免疫低下宿主G+感染的預(yù)防與治療

免疫低下宿主G+感染的預(yù)防與治療第一頁(yè)，共47頁(yè)。背景由于人口老齡化造血干細(xì)胞移植和實(shí)體器官移植開(kāi)展腫瘤放化療技術(shù)的進(jìn)步、糖皮質(zhì)激素等高強(qiáng)度免疫抑制劑的長(zhǎng)期廣泛應(yīng)用

HIV的感染和AIDS蔓延免疫低下宿主(ICH)呈現(xiàn)不斷增加趨勢(shì)第二頁(yè)，共47頁(yè)。免疫低下患者的易感因素Phase1Phase2Phase3機(jī)體免疫功能低下

外周血白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏機(jī)體皮膚和粘膜屏障破壞

對(duì)各類病原微生物易感性增高

各種病原微生物容易進(jìn)入血并發(fā)生SIRS形成敗血癥第三頁(yè)，共47頁(yè)。免疫低下宿主感染的特點(diǎn)感染的菌群分布與其他患者不同感染的臨床表現(xiàn)多不典型

感染發(fā)展迅速，易發(fā)生感染性休克治療困難，死亡率高中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院第四頁(yè)，共47頁(yè)。感染對(duì)受體死亡的貢獻(xiàn)率歐洲20年44286例肝移植調(diào)查分析原因1周4周6月1年1年＋死亡貢獻(xiàn)率細(xì)菌感染真菌感染病毒感染不明毒血癥排斥反應(yīng)腎功能衰竭237242127161791525957292369784368732951141073691248162063160527％4%4％10％4%2％AdamR,McmasterP,DGradyJG,etal.

EvolutionoflivertransplantationinEurope:reportoftheEuropeanlivertransplantregistry.2003,9:1231-1243.

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院第五頁(yè)，共47頁(yè)。免疫功能低下患者感染的類型機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率高，二重感染的發(fā)生率較高細(xì)菌感染：G+球菌的發(fā)生率高真菌感染：發(fā)生率高病毒感染：有一定的發(fā)生率，如CMV腸道菌群失調(diào)發(fā)生率高第六頁(yè)，共47頁(yè)。肝移植術(shù)后感染菌群分布特點(diǎn)感染率高，國(guó)外報(bào)道為47%~80%，我移植中心的感染率為60.75%國(guó)外報(bào)道真菌感染率為2％～42％，我中心為17.1％我中心的流行病學(xué)資料

感染菌群所占比例依次是：

G+球菌所占比例為37%

G－桿菌所占比例為37%，真菌所占比例為26%多數(shù)真菌感染患者多合并一種以上細(xì)菌感染，我中心真菌合并細(xì)菌的二重感染率為（86.1％）中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院第七頁(yè)，共47頁(yè)。G+球菌菌株分布情況中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院第八頁(yè)，共47頁(yè)。肝移植術(shù)后G+球菌感染的高危因素

1術(shù)前肝功能不良膽汁酸的腸肝循環(huán)功能殺菌功能內(nèi)毒素

門靜脈系統(tǒng)

體循環(huán)3術(shù)后免疫抑制劑、廣譜抗生素和制酸劑的應(yīng)用也是腸道細(xì)菌發(fā)生易位的高危因素2術(shù)中無(wú)肝期腸道低灌注及腸道淤血術(shù)后腸道粘膜的腫脹和損傷腸道生理屏障功能破壞中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院第九頁(yè)，共47頁(yè)。醫(yī)院內(nèi)肺炎病原早期中期晚期135101520肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌金黃色葡萄球菌

