藥物流行病學(xué)概述詳解

藥物流行病學(xué)概述詳解演示文稿目前一頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)（優(yōu)選）藥物流行病學(xué)概述目前二頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前三頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)短肢畸形/“海豹肢畸形”

Phocomelia/flipper-likelimbs/seallimbs目前四頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)美國(guó)幸免于難FrancesOldhamKelsey時(shí)任美國(guó)FDA藥物評(píng)審官員1962年獲得總統(tǒng)勛章目前五頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)組織機(jī)構(gòu)的誕生標(biāo)志學(xué)科的形成1968年WHO制訂了一項(xiàng)由10個(gè)國(guó)家參加的國(guó)際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)試驗(yàn)計(jì)劃，并于1970年正式成立WHO藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。由于研究的視角從臨床拓展到廣大的用藥人群，藥物流行病學(xué)這門(mén)應(yīng)用科學(xué)于20世紀(jì)80年代應(yīng)運(yùn)而生。國(guó)際藥物流行病學(xué)學(xué)會(huì)（TheInternationalSocietyofPharmacoepidemiology，ISPE）于1989年正式成立。我國(guó)也于1995年成立了中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥物流行病學(xué)分會(huì)。目前六頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)藥物流行病學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)已經(jīng)成立20年1995年籌建，中國(guó)藥學(xué)會(huì)下屬二級(jí)學(xué)會(huì)2015年10月第四屆專(zhuān)委會(huì)成立主任委員：詹思延教授副主任委員：毛宗福、文愛(ài)東、方世平、辛華雯、蔡衛(wèi)民委員來(lái)自院校、醫(yī)院、監(jiān)管部門(mén)，由臨床醫(yī)學(xué)和藥學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥事管理等領(lǐng)域的專(zhuān)家學(xué)者組成已成為全國(guó)藥物流行病學(xué)領(lǐng)域的最權(quán)威專(zhuān)家群體目前七頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)藥物流行病學(xué)雜志創(chuàng)刊于1992年，是亞洲最早公開(kāi)發(fā)行的該專(zhuān)業(yè)期刊，為中國(guó)科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊、中國(guó)科技核心期刊，被國(guó)際藥學(xué)文摘和WHO西太平洋地區(qū)醫(yī)學(xué)索引等收錄。欄目設(shè)置述評(píng)·綜述·論壇；臨床用藥與評(píng)價(jià)；藥物警戒與安全用藥；分子流行病學(xué)與個(gè)性化治療；藥品風(fēng)險(xiǎn)管理；藥物利用與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)；臨床藥師與用藥監(jiān)護(hù)；病例報(bào)道·病案分析；指南·標(biāo)準(zhǔn)·規(guī)范·共識(shí)；重點(diǎn)監(jiān)測(cè)；大數(shù)據(jù)與精準(zhǔn)醫(yī)療。目前八頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)藥物流行病學(xué)雜志雜志編委會(huì)由國(guó)內(nèi)外的臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、藥理學(xué)、流行病學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等領(lǐng)域的學(xué)科帶頭人組成；詹思延、翟所迪、辛華雯為共同主編，從專(zhuān)業(yè)交叉融合中率領(lǐng)雜志前行；在桑國(guó)衛(wèi)、陳凱先、樊代明、劉志紅、吳以嶺等兩院院士的學(xué)術(shù)引領(lǐng)下，JudithK.Jones、HuangBoji、WANJUS.DAI、Guiqing.Wang/、NancyA.Dreyer、等海外編委，也發(fā)揮了較好的作用。目前九頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)專(zhuān)委會(huì)與雜志社共同搭建平臺(tái)成功舉辦全國(guó)性藥物流行病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)、研討會(huì)、培訓(xùn)班等共19屆次，成為國(guó)內(nèi)該領(lǐng)域有影響的學(xué)術(shù)交流平臺(tái)。組織編寫(xiě)了中國(guó)第一部該學(xué)科專(zhuān)著《藥物流行病學(xué)》，第二版于2016年9月正式出版發(fā)行；組織翻譯出版了《藥物流行病學(xué)教程》、《評(píng)估患者結(jié)局注冊(cè)登記指南》；此3本書(shū)已成為國(guó)內(nèi)大學(xué)該專(zhuān)業(yè)的重要輔助教材及臨床合理用藥的重要參考書(shū)，推動(dòng)了學(xué)科發(fā)展。目前十頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)16字方針，“發(fā)展兩翼、筑牢根基、明確目標(biāo)、形成合力”第7屆編委會(huì)16字方針發(fā)展兩翼、筑牢根基、明確目標(biāo)、形成合力。目前十一頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)12“北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥品上市后安全性研究中心”成立(2013-9-24)目前十二頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)藥品的生命周期及相關(guān)概念撤市第一階段(I期)20-50名健康志愿者收集初步數(shù)據(jù)第三階段(III期)250-4000多名不同種病人組確定短期安全性和效驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)以確定急性毒性、器官損傷、劑量相關(guān)性、代謝、動(dòng)力學(xué)、致癌性、第二階段(II期)150-350名病人確定安全性和劑量建議第四階段(IV期)核準(zhǔn)后新藥研究以確定特殊安全性問(wèn)題臨床前動(dòng)物試驗(yàn)第一階段第二階段第三階段第四階段主動(dòng)報(bào)告核準(zhǔn)后研究系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)和效益的評(píng)價(jià)藥物研發(fā)階段上市前研究注冊(cè)批準(zhǔn)上市后階段上市后研究注冊(cè)藥物新藥審評(píng)藥品藥品再評(píng)價(jià)藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)效益研究風(fēng)險(xiǎn)控制措施目前十三頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)看到的：大部分藥理作用A型不良反應(yīng),部分B型ADR個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)單純適應(yīng)癥的藥效看不到的：人群使用人群療效生命質(zhì)量合并癥,并發(fā)癥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)新適應(yīng)癥新ADR,尤其C型合并用藥長(zhǎng)期使用的效果及ADR.上市前臨床試驗(yàn)?zāi)壳笆捻?yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)上市前臨床試驗(yàn)的局限性觀察對(duì)象樣本量有限觀察時(shí)間短病種單一多數(shù)情況下排除老人、孕婦和兒童

