藥物流行病學概述詳解

藥物流行病學概述詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點（優(yōu)選）藥物流行病學概述目前二頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點目前三頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點短肢畸形/“海豹肢畸形”

Phocomelia/flipper-likelimbs/seallimbs目前四頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點美國幸免于難FrancesOldhamKelsey時任美國FDA藥物評審官員1962年獲得總統(tǒng)勛章目前五頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點組織機構(gòu)的誕生標志學科的形成1968年WHO制訂了一項由10個國家參加的國際藥品不良反應監(jiān)測試驗計劃，并于1970年正式成立WHO藥品不良反應監(jiān)測中心。由于研究的視角從臨床拓展到廣大的用藥人群，藥物流行病學這門應用科學于20世紀80年代應運而生。國際藥物流行病學學會（TheInternationalSocietyofPharmacoepidemiology，ISPE）于1989年正式成立。我國也于1995年成立了中國藥學會藥物流行病學分會。目前六頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點藥物流行病學專業(yè)委員會已經(jīng)成立20年1995年籌建，中國藥學會下屬二級學會2015年10月第四屆專委會成立主任委員：詹思延教授副主任委員：毛宗福、文愛東、方世平、辛華雯、蔡衛(wèi)民委員來自院校、醫(yī)院、監(jiān)管部門，由臨床醫(yī)學和藥學、流行病學、統(tǒng)計學、衛(wèi)生經(jīng)濟學、藥事管理等領域的專家學者組成已成為全國藥物流行病學領域的最權威專家群體目前七頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點藥物流行病學雜志創(chuàng)刊于1992年，是亞洲最早公開發(fā)行的該專業(yè)期刊，為中國科技論文統(tǒng)計源期刊、中國科技核心期刊，被國際藥學文摘和WHO西太平洋地區(qū)醫(yī)學索引等收錄。欄目設置述評·綜述·論壇；臨床用藥與評價；藥物警戒與安全用藥；分子流行病學與個性化治療；藥品風險管理；藥物利用與藥物經(jīng)濟學；臨床藥師與用藥監(jiān)護；病例報道·病案分析；指南·標準·規(guī)范·共識；重點監(jiān)測；大數(shù)據(jù)與精準醫(yī)療。目前八頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點藥物流行病學雜志雜志編委會由國內(nèi)外的臨床醫(yī)學、藥學、藥理學、流行病學、衛(wèi)生經(jīng)濟學、統(tǒng)計學等領域的學科帶頭人組成；詹思延、翟所迪、辛華雯為共同主編，從專業(yè)交叉融合中率領雜志前行；在桑國衛(wèi)、陳凱先、樊代明、劉志紅、吳以嶺等兩院院士的學術引領下，JudithK.Jones、HuangBoji、WANJUS.DAI、Guiqing.Wang/、NancyA.Dreyer、等海外編委，也發(fā)揮了較好的作用。目前九頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點專委會與雜志社共同搭建平臺成功舉辦全國性藥物流行病學學術會、研討會、培訓班等共19屆次，成為國內(nèi)該領域有影響的學術交流平臺。組織編寫了中國第一部該學科專著《藥物流行病學》，第二版于2016年9月正式出版發(fā)行；組織翻譯出版了《藥物流行病學教程》、《評估患者結(jié)局注冊登記指南》；此3本書已成為國內(nèi)大學該專業(yè)的重要輔助教材及臨床合理用藥的重要參考書，推動了學科發(fā)展。目前十頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點16字方針，“發(fā)展兩翼、筑牢根基、明確目標、形成合力”第7屆編委會16字方針發(fā)展兩翼、筑牢根基、明確目標、形成合力。目前十一頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點12“北京大學醫(yī)學部藥品上市后安全性研究中心”成立(2013-9-24)目前十二頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點藥品的生命周期及相關概念撤市第一階段(I期)20-50名健康志愿者收集初步數(shù)據(jù)第三階段(III期)250-4000多名不同種病人組確定短期安全性和效驗動物試驗以確定急性毒性、器官損傷、劑量相關性、代謝、動力學、致癌性、第二階段(II期)150-350名病人確定安全性和劑量建議第四階段(IV期)核準后新藥研究以確定特殊安全性問題臨床前動物試驗第一階段第二階段第三階段第四階段主動報告核準后研究系統(tǒng)藥品不良反應監(jiān)測自發(fā)報告系統(tǒng)風險和效益的評價藥物研發(fā)階段上市前研究注冊批準上市后階段上市后研究注冊藥物新藥審評藥品藥品再評價藥物警戒風險效益研究風險控制措施目前十三頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點看到的：大部分藥理作用A型不良反應,部分B型ADR個體藥代動力學指標單純適應癥的藥效看不到的：人群使用人群療效生命質(zhì)量合并癥,并發(fā)癥藥物經(jīng)濟學新適應癥新ADR,尤其C型合并用藥長期使用的效果及ADR.上市前臨床試驗目前十四頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點上市前臨床試驗的局限性觀察對象樣本量有限觀察時間短病種單一多數(shù)情況下排除老人、孕婦和兒童