MRSA腸桿菌肺克，大腸桿菌銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌入院天數(shù)第十頁(yè)，共47頁(yè)。英國(guó)23家醫(yī)院的ICU中G+菌的分離率細(xì)菌分離株數(shù)A.P.Johnsonetal.JournalofHospitalInfection(2003)54,179–187第十一頁(yè)，共47頁(yè)。金葡菌耐藥的變遷金葡菌青霉素1940s青霉素耐藥金葡菌1950s甲氧西林1959甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)1960s，1970s萬(wàn)古霉素200620021990s萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)1997萬(wàn)古霉素耐藥金葡菌(VRSA)斯沃利奈唑胺萬(wàn)古霉素耐(藥)量(MBC/MIC)萬(wàn)古霉素中耐金葡菌(VISA)2000第十二頁(yè)，共47頁(yè)。166601337219823463195544683079292呼吸機(jī)相關(guān)肺炎病原體NNIS:1996.1~1997.4第十三頁(yè)，共47頁(yè)。不恰當(dāng)抗菌治療的相關(guān)因素出現(xiàn)，或先前暴露于，耐藥菌感染1,2先前使用抗生素3,4先前使用侵襲性裝置1長(zhǎng)期住ICU(重癥監(jiān)護(hù)室)4,5與治療失敗有關(guān)的因素抗菌治療開(kāi)始較遲2較遲開(kāi)始充分的治療病原菌對(duì)初始治療選用的抗菌藥耐藥,例如:MRSA1,3,5耐藥革蘭陰性菌1,3,5念珠菌屬11.IbrahimEH,etal.Chest.2000;118:146-155.2.HyleEP,etal.ArchInternMed.2005;165:1375-1380.3.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-474.4.

KollefMH,etal.CritCareMed.2000;28:3456-3464.5.PatersonDL,RiceLB.ClinInfectDis.2003;36:1006-1012.第十四頁(yè)，共47頁(yè)。1.IbrahimEH,etal.Chest.2000;118:146-155.2.VallesJ,etal.Chest.2003;123:1615-1624.3.KhatibR,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2006;25:181-185.

4.TeixeiraPJZ,etal.JHospInfect.2007;65:361-367.5.TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.a

研究使用了名詞“不充分治療”01020304050607080菌血癥社區(qū)獲得性-菌血癥金葡菌菌血癥呼吸機(jī)相關(guān)肺炎病死率(患者%)正確的抗菌治療不恰當(dāng)?shù)目咕委烶<.0011a3P<.05P=.0224aP=

.02不恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)性抗菌治療的影響不恰當(dāng)初始治療使死亡率上升研究顯示，不恰當(dāng)治療是病死率高的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素1-4不恰當(dāng)初始治療定義為：分離到的病原菌對(duì)所使用的藥物不敏感5第十五頁(yè)，共47頁(yè)。1.LodiseTP,etal.ClinInfectDis.2003;36:1418-1423.2.IreguiMI,etal.Chest.2002;122:262-268.051015202530354045菌血癥1

呼吸機(jī)相關(guān)肺炎2病死率(患者的%)早期治療延誤治療P

=.05P

<.01金葡菌延誤正確的抗菌治療導(dǎo)致病死率上升第十六頁(yè)，共47頁(yè)。優(yōu)化初始抗菌治療1.KollefMH.Drugs2003;63(20):2157-2168.2.TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.初始治療常為經(jīng)驗(yàn)性，需要覆蓋所有常見(jiàn)病原菌對(duì)抗菌藥耐藥的危險(xiǎn)因素和當(dāng)?shù)乜咕V的了解可改進(jìn)治療方案正確的抗菌治療包含了對(duì)病原菌有效的藥物常推薦廣譜抗菌治療或聯(lián)合用藥不應(yīng)延誤充分的經(jīng)驗(yàn)治療第十七頁(yè)，共47頁(yè)。經(jīng)驗(yàn)性治療要求廣譜覆蓋不等于

“大萬(wàn)能”根據(jù)不同類型感染病原譜的流行病學(xué)分布：

結(jié)合當(dāng)?shù)啬退庂Y料參考先期用藥情況宿主狀況和藥物不良反應(yīng)第十八頁(yè)，共47頁(yè)。是否需要覆蓋G+菌？G+菌感染率在↑表葡、糞球菌致死率低鏈球菌、金葡萄感染致死率高達(dá)20%防止濫用萬(wàn)古霉素第十九頁(yè)，共47頁(yè)。

G+球菌應(yīng)用指征臨床疑有嚴(yán)重的導(dǎo)管相關(guān)性感染已知有耐藥陽(yáng)性菌的寄殖血培養(yǎng)出現(xiàn)MRSA/MRSE出現(xiàn)低血壓或其他心血管損害的表現(xiàn)疑有G+菌感染，但對(duì)β-內(nèi)酰胺酶過(guò)敏滅滴靈治療無(wú)效的抗生素相關(guān)性腸炎第二十頁(yè)，共47頁(yè)。肝移植術(shù)后感染的防治原則