罕見(jiàn)的不良反應(yīng)、遲發(fā)反應(yīng)和發(fā)生在某些特殊人群的不良反應(yīng)難以發(fā)現(xiàn)，需要開(kāi)展上市后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估藥物上市后監(jiān)測(cè)和藥物流行病學(xué)研究目前十五頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)藥物流行病學(xué)pharmacoepidemiologyPharmacology:研究藥物與人體相互作用的規(guī)律和機(jī)理，主要任務(wù)是評(píng)價(jià)藥物在人體內(nèi)的安全有效性。Epidemiology:研究疾病和健康在人群中的分布及其影響因素的一門(mén)科學(xué)，藥物則是影響疾病和健康分布的重要因素之一。目前十六頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)藥物流行病學(xué)pharmacoepidemiology“藥物流行病學(xué)就是應(yīng)用流行病學(xué)的知識(shí)、方法和推理研究藥物在人群中的效應(yīng)（療效和不良反應(yīng)）及其利用”（Porta和Hartzema，1987）；“藥物流行病學(xué)是研究人群中與藥物有關(guān)的事件的分布及其決定因素，以進(jìn)行有效的藥物治療”（Last1988）；“藥物流行病學(xué)應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)，通過(guò)發(fā)展和評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)管理策略，優(yōu)化藥品、疫苗、醫(yī)療器械的效益風(fēng)險(xiǎn)比，達(dá)到提高醫(yī)療保健質(zhì)量的目的”（Hartzema，Tilson，Chan，2008）。目前十七頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)藥物流行病學(xué)的研究?jī)?nèi)容藥物安全性評(píng)價(jià)：對(duì)ADE/ADR發(fā)生率和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)查分析，為藥品風(fēng)險(xiǎn)管理提供依據(jù)；通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘和安全信號(hào)的檢出和分析，做到快速發(fā)現(xiàn)用藥人群中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，保證用藥人群安全；藥品上市后監(jiān)測(cè)方法規(guī)范化與實(shí)用化，尤其是計(jì)算機(jī)的應(yīng)用與用藥人群數(shù)據(jù)庫(kù)的建立。目前十八頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)藥物流行病學(xué)的研究?jī)?nèi)容藥物有效性評(píng)價(jià)：對(duì)上市后藥品的有效性進(jìn)一步確定，采用療效比較研究（comparativeeffectivenessresearch，CER）回答在“真實(shí)世界”中各種預(yù)防、診斷、治療藥物的效果；尤其對(duì)常見(jiàn)病、多發(fā)病的用藥（如抗癌藥、心血管藥、抗感染藥、解熱止痛藥等）進(jìn)行重點(diǎn)研究，推動(dòng)合理用藥。目前十九頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)藥物流行病學(xué)的研究?jī)?nèi)容藥物利用研究：WHO將藥物利用定義為“藥物的上市、銷(xiāo)售、處方及使用情況，特別強(qiáng)調(diào)其產(chǎn)生的醫(yī)療、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效果”。藥物利用研究不僅包括研究影響開(kāi)藥、配藥、藥物管理以及用藥過(guò)程的醫(yī)療和非醫(yī)療方面的問(wèn)題，還包括研究各個(gè)層次的衛(wèi)生保健系統(tǒng)中藥物利用的效果。目前二十頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)藥物流行病學(xué)的研究?jī)?nèi)容藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)：在對(duì)藥物療效、安全性、藥物利用綜合分析的基礎(chǔ)上，考慮藥物利用的經(jīng)濟(jì)學(xué)情況，是藥物合理應(yīng)用的重要一環(huán)。經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的內(nèi)容涉及收集藥物利用的經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，從成本收益方面對(duì)藥物進(jìn)行評(píng)價(jià)，可以做成本—效益分析、成本—效果分析、成本—效用分析或最小成本分析。目前二十一頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)主要用途（1）1.補(bǔ)充上市前研究中未獲得的信息——量化已知ADR發(fā)生率或是有效效益的頻率