罕見的不良反應、遲發(fā)反應和發(fā)生在某些特殊人群的不良反應難以發(fā)現(xiàn)，需要開展上市后風險評估藥物上市后監(jiān)測和藥物流行病學研究目前十五頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點藥物流行病學pharmacoepidemiologyPharmacology:研究藥物與人體相互作用的規(guī)律和機理，主要任務是評價藥物在人體內(nèi)的安全有效性。Epidemiology:研究疾病和健康在人群中的分布及其影響因素的一門科學，藥物則是影響疾病和健康分布的重要因素之一。目前十六頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點藥物流行病學pharmacoepidemiology“藥物流行病學就是應用流行病學的知識、方法和推理研究藥物在人群中的效應（療效和不良反應）及其利用”（Porta和Hartzema，1987）；“藥物流行病學是研究人群中與藥物有關的事件的分布及其決定因素，以進行有效的藥物治療”（Last1988）；“藥物流行病學應用流行病學的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應，通過發(fā)展和評估風險管理策略，優(yōu)化藥品、疫苗、醫(yī)療器械的效益風險比，達到提高醫(yī)療保健質(zhì)量的目的”（Hartzema，Tilson，Chan，2008）。目前十七頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點藥物流行病學的研究內(nèi)容藥物安全性評價：對ADE/ADR發(fā)生率和相關風險因素進行調(diào)查分析，為藥品風險管理提供依據(jù)；通過數(shù)據(jù)庫挖掘和安全信號的檢出和分析，做到快速發(fā)現(xiàn)用藥人群中出現(xiàn)的不良反應，保證用藥人群安全；藥品上市后監(jiān)測方法規(guī)范化與實用化，尤其是計算機的應用與用藥人群數(shù)據(jù)庫的建立。目前十八頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點藥物流行病學的研究內(nèi)容藥物有效性評價：對上市后藥品的有效性進一步確定，采用療效比較研究（comparativeeffectivenessresearch，CER）回答在“真實世界”中各種預防、診斷、治療藥物的效果；尤其對常見病、多發(fā)病的用藥（如抗癌藥、心血管藥、抗感染藥、解熱止痛藥等）進行重點研究，推動合理用藥。目前十九頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點藥物流行病學的研究內(nèi)容藥物利用研究：WHO將藥物利用定義為“藥物的上市、銷售、處方及使用情況，特別強調(diào)其產(chǎn)生的醫(yī)療、社會和經(jīng)濟效果”。藥物利用研究不僅包括研究影響開藥、配藥、藥物管理以及用藥過程的醫(yī)療和非醫(yī)療方面的問題，還包括研究各個層次的衛(wèi)生保健系統(tǒng)中藥物利用的效果。目前二十頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點藥物流行病學的研究內(nèi)容藥物經(jīng)濟學評價：在對藥物療效、安全性、藥物利用綜合分析的基礎上，考慮藥物利用的經(jīng)濟學情況，是藥物合理應用的重要一環(huán)。經(jīng)濟學評價的內(nèi)容涉及收集藥物利用的經(jīng)濟學數(shù)據(jù)，從成本收益方面對藥物進行評價，可以做成本—效益分析、成本—效果分析、成本—效用分析或最小成本分析。目前二十一頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點主要用途（1）1.補充上市前研究中未獲得的信息——量化已知ADR發(fā)生率或是有效效益的頻率

