨床常用藥物中，苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的代謝過(guò)程屬零級(jí)速率。第三十六頁(yè)，共72頁(yè)。零級(jí)與線性的區(qū)別線性動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)？半衰期與濃度無(wú)關(guān)半衰期與濃度有關(guān)藥時(shí)半對(duì)數(shù)曲線是直線藥時(shí)半對(duì)數(shù)曲線是曲線AUC與劑量正相關(guān)AUC與劑量非正相關(guān)穩(wěn)態(tài)濃度：無(wú)穩(wěn)態(tài)濃度等比消除等量消除第三十七頁(yè)，共72頁(yè)。定義：是藥動(dòng)學(xué)研究中，常將那些攝取和消除藥物速率相似的器官和組織歸為一個(gè)房室，形成一個(gè)房室模型。房室是一個(gè)假想的空間，通常用房室模型模擬人體，將人體分為若干房室。只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均可歸為一個(gè)房室，房室的劃分與解剖位置或生理功能無(wú)關(guān)。三、房室模型第三十八頁(yè)，共72頁(yè)。是最簡(jiǎn)單的房室模型。假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時(shí)分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。時(shí)量曲線線性下降。（一）一室模型第三十九頁(yè)，共72頁(yè)。一室模型示意圖：X0給藥量K消除速率常數(shù)機(jī)體第四十頁(yè)，共72頁(yè)。假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過(guò)程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室①中央室包括血液、細(xì)胞外液以及心、肝、腎、腦、腺體等血液供應(yīng)充沛的組織②周邊室代表脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等血流供應(yīng)較少的組織時(shí)量曲線緩慢下降。（二）二室模型第四十一頁(yè)，共72頁(yè)。二室模型X0K10K12K21V1V2二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況第四十二頁(yè)，共72頁(yè)。小結(jié)1、藥代動(dòng)力學(xué)的概念2、藥物的體內(nèi)過(guò)程影響因素吸收、分布、代謝、排泄3、房室模型第四十三頁(yè)，共72頁(yè)。第三節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)清除率表觀分布容積半衰期穩(wěn)態(tài)血藥濃度生物利用度第四十四頁(yè)，共72頁(yè)。定義：指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體消除藥物的能力用單位時(shí)間血漿容積表示，單位是ml／min。意義：1.用于估算給藥速率給藥速率=Cl×Css2、有助于理解病理和生理學(xué)變量對(duì)藥物清除影響。計(jì)算公式：一、清除率(Clearance，Cl)第四十五頁(yè)，共72頁(yè)。頭孢唑圬說(shuō)明書1.成人常用量:一次1～2g，每8～12小時(shí)1次;嚴(yán)重感染者的劑量可增至一次3～4g，每8小時(shí)1次。2.腎功能損害者:腎功能損害的患者需根據(jù)其損害程度調(diào)整劑量。在給予0.5～1g的首次負(fù)荷劑量后，腎功能輕度損害的患者(內(nèi)生肌酐清除率Clcr為50～79ml/分鐘)常用劑量為一次0.5g，每8小時(shí)1次，嚴(yán)重感染時(shí)一次0.75～1.5g，每8小時(shí)1次;腎功能中度損害的患者(Clcr為5～49ml/分鐘)常用劑量為一次0.25～0.5g，每12小時(shí)1次，嚴(yán)重感染時(shí)一次0.5～1g，每12小時(shí)1次;腎功能重度損害需透析的患者(Clcr為0～4ml/分鐘)常用劑量為一次0.5g，每48小時(shí)1次或一次0.25g，每24小時(shí)1次，嚴(yán)重感染時(shí)一次0.5～1g，每48小時(shí)1次或一次0.5g，每24小時(shí)1次。血液透析患者透析后可不追加劑量，