(1)精確度更高； (2)了解藥物對(duì)特殊的人群組的作用； (3)研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響；(4)比較并評(píng)價(jià)新藥是否更優(yōu)于其它常用藥物。目前二十二頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)主要用途（2）2.獲得上市前研究不可能得到的新信息

(1)發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)的或遲發(fā)的不良反應(yīng)，并用流行病學(xué)的方法和推理加以驗(yàn)證； (2)了解人群中藥物利用的情況； (3)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。3.總體貢獻(xiàn)

(1)確保用藥安全

(2)履行倫理和法律的義務(wù)目前二十三頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)進(jìn)行藥物流行病學(xué)研究的理由

（Strom)目前二十四頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)進(jìn)行藥物流行病學(xué)研究的理由（Strom)

目前二十五頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)分析性研究研究方法原始研究二次研究觀察性研究描述性研究橫斷面研究病例報(bào)告，病例系列生態(tài)學(xué)研究監(jiān)測(cè)病例對(duì)照研究隊(duì)列研究實(shí)驗(yàn)研究隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Meta-分析系統(tǒng)綜述非系統(tǒng)綜述評(píng)論指南決策分析經(jīng)濟(jì)學(xué)分析用于產(chǎn)生假設(shè)用于檢驗(yàn)假設(shè)常用研究方法目前二十六頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)發(fā)現(xiàn)安全性信號(hào)目前二十七頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)病例報(bào)告藥物上市后引起罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，甚至藥源性疾病（DID）的初次報(bào)道多來(lái)自醫(yī)生的病例報(bào)告。病例報(bào)告沒(méi)有對(duì)照組，不能進(jìn)行因果關(guān)系的確定。一旦對(duì)某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過(guò)度報(bào)告，導(dǎo)致偏性結(jié)論。BMJ2006;332:335-9.目前二十八頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)Non-sedatingantihistaminedrugsandcardiacarrhythmias-biasedriskestimatesfromspontaneousreportingsystems?