(1)精確度更高； (2)了解藥物對特殊的人群組的作用； (3)研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響；(4)比較并評價新藥是否更優(yōu)于其它常用藥物。目前二十二頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點主要用途（2）2.獲得上市前研究不可能得到的新信息

(1)發(fā)現(xiàn)罕見的或遲發(fā)的不良反應，并用流行病學的方法和推理加以驗證； (2)了解人群中藥物利用的情況； (3)衛(wèi)生經(jīng)濟學評價。3.總體貢獻

(1)確保用藥安全

(2)履行倫理和法律的義務目前二十三頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點進行藥物流行病學研究的理由

（Strom)目前二十四頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點進行藥物流行病學研究的理由（Strom)

目前二十五頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點分析性研究研究方法原始研究二次研究觀察性研究描述性研究橫斷面研究病例報告，病例系列生態(tài)學研究監(jiān)測病例對照研究隊列研究實驗研究隨機對照試驗非隨機對照試驗Meta-分析系統(tǒng)綜述非系統(tǒng)綜述評論指南決策分析經(jīng)濟學分析用于產(chǎn)生假設用于檢驗假設常用研究方法目前二十六頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點發(fā)現(xiàn)安全性信號目前二十七頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點病例報告藥物上市后引起罕見的不良反應，甚至藥源性疾病（DID）的初次報道多來自醫(yī)生的病例報告。病例報告沒有對照組，不能進行因果關系的確定。一旦對某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過度報告，導致偏性結(jié)論。BMJ2006;332:335-9.目前二十八頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點Non-sedatingantihistaminedrugsandcardiacarrhythmias-biasedriskestimatesfromspontaneousreportingsystems?

TableResultsoflogisticregressionanalysis,overallandbeforeandaftertheregulatoryactionin1998

（DeBruin,M.L，2002）目前二十九頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點Flowchartofselectionofreportsandassessmentofoutcomes52/6383%缺乏進一步的證實BMJ2006;332:335-9.目前三十頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點病例系列研究（CaseSeries）是通過收集所有單一暴露因素的病例，再對其臨床結(jié)局進行評價的描述性研究方法。這些病例通常來自同一所醫(yī)院或接受相同治療的患者。藥物上市后，通過病例系列可以定量研究某種不良反應/事件的發(fā)生率；還可以發(fā)現(xiàn)某些特殊的不良反應。但這種方法同樣沒有對照組，無法排除背景事件率的影響，因果關系論證的力度較弱。Statin-associatedmuscle-relatedadverseeffects:acaseseriesof354patients.

(ChamS,etal.Pharmacotherapy.2010Jun;30(6):541-53.目前三十一頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點目前三十二頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點生態(tài)學研究是以人群組為基本單位收集和分析資料，從而進行暴露與疾病關系的研究。ADR調(diào)查中，該方法主要是描述某種疾病和具有某些特征者，例如服用某種藥物者，在不同人群、時間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥物有關，為進一步確定不良反應的原因提供研究線索。目前三十三頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點生態(tài)學研究目前三十四頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點橫斷面研究是研究在特定時間與特定范圍人群中的有關因素與疾病或健康狀況的關系。研究人群暴露于藥物后發(fā)生不良反應的分布狀態(tài)，如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類藥物濫用情況調(diào)查。了解某人群藥物使用的特點，如二周用藥調(diào)查。目前三十五頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點目前三十六頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點監(jiān)測（surveillance）長期、連續(xù)、系統(tǒng)地收集有關資料，經(jīng)過科學分析和解釋后獲得重要的信息，并及時反饋給需要這些信息的人或機構(gòu)，用以指導制定、完善和評價干預措施與策略的過程。被動監(jiān)測（passivesurveillance）是指下級單位常規(guī)地向上級機構(gòu)報告監(jiān)測資料，而上級單位被動地接受。基于自發(fā)報告的ADR監(jiān)測主動監(jiān)測（activesurveillance）是指根據(jù)特殊需要，上級單位專門組織調(diào)查收集資料。重點藥物監(jiān)測重點醫(yī)院監(jiān)測處方-事件監(jiān)測自動化數(shù)據(jù)庫鏈接目前三十七頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點被動監(jiān)測目前三十八頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點ADR報告數(shù)量持續(xù)攀升1999年-2015年累計930萬份每百萬人口平均病例報告數(shù)1044份縣級覆蓋率達到96.6%目前三十九頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點新的嚴重報告構(gòu)成28.2%嚴重報告構(gòu)成6.1%