第四十六頁(yè)，共72頁(yè)。定義：描述藥物在體內(nèi)分布的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，當(dāng)體內(nèi)藥物分布達(dá)動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，表示體內(nèi)藥量A和血藥濃度C的關(guān)系。意義：用于估算負(fù)荷劑量。負(fù)荷劑量(LD)=Vd

×Ceff(有效血藥濃度）二、表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)

第四十七頁(yè)，共72頁(yè)。三、半衰期(halflife,t1/2)定義：是指藥物在體內(nèi)分布達(dá)平衡后血漿藥物濃度降低一半所需要的時(shí)間。治療學(xué)意義：

1.用于估算單劑量給藥或多劑量達(dá)穩(wěn)態(tài)后經(jīng)一定時(shí)間體內(nèi)藥物的存留量和消除量，用藥設(shè)計(jì)最佳給藥間隔時(shí)間，及最佳維持量。2.用于估算多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間。3.用于估算多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)體內(nèi)藥物的累積程度。4.用于估算多劑量給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥濃度的波動(dòng)程度。t1/2=0.693×第四十八頁(yè)，共72頁(yè)。

當(dāng)停止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來(lái)的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugexcretionT1/2 停藥后體內(nèi)殘留量1 50%3 12.5%5 3.125%第四十九頁(yè)，共72頁(yè)。穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasma-concentration，Css)

定義：以恒速恒量給藥后，經(jīng)過(guò)4-6個(gè)半衰期，藥物進(jìn)入血液的速度與血液消除的速度達(dá)平衡狀態(tài)，血藥濃度呈穩(wěn)定在一定水平的狀態(tài)，此時(shí)的血藥濃度即穩(wěn)態(tài)血藥濃度，又稱坪值。分次給藥時(shí)，該值可有波動(dòng)，此范圍的最大值稱為穩(wěn)態(tài)時(shí)最大血藥濃度(Css)max，最小值稱為穩(wěn)態(tài)時(shí)最小血藥濃度(Css)min。穩(wěn)態(tài)時(shí)，體內(nèi)藥量（Ass=Css×Vd）第五十頁(yè)，共72頁(yè)。定義：是藥物吸收的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，表示藥物達(dá)到體循環(huán)的程度和速率，是藥物吸收速度與程度的一種量度，生物利用度大小與藥物理化性質(zhì)和制劑特性有關(guān)。臨床意義：可在同一給藥途徑下對(duì)不同制劑進(jìn)行比較。四、生物利用度(bioavailability，F(xiàn)）第五十一頁(yè)，共72頁(yè)。第四節(jié).

給藥方案設(shè)計(jì)和優(yōu)化正確診斷有針對(duì)性使用藥物合理給藥方案合適負(fù)荷劑量、給藥速率、維持劑量、正確給藥途徑合理給藥間隔、合適療程第五十二頁(yè)，共72頁(yè)。一、給藥途徑與時(shí)量關(guān)系靜脈恒速滴注給藥，一般認(rèn)為經(jīng)5個(gè)半衰期達(dá)穩(wěn)態(tài)，半衰期越短，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間越快給藥速率（R）=Cl×Css給藥間隔：根據(jù)半衰期和治療窗制定。維持劑量（D）=F×R（給藥速率）×t第五十三頁(yè)，共72頁(yè)。二.給藥方案設(shè)計(jì)確定靶濃度（Css）找出CL和Vd的正常值確定負(fù)荷量（LD）和維持量（DM）(LD=Css.Vd/F;DM=LD

(1-e-）,R=CssCL)觀察患者的血藥濃度和效應(yīng)根據(jù)血藥濃度修正CL和Vd調(diào)整維持量（DM），完善治療方案第五十四頁(yè)，共72頁(yè)。1.給藥參數(shù)的計(jì)算1.靜脈滴注（恒速恒量）給藥速率（R）=Cl×Css或R=Vd