TableResultsoflogisticregressionanalysis,overallandbeforeandaftertheregulatoryactionin1998

（DeBruin,M.L，2002）目前二十九頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)Flowchartofselectionofreportsandassessmentofoutcomes52/6383%缺乏進(jìn)一步的證實(shí)BMJ2006;332:335-9.目前三十頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)病例系列研究（CaseSeries）是通過(guò)收集所有單一暴露因素的病例，再對(duì)其臨床結(jié)局進(jìn)行評(píng)價(jià)的描述性研究方法。這些病例通常來(lái)自同一所醫(yī)院或接受相同治療的患者。藥物上市后，通過(guò)病例系列可以定量研究某種不良反應(yīng)/事件的發(fā)生率；還可以發(fā)現(xiàn)某些特殊的不良反應(yīng)。但這種方法同樣沒(méi)有對(duì)照組，無(wú)法排除背景事件率的影響，因果關(guān)系論證的力度較弱。Statin-associatedmuscle-relatedadverseeffects:acaseseriesof354patients.

(ChamS,etal.Pharmacotherapy.2010Jun;30(6):541-53.目前三十一頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前三十二頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)生態(tài)學(xué)研究是以人群組為基本單位收集和分析資料，從而進(jìn)行暴露與疾病關(guān)系的研究。ADR調(diào)查中，該方法主要是描述某種疾病和具有某些特征者，例如服用某種藥物者，在不同人群、時(shí)間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類(lèi)群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥物有關(guān)，為進(jìn)一步確定不良反應(yīng)的原因提供研究線索。目前三十三頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)生態(tài)學(xué)研究目前三十四頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)橫斷面研究是研究在特定時(shí)間與特定范圍人群中的有關(guān)因素與疾病或健康狀況的關(guān)系。研究人群暴露于藥物后發(fā)生不良反應(yīng)的分布狀態(tài)，如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物濫用情況調(diào)查。了解某人群藥物使用的特點(diǎn)，如二周用藥調(diào)查。目前三十五頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前三十六頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)監(jiān)測(cè)（surveillance）長(zhǎng)期、連續(xù)、系統(tǒng)地收集有關(guān)資料，經(jīng)過(guò)科學(xué)分析和解釋后獲得重要的信息，并及時(shí)反饋給需要這些信息的人或機(jī)構(gòu)，用以指導(dǎo)制定、完善和評(píng)價(jià)干預(yù)措施與策略的過(guò)程。被動(dòng)監(jiān)測(cè)（passivesurveillance）是指下級(jí)單位常規(guī)地向上級(jí)機(jī)構(gòu)報(bào)告監(jiān)測(cè)資料，而上級(jí)單位被動(dòng)地接受?；谧园l(fā)報(bào)告的ADR監(jiān)測(cè)主動(dòng)監(jiān)測(cè)（activesurveillance）是指根據(jù)特殊需要，上級(jí)單位專(zhuān)門(mén)組織調(diào)查收集資料。重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)處方-事件監(jiān)測(cè)自動(dòng)化數(shù)據(jù)庫(kù)鏈接目前三十七頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)被動(dòng)監(jiān)測(cè)目前三十八頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)ADR報(bào)告數(shù)量持續(xù)攀升1999年-2015年累計(jì)930萬(wàn)份每百萬(wàn)人口平均病例報(bào)告數(shù)1044份縣級(jí)覆蓋率達(dá)到96.6%目前三十九頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)新的嚴(yán)重報(bào)告構(gòu)成28.2%嚴(yán)重報(bào)告構(gòu)成6.1%

新的和嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告40目前四十頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告的不同來(lái)源來(lái)自個(gè)人的報(bào)告僅占0.8%410.8%24.4%74.8%目前四十一頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)公眾自發(fā)報(bào)告：補(bǔ)充自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)的方法CohortEventMonitoring(CEM)TargetedSpontaneousReporting(TSR)42Allmedicalincidents(events)thatpatientsexperiencedwhileontreatmentcanbecapturedbyCEM.ThoseeventsconsiderednoxiousandunintendedandsuspectedtobecausedbythemedicinearereportableasADRsthroughspontaneousreporting.TSRfocusesonthecollectionofinformationonspecificADRs,withspecificmedicines,indefinedpatientgroups.目前四十二頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)43目前四十三頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)ADR數(shù)據(jù)庫(kù)的挖掘比值失衡測(cè)量法

(MeasuresofDisproportionality)

預(yù)測(cè)模型法(PredictiveModeling)

聚類(lèi)分析法(ClusteringorDatabaseSegmentation)