新的和嚴重不良反應/事件報告40目前四十頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點我國ADR監(jiān)測報告的不同來源來自個人的報告僅占0.8%410.8%24.4%74.8%目前四十一頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點公眾自發(fā)報告：補充自發(fā)報告系統(tǒng)的方法CohortEventMonitoring(CEM)TargetedSpontaneousReporting(TSR)42Allmedicalincidents(events)thatpatientsexperiencedwhileontreatmentcanbecapturedbyCEM.ThoseeventsconsiderednoxiousandunintendedandsuspectedtobecausedbythemedicinearereportableasADRsthroughspontaneousreporting.TSRfocusesonthecollectionofinformationonspecificADRs,withspecificmedicines,indefinedpatientgroups.目前四十二頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點43目前四十三頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點ADR數(shù)據(jù)庫的挖掘比值失衡測量法

(MeasuresofDisproportionality)

預測模型法(PredictiveModeling)

聚類分析法(ClusteringorDatabaseSegmentation)

信號的挖掘目前四十四頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點比值失衡測量法可疑事件所有其他事件可疑藥物AB所有其他藥物CD報告比值比(reportingoddsratio,ROR)=AD/BC荷蘭比例報告比(proportionalreportingratio,PRR)=[A/(A+C)]/[B/(B+D)]英國信息成分（informationcomponent,IC）

貝葉斯判別可信區(qū)間遞進神經(jīng)網(wǎng)絡模型（BCPNN）--WHO相對比值比(RelativeRate,RR)--FDA信號的挖掘目前四十五頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點眼葡萄膜炎與利福布丁比例報告比(PRR)= (41/55)/(754/592712)=586 Chi-Square(1df)=22740,P＝0.0000報告比值比(ROR)= (41*591958)/(754*14)=2299Chi-Square(1df)=22187,P＝0.0000數(shù)據(jù)來源：UKYellowCarddatabasePRR或ROR>10提示高度相關眼葡萄膜炎所有其他事件合計利福布丁411455所有其他藥物754591958592712信號的挖掘目前四十六頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點廣東省ADR信號自動預警模塊目前四十七頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點江蘇省ADR信號自動檢測系統(tǒng)提示阿司匹林的不良反應目前四十八頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點目前四十九頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點生產(chǎn)企業(yè)藥品重點監(jiān)測工作指南

4.研究設計研究設計應根據(jù)重點監(jiān)測的目標、藥品使用特點和不良反應發(fā)生特點來確定。常用的流行病學研究設計均可作為重點監(jiān)測的研究手段，推薦采用觀察性研究，如病例系列、隊列研究、病例對照研究等，也可以在整體的設計中嵌入一些子研究作為其組成部分。按照研究數(shù)據(jù)的收集方法，可采用前瞻性研究或回顧性研究，藥品重點監(jiān)測推薦采用前瞻性研究，但為盡可能全面的收集數(shù)據(jù)，也可將前瞻性研究和回顧性研究相結(jié)合。文獻研究可作為重點監(jiān)測手段的必要補充，但不應作為主要的研究方法。目前五十頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點上市后監(jiān)測方法主動監(jiān)測專題調(diào)查:傳統(tǒng)流行病學方法隊列研究病例對照研究病例系列生態(tài)學研究51ADR發(fā)生率需觀察的病例數(shù)1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,000欲發(fā)現(xiàn)1,2,3例ADR需觀察病例數(shù)