高危病人應(yīng)加強(qiáng)抗感染治療

Ⅲ～Ⅳ級(jí)肝性腦病

高齡患者（超過(guò)65歲）

術(shù)前存在肝肺綜合征或肺動(dòng)脈高壓

慢性重型肝炎，移植術(shù)前住院時(shí)間超過(guò)兩周大量腹水術(shù)前兩周有感染史根據(jù)術(shù)前MELD評(píng)分區(qū)別對(duì)待中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院第二十一頁(yè)，共47頁(yè)。具有抗MRSA活性的藥物包括:部分藥物的局限包括：出現(xiàn)耐藥，敏感性改變抑菌作用，而不是殺菌作用部分組織中的穿透性或活性較低(例如,肺部)副作用/毒性萬(wàn)古霉素利奈唑胺達(dá)托霉素替加環(huán)素TMP-SMXDrewRH.Pharmacotherapy.2007;27:227-249.TMP-SMX=甲氧芐啶-磺胺甲惡唑克林霉素治療MRSA感染第二十二頁(yè)，共47頁(yè)。美國(guó)每百萬(wàn)張病床萬(wàn)古霉素使用量為8.0噸35%用于預(yù)防32%用于經(jīng)驗(yàn)治療33%用于感染癥治療我國(guó)臨床廣泛使用的糖肽類抗生素主要有萬(wàn)古霉素去甲萬(wàn)古霉素替考拉寧全球萬(wàn)古霉素使用量逐年增加世界每年萬(wàn)古霉素的需求量總計(jì)約20～25噸美國(guó)、法國(guó)、意大利、英國(guó)等國(guó)家使用萬(wàn)古霉素的現(xiàn)狀DonaldP.LevineClinicalInfectiousDiseases2006;42:S5–12第二十三頁(yè)，共47頁(yè)。萬(wàn)古霉素的肺組織藥物濃度遠(yuǎn)低于血清濃度給藥后采樣時(shí)間平均濃度肺組織濃度/血清濃度血清濃度(mg/L)肺組織濃度(mg/kg)1小時(shí)40.589.610.242小時(shí)20.045.710.293-4小時(shí)12.304.170.356小時(shí)6.872.440.3612小時(shí)6.742.770.41Mcrucianietal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.一項(xiàng)對(duì)萬(wàn)古霉素*在30例肺葉切除患者體內(nèi)肺組織濃度的研究結(jié)果顯示*萬(wàn)古霉素單劑量1g,靜脈滴注1h第二十四頁(yè)，共47頁(yè)。斯沃?在肺上皮細(xì)胞襯液中具有很高濃度一項(xiàng)前瞻性，開(kāi)放性研究比較斯沃?在25名健康受試者肺組織中達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)肺上皮襯液/血漿濃度研究結(jié)果ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.給藥后采樣時(shí)間平均濃度ELF/血漿濃度血漿濃度(ug/ml)ELF(ug/ml)4小時(shí)15.5±4.964.3±33.14.158小時(shí)8.9±3.231.4±33.03.5312小時(shí)10.2±2.324.3±13.32.3824小時(shí)1.8±0.67.6±6.04.2248小時(shí)0.2±0.20.7±0.83.50*口服斯沃600mg，每12小時(shí)一次，共給藥5劑第二十五頁(yè)，共47頁(yè)。Pro.Wunderink1于2003年斯沃治療醫(yī)院獲得性肺炎研究提示：斯沃治療MRSA所致醫(yī)院獲得性肺炎：生存率較萬(wàn)古霉素提高16.5%臨床治愈率較萬(wàn)古霉素提高23.5%Prof.Kollef

2于2004年斯沃治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎研究提示：斯沃治療MRSA所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎：生存率較萬(wàn)古霉素提高22.4%臨床治愈率較萬(wàn)古霉素提高41%細(xì)菌清除率較萬(wàn)古霉素提高37.6%2篇被2005ATS指南引用的研究

對(duì)G＋進(jìn)行更深入的亞組分析

1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.2.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.第二十六頁(yè)，共47頁(yè)。專家指出：斯沃治療G+菌感染臨床療效顯著優(yōu)于β-內(nèi)酰胺類/糖肽類抗菌藥斯沃對(duì)金葡菌細(xì)菌清除率明顯高于β-內(nèi)酰胺類/糖肽類抗菌藥FalagasMEetal.LancetInfectDis.2008;8:53-66.