信號(hào)的挖掘目前四十四頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)比值失衡測(cè)量法可疑事件所有其他事件可疑藥物AB所有其他藥物CD報(bào)告比值比(reportingoddsratio,ROR)=AD/BC荷蘭比例報(bào)告比(proportionalreportingratio,PRR)=[A/(A+C)]/[B/(B+D)]英國(guó)信息成分（informationcomponent,IC）

貝葉斯判別可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型（BCPNN）--WHO相對(duì)比值比(RelativeRate,RR)--FDA信號(hào)的挖掘目前四十五頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)眼葡萄膜炎與利福布丁比例報(bào)告比(PRR)= (41/55)/(754/592712)=586 Chi-Square(1df)=22740,P＝0.0000報(bào)告比值比(ROR)= (41*591958)/(754*14)=2299Chi-Square(1df)=22187,P＝0.0000數(shù)據(jù)來(lái)源：UKYellowCarddatabasePRR或ROR>10提示高度相關(guān)眼葡萄膜炎所有其他事件合計(jì)利福布丁411455所有其他藥物754591958592712信號(hào)的挖掘目前四十六頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)廣東省ADR信號(hào)自動(dòng)預(yù)警模塊目前四十七頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)江蘇省ADR信號(hào)自動(dòng)檢測(cè)系統(tǒng)提示阿司匹林的不良反應(yīng)目前四十八頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前四十九頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)生產(chǎn)企業(yè)藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作指南

4.研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的目標(biāo)、藥品使用特點(diǎn)和不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)來(lái)確定。常用的流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)均可作為重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的研究手段，推薦采用觀察性研究，如病例系列、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究等，也可以在整體的設(shè)計(jì)中嵌入一些子研究作為其組成部分。按照研究數(shù)據(jù)的收集方法，可采用前瞻性研究或回顧性研究，藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)推薦采用前瞻性研究，但為盡可能全面的收集數(shù)據(jù)，也可將前瞻性研究和回顧性研究相結(jié)合。文獻(xiàn)研究可作為重點(diǎn)監(jiān)測(cè)手段的必要補(bǔ)充，但不應(yīng)作為主要的研究方法。目前五十頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)上市后監(jiān)測(cè)方法主動(dòng)監(jiān)測(cè)專(zhuān)題調(diào)查:傳統(tǒng)流行病學(xué)方法隊(duì)列研究病例對(duì)照研究病例系列生態(tài)學(xué)研究51ADR發(fā)生率需觀察的病例數(shù)1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,000欲發(fā)現(xiàn)1,2,3例ADR需觀察病例數(shù)

(95%把握度)目前五十一頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)注射用丹參多酚酸鹽注冊(cè)登記研究5230400例目前五十二頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)全球基金150萬(wàn)的投入,現(xiàn)場(chǎng)隨訪2年,數(shù)據(jù)整理、分析近1年，論文撰寫(xiě)到發(fā)表1年流行病學(xué)專(zhuān)題調(diào)查為主的主動(dòng)監(jiān)測(cè)可以彌補(bǔ)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)的不足，但其花費(fèi)通常較高，而且費(fèi)時(shí)、費(fèi)力，時(shí)效性較差。目前五十三頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)大數(shù)據(jù)（BigData）大數(shù)據(jù)的特點(diǎn)：4個(gè)“V”Volume（體量巨大）Variety（類(lèi)型多樣）Value（價(jià)值密度低，商業(yè)價(jià)值高）Velocity（處理速度快）大數(shù)據(jù)帶來(lái)的思維改變抽樣與全體精確與混雜因果（Causality）與相關(guān)（Correlation）目前五十四頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前五十五頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)上市后監(jiān)測(cè)方法主動(dòng)監(jiān)測(cè)大數(shù)據(jù)時(shí)代（Bigdata）哨點(diǎn)計(jì)劃（SentinelInitiative）FDA發(fā)起并支持的高效、可持續(xù)的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)利用多種來(lái)源的電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行藥物和醫(yī)療器械產(chǎn)品的主動(dòng)安全監(jiān)測(cè)多方面合作：大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)、保險(xiǎn)公司等20個(gè)單位30億個(gè)處方記錄、24億個(gè)就醫(yī)記錄、4000萬(wàn)個(gè)急性住院記錄、1300萬(wàn)人化驗(yàn)數(shù)據(jù)等56目前五十六頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)/57目前五十七頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)主要特征分布式網(wǎng)絡(luò)(distributednetwork)目前五十八頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)主要特征通用數(shù)據(jù)模型（CommonDataModel）周曉楓，劉青，蔡兵.全球上市后藥品主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)概況.藥物流行病學(xué)雜志.2012,21(7):338-42目前五十九頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)Mini-sentinelCDM由8組主要的數(shù)據(jù)表組成登記表基本數(shù)據(jù)表藥物處方表就醫(yī)史診斷史手術(shù)史死亡情況死亡原因。這8個(gè)數(shù)據(jù)表根據(jù)患者的身份號(hào)相互關(guān)聯(lián)，共包括99個(gè)變量目前六十頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前六十一頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)電子病歷