(95%把握度)目前五十一頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點注射用丹參多酚酸鹽注冊登記研究5230400例目前五十二頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點全球基金150萬的投入,現(xiàn)場隨訪2年,數(shù)據(jù)整理、分析近1年，論文撰寫到發(fā)表1年流行病學專題調(diào)查為主的主動監(jiān)測可以彌補自發(fā)報告系統(tǒng)的不足，但其花費通常較高，而且費時、費力，時效性較差。目前五十三頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點大數(shù)據(jù)（BigData）大數(shù)據(jù)的特點：4個“V”Volume（體量巨大）Variety（類型多樣）Value（價值密度低，商業(yè)價值高）Velocity（處理速度快）大數(shù)據(jù)帶來的思維改變抽樣與全體精確與混雜因果（Causality）與相關（Correlation）目前五十四頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點目前五十五頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點上市后監(jiān)測方法主動監(jiān)測大數(shù)據(jù)時代（Bigdata）哨點計劃（SentinelInitiative）FDA發(fā)起并支持的高效、可持續(xù)的監(jiān)測系統(tǒng)利用多種來源的電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫進行藥物和醫(yī)療器械產(chǎn)品的主動安全監(jiān)測多方面合作：大學、研究機構(gòu)、保險公司等20個單位30億個處方記錄、24億個就醫(yī)記錄、4000萬個急性住院記錄、1300萬人化驗數(shù)據(jù)等56目前五十六頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點/57目前五十七頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點主要特征分布式網(wǎng)絡(distributednetwork)目前五十八頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點主要特征通用數(shù)據(jù)模型（CommonDataModel）周曉楓，劉青，蔡兵.全球上市后藥品主動監(jiān)測系統(tǒng)概況.藥物流行病學雜志.2012,21(7):338-42目前五十九頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點Mini-sentinelCDM由8組主要的數(shù)據(jù)表組成登記表基本數(shù)據(jù)表藥物處方表就醫(yī)史診斷史手術史死亡情況死亡原因。這8個數(shù)據(jù)表根據(jù)患者的身份號相互關聯(lián)，共包括99個變量目前六十頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點目前六十一頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點電子病歷