×K×Css×w2.多次靜脈注射：注射一次劑量（D）=Vd

×K×Css×t（t為間隔一定時(shí)間）3.多次口服給藥（D）=Vd

×K×Css×t/F4.負(fù)荷劑量（DL口服）=Vd

×Css/F×W（DL靜脈）=Vd

×Css×w5.維持劑量（D）=F×R（給藥速率）×t第五十五頁(yè)，共72頁(yè)。68kg患者使用某藥，已知該藥的F值為100%，Css為15mg/L，CL為0.65

ml/min/kg，Vd為0.5L/kg,問(wèn)題

負(fù)荷劑量(DL)為多少？給藥速度(R)為多少？例題1第五十六頁(yè)，共72頁(yè)。DL

DL=Css

Vd/F

W

=15mg/L

0.5L/kg

68kg=510mg第五十七頁(yè)，共72頁(yè)。給藥速度R=CLCssW

=0.65ml/min/kg15mg/L68kg

=40mg/h第五十八頁(yè)，共72頁(yè)。例題2患者心功能不全應(yīng)用洋地黃毒苷，給予負(fù)荷劑量后，每日口服維持量，療效較好，Css20ng/ml、T1/2120h、Vd為0.5L/kg、F值為90%、W為60kg、計(jì)算每日給藥前體內(nèi)消除量？每日一次0.1mg是否合適？計(jì)算：體內(nèi)藥物總量=Vd×Css×w=20ng/ml×0.5L/kg×60kg=0.6mg半衰期數(shù)=24h/120h=0.2查表0.2個(gè)半衰期存留87%消除量=13%×0.6=0.078mg若每日維持量0.1mg可吸收0.1×90%=0.09mg，所以劑量偏大。、第五十九頁(yè)，共72頁(yè)。第五節(jié)治療藥物監(jiān)測(cè)治療藥物監(jiān)測(cè)(TherapeuticDrugMonitoring，TDM)是指測(cè)定血液或其它體液中的藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒性間的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。第六十頁(yè)，共72頁(yè)。TDM發(fā)展史20世紀(jì)70年代TDM理念被提出，發(fā)達(dá)國(guó)家相繼建立TDM研究室20世紀(jì)80年代初國(guó)內(nèi)開(kāi)始TDM工作目前，醫(yī)院分級(jí)管理規(guī)定，三級(jí)醫(yī)院要求開(kāi)展TDM工作通過(guò)TDM和個(gè)體化方案調(diào)整，已使癲癇發(fā)作的控制率從47%提高到74%。過(guò)去，老年心衰患者使用地高辛中毒發(fā)生率由44%下降到5%以下。第六十一頁(yè)，共72頁(yè)。治療藥物監(jiān)測(cè)臨床意義個(gè)體化給藥藥物過(guò)量中毒的診斷判斷病人用藥的依從性節(jié)省患者治療時(shí)間，提高治療成功率第六十二頁(yè)，共72頁(yè)。42例癲癇病人,每日服用劑量均為300mg,有效濃度范圍（10~20ug/ml）,血藥濃度測(cè)定結(jié)果：10~20ug/ml11例（26.2%）<10ug/ml23例(54.8%)>20ug/ml5例(11.9%)>30ug/ml3例(7.1%)結(jié)果分析：血藥濃度與療效的相關(guān)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥物劑量與療效的相關(guān)性病例1第六十三頁(yè)，共72頁(yè)。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，有兩例心房纖顫病人，服用常量地高辛后，心室率仍不減慢。經(jīng)血藥濃度測(cè)定發(fā)現(xiàn)一人血藥濃度為2.9ng/ml，已達(dá)到中毒濃度；另一人的血藥濃度僅為0.7ng/ml，低于有效血濃度。前一個(gè)病人減量，避免了毒性進(jìn)一步加劇，后一個(gè)病人增加劑量，心室律得以控制。

病例2第六十四頁(yè)，共72頁(yè)。臨床評(píng)估與血藥濃度監(jiān)測(cè)（ＴＤＭ）藥物治療時(shí)，