第二十七頁(yè)，共47頁(yè)。使用斯沃不良反應(yīng)發(fā)生率低

不良反應(yīng)發(fā)生率(％)StevensetalsharpeetalweigeltetallipskyetalKaplanetalSanPedroetal合計(jì)FalagasMEetal.LancetInfectDis.2008;8:53-66.

第二十八頁(yè)，共47頁(yè)。我中心應(yīng)用斯沃經(jīng)驗(yàn)近期使用22例，經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用12例，靶向治療10例診斷：13例肝移植術(shù)后合并肺部感染，其中6例痰培養(yǎng)為陽(yáng)性球菌3例移植術(shù)后CMV感染合并細(xì)菌感染5例肝移植術(shù)后膽道感染1例肝移植術(shù)后腹腔感染合并肺部感染，腹腔感染培養(yǎng)為MRSA第二十九頁(yè)，共47頁(yè)。我中心應(yīng)用斯沃經(jīng)驗(yàn)22例病人中14例合并腎功能不全治療時(shí)間7-31天治療效果：痊愈13例，好轉(zhuǎn)5例，無(wú)效4例在用藥期間仍培養(yǎng)出G+球菌的3例14例腎功能損壞病人均無(wú)明顯加重第三十頁(yè)，共47頁(yè)。因爆發(fā)性肝衰竭行肝移植，肝移植術(shù)后10天發(fā)熱，TIBL、Cr升高，2天后繼發(fā)肺部感染，呼吸衰竭診斷為肝移植術(shù)后膽道感染，無(wú)病原學(xué)結(jié)果因存在腎功能損害，G+經(jīng)驗(yàn)性使用斯沃

病例1：一般情況概述患者林某某，女，年齡57歲第三十一頁(yè)，共47頁(yè)。與感染有關(guān)的高危因素與感染有關(guān)的癥狀及體征

中度發(fā)熱，膽紅素升高肺部聽(tīng)診：雙肺濕啰音

X-ray示雙肺感染腹部B超：肝內(nèi)膽管未見(jiàn)擴(kuò)張、膽管壁增厚

免疫功能低下：肝移植術(shù)后年齡大 白細(xì)胞低（2.5×109/L）

入院后第三十二頁(yè)，共47頁(yè)。

雙下肺肺炎

輔助檢查

結(jié)果第三十三頁(yè)，共47頁(yè)。結(jié)果斯沃使用5天后體溫逐漸降低使用7天后肺部感染明顯改善，脫呼吸機(jī)，拔氣管導(dǎo)管腎功能未繼續(xù)惡化10天后轉(zhuǎn)出ICU第三十四頁(yè)，共47頁(yè)。因肝硬化上消化道出血于7月26日行急診行肝移植手術(shù)順利，術(shù)后24小時(shí)脫機(jī)拔氣管導(dǎo)管移植術(shù)后3天開(kāi)始發(fā)熱，呼吸衰竭，腎功能不全診斷為肝移植術(shù)后肺部感染合并MODS

病例2：一般情況概述患者吳某某，男，年齡65歲第三十五頁(yè)，共47頁(yè)。與感染有關(guān)的高危因素與感染有關(guān)的癥狀及體征

高熱，呼吸衰竭，腎功能不全白細(xì)胞升高（16.5×109/L）

肺部聽(tīng)診：雙肺濕啰音

X-ray示雙肺感染

免疫功能低下：肝移植術(shù)后年齡大 術(shù)前上消化道出血大劑量激素

入院后第三十六頁(yè)，共47頁(yè)。革蘭染色結(jié)果

微生物學(xué)檢查及藥敏結(jié)果

第一次：G—，第二次：G+

細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果第一次：嗜麥芽假單胞菌第二次：MRSA

第三十七頁(yè)，共47頁(yè)。

雙肺感染

輔助檢查

結(jié)果第三十八頁(yè)，共47頁(yè)。治療經(jīng)過(guò)：1、停止所有免疫抑制劑2、開(kāi)始抗感染治療：舒普深+替考拉寧+米卡芬凈3、一周后肺部感染略好轉(zhuǎn)，但仍持續(xù)高熱，并腎功能不全4、遂開(kāi)始持續(xù)CRRT，改替考拉寧為萬(wàn)古霉素5、CRRT8天，仍高熱，改萬(wàn)古霉素