用于安全性評價機遇：可以彌補自發(fā)報告系統(tǒng)無法獲得分母以及流行病學專題調(diào)查花費高、時效性差的缺點，因而可以快速高效地發(fā)現(xiàn)和識別藥品安全信號，尤其是罕見不良事件。挑戰(zhàn)：各醫(yī)院的電子病歷數(shù)據(jù)庫只是日常臨床實踐的記錄，并不以科研為目的，其所含的變量、藥物及診斷的分類編碼也不盡相同，難以直接用于藥品安全信號的檢測。目前六十二頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點抗結(jié)核藥物ADR病歷類型五省8家結(jié)核病醫(yī)院術語使用及完整程度病案首頁均規(guī)定按照ICD-10進行編碼，但大部分病歷的疾病診斷編碼均未填寫入院記錄文本類型，未用相關術語規(guī)范進行編碼，無法直接利用此部分信息出院記錄文本類型，未用相關術語規(guī)范進行編碼，無法直接利用此部分信息63目前六十三頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點數(shù)據(jù)映射抗結(jié)核用藥書寫情況：14種藥物，104種書寫形式可映射書寫形式83種，可映射百分比79.8%6464研究結(jié)果藥物書寫形式吡嗪酰胺吡嗪酰胺、Z、Z.、PZA、PZA、吡嗪酰胺片、吡嗪酰胺片（免費）乙胺丁醇乙胺丁醇、E、E.、EMB、EMB、E-、EmB、乙胺丁醇片、乙胺丁醇片（免費）卡那霉素卡那霉素、卡那霉素針（免費）、卡那霉素針、KM、Km、K、Km.、km丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素、阿米卡星針（免費）、阿米卡星針、Am、AM、Am.卷曲霉素卷曲霉素、卷曲霉素針、卷曲霉素針（免費）、CM、Cm、cm、Cm.左氧氟沙星左氧氟沙星、左氧氟沙星片、左氧氟沙星片（免費）、Lfx、LFX、lfx、L、Lfx.、V、V.、E-V、V.氧氟沙星氧氟沙星、氧氟沙星片、氧氟沙星片（免費）、OFX、Ofx、Ofx.、ofx莫西沙星莫西沙星、莫西沙星片、莫西沙星片（免費）、Mfx、Mfx.、MFX、mfx環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸、環(huán)絲氨酸膠囊、環(huán)絲氨酸膠囊（免費）、CS、Cs、Cs.丙硫異煙胺丙硫異煙胺、丙硫異煙胺片、丙硫異煙胺片（免費）、PTO、Pto、Pto.、pto、Th、pto.對氨基水楊酸對氨基水楊酸、對氨基水楊酸鈉、對氨基水楊酸顆粒（免費）、對氨基水楊酸顆粒、PAS、pas、Pas、P、P.、Pa阿莫西林/克拉維酸阿莫西林/克拉維酸（免費）、阿莫西林/克拉維酸、clv、Clv、CLV、Amx/Clv、Amx克拉霉素克拉霉素、克拉霉素（免費）、clr、CLR、Clr利福布汀利福布汀、RB、Rb、rb目前六十四頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點醫(yī)保數(shù)據(jù)基本的人口學指標主要的疾病診斷詳細的用藥記錄（用藥的時間和順序）詳細的費用信息目前六十五頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點處方序列對稱分析（PSSA）于1988年首次發(fā)表，主要利用醫(yī)保數(shù)據(jù)庫和區(qū)域性的EMR對藥品不良反應進行信號檢測。國內(nèi)尚無相關研究。66PetriH,DeVetHCW,NausJ,etal.Prescriptionsequenceanalysis:Anewandfastmethodforassessingcertainadversereactionsofprescriptiondrugsinlargepopulations[J].StatisticsinMedicine,1988,7(11):1171-1175.目前六十六頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點處方序列對稱分析（PSSA）2023/5/8陶慶梅,詹思延.處方序列分析與處方序列對稱分析在藥物流行病學中的應用[J].藥物流行病學雜志,2012,10:517-519.使用標簽藥來代替肝損不良反應。首先在數(shù)據(jù)庫中明確一段時間內(nèi)同時使用A,B兩種藥物的人群為研究對象。在沒有因果關聯(lián)的情況下，研究對象中先使用A藥和先使用B藥的人數(shù)是隨機的，因此數(shù)量基本相等。然而，如果A藥引起不良反應，隨后使用B藥進行治療，那么先使用A藥的人數(shù)會多于先使用B藥的人數(shù)，從而產(chǎn)生一個不對稱的分布信號。目前六十七頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點68

反映不對稱程度目前六十八頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點69目前六十九頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點70課題組工作目前七十頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點目前七十一頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點研究方法1.資料來源研究對象從2013年全國城鎮(zhèn)職工和居民醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫分析庫中的655萬余人中抽取。最終信號檢測模型將研究人群根據(jù)用藥時間間隔（60天）和洗脫期（一個月）確定為5649人。研究人群納入流程圖見圖1。本研究使用SAS9.3為統(tǒng)計軟件。目前七十二頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點研究方法1.抗炎類藥物異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）甘草酸二銨2.抗氧化類雙環(huán)醇（百賽諾）3.解毒類注射用還原型谷胱甘肽鈉（古拉定）4.利膽類藥物注射用腺苷蛋氨酸（思美泰）

熊去氧膽酸5.細胞膜修復類多烯磷脂酰膽堿（易善復）6.其他聯(lián)苯雙酯表1保肝藥種類以中華醫(yī)學會2014年發(fā)布的《肝臟炎癥及其防治專家共識》基礎，結(jié)合北醫(yī)三院和協(xié)和醫(yī)院相關科室主任和一線藥師最終選定的保肝藥作為標簽藥，包括以下6個大類（見表1）：目前七十三頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點圖3.不同間隔日期調(diào)整序列比根據(jù)不同的間隔日期計算調(diào)整序列比發(fā)現(xiàn)，當間隔期控制在30天內(nèi)時，信號較為強烈，15-30天的調(diào)整序列比為1.584。隨著時間推移，信號逐漸降低。到180天時，調(diào)整序列比為1.011。根據(jù)每日先服用他汀類藥物還是先服用保肝類藥物的人數(shù)和服用的時間間隔作圖，發(fā)現(xiàn)二者的分布并不對稱，先服用他汀的群體略多于先服用保肝藥的群體。時間間隔越短，人數(shù)越多。隨著時間推移，二者的相關性減弱。圖4.他汀類藥物分布圖目前七十四頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點圖5.不同類別他汀類藥物調(diào)整后序列比森林圖目前七十五頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果處理一旦數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果提示存在可能的ADR，需要結(jié)合因果關聯(lián)判斷原則進一步判定可采用其他流行病學研究方法(如分析性流行病學研究)對因果關系進行論證；同時權衡風險效益目前七十六頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點安全性信號的檢驗目前七十七頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點病例對照研究患病情況隊列研究因素患病

(病例)不具有(非暴露)

具有

(暴露)不患病(對照)ADCB分析性研究目前七十八頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點病例對照研究

(case-controlstudy)

在研究ADR時，可將研究對象按ADR的有無分成病例和對照兩組，調(diào)查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應有無關聯(lián)以及關聯(lián)程度大小，這是藥物流行病學研究設計中經(jīng)常用到的方法。精彩范例：孕婦服用反應停與嬰兒短肢畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合癥口服避孕藥與心肌梗塞母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌目前七十九頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點目前八十頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點少女陰道腺癌研究實例目前八十一頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點OTC案例目前八十二頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點

PPA和出血性中風的相關性(RalphI.Horwitz,LawrenceM.Brass,WalterN.Kernan,CatherineM.Viscol,2000)目前八十三頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點目前八十四頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點

隊列研究(cohortstudy)

隊列研究主要用于檢驗病因假設。在藥物流行病學研究中，可追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應)的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應之間的關聯(lián).如反應停與短肢畸形，左旋咪唑與腦炎綜合征等的關聯(lián)就是通過隊列研究確證的.

目前八十五頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點目前八十六頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點目前八十七頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點BMJ2007;334;242通過英國全科醫(yī)生數(shù)據(jù)庫確定1995-2005年間18-89歲的219088名處方venlafaxine,citalopram,fluoxetine或dothiepin的患者。結(jié)果：Venlafaxine使用者本身就有較高的自殺危險負荷。

未調(diào)整混雜因素時，venlafaxine與其它3種藥物相比，自殺風險增加，但調(diào)整混雜后，風險降低，95%CI均包含1。尚不能確定因果關系。目前八十八頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點各種衍生設計Nestedcase-controlstudyCase-crossoverdesignCase-time-controlstudyCase-onlystudy目前八十九頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點嵌入式病例對照研究目前九十頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點目前九十一頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點病例—交叉設計

(Case-crossoverdesign)

1991年由MaclureM提出?？捎糜谘芯慷虝罕┞秾币娂毙约膊“l(fā)生的作用。目前九十二頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點Antibioticsandoralcontraceptivefailure-acase-crossoverstudy(TohS,etal.Contraception,2011,83(5):418–425)目前九十三頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點目前九十四頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點病例-時間-對照設計、95研究設計和分析方法—信號檢驗目前九十五頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點目前九十六頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點97目前九十七頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點98目前九十八頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點99目前九十九頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點目前一百頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點設計：由ＷＨＩ組織實施隨機對照初級預防實驗，計劃隨訪期８.５年,在1993-1998年間,共有16608名由40家臨床醫(yī)療中心收集的50-79歲健康絕經(jīng)婦女進入實驗干預措施：對實驗組（８５０６人）給予每日一片的組合片劑，其中含equineestrogens0.625mg/d,medroxyprogesteroneacetate2.5mg/d，而對照組（８１０２人）給予安慰劑WomenHealthInitiative

(JacquesEetal,JAMA2002)臨床試驗（clinicaltrial）目前一百零一頁\總數(shù)一百一十五頁\編于二十三點結(jié)果事件AR%HR95%CI共發(fā)生例數(shù)冠心病