用于安全性評(píng)價(jià)機(jī)遇：可以彌補(bǔ)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)無(wú)法獲得分母以及流行病學(xué)專(zhuān)題調(diào)查花費(fèi)高、時(shí)效性差的缺點(diǎn)，因而可以快速高效地發(fā)現(xiàn)和識(shí)別藥品安全信號(hào)，尤其是罕見(jiàn)不良事件。挑戰(zhàn)：各醫(yī)院的電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)只是日常臨床實(shí)踐的記錄，并不以科研為目的，其所含的變量、藥物及診斷的分類(lèi)編碼也不盡相同，難以直接用于藥品安全信號(hào)的檢測(cè)。目前六十二頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)抗結(jié)核藥物ADR病歷類(lèi)型五省8家結(jié)核病醫(yī)院術(shù)語(yǔ)使用及完整程度病案首頁(yè)均規(guī)定按照ICD-10進(jìn)行編碼，但大部分病歷的疾病診斷編碼均未填寫(xiě)入院記錄文本類(lèi)型，未用相關(guān)術(shù)語(yǔ)規(guī)范進(jìn)行編碼，無(wú)法直接利用此部分信息出院記錄文本類(lèi)型，未用相關(guān)術(shù)語(yǔ)規(guī)范進(jìn)行編碼，無(wú)法直接利用此部分信息63目前六十三頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)數(shù)據(jù)映射抗結(jié)核用藥書(shū)寫(xiě)情況：14種藥物，104種書(shū)寫(xiě)形式可映射書(shū)寫(xiě)形式83種，可映射百分比79.8%6464研究結(jié)果藥物書(shū)寫(xiě)形式吡嗪酰胺吡嗪酰胺、Z、Z.、PZA、PZA、吡嗪酰胺片、吡嗪酰胺片（免費(fèi)）乙胺丁醇乙胺丁醇、E、E.、EMB、EMB、E-、EmB、乙胺丁醇片、乙胺丁醇片（免費(fèi)）卡那霉素卡那霉素、卡那霉素針（免費(fèi)）、卡那霉素針、KM、Km、K、Km.、km丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素、阿米卡星針（免費(fèi)）、阿米卡星針、Am、AM、Am.卷曲霉素卷曲霉素、卷曲霉素針、卷曲霉素針（免費(fèi)）、CM、Cm、cm、Cm.左氧氟沙星左氧氟沙星、左氧氟沙星片、左氧氟沙星片（免費(fèi)）、Lfx、LFX、lfx、L、Lfx.、V、V.、E-V、V.氧氟沙星氧氟沙星、氧氟沙星片、氧氟沙星片（免費(fèi)）、OFX、Ofx、Ofx.、ofx莫西沙星莫西沙星、莫西沙星片、莫西沙星片（免費(fèi)）、Mfx、Mfx.、MFX、mfx環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸、環(huán)絲氨酸膠囊、環(huán)絲氨酸膠囊（免費(fèi)）、CS、Cs、Cs.丙硫異煙胺丙硫異煙胺、丙硫異煙胺片、丙硫異煙胺片（免費(fèi)）、PTO、Pto、Pto.、pto、Th、pto.對(duì)氨基水楊酸對(duì)氨基水楊酸、對(duì)氨基水楊酸鈉、對(duì)氨基水楊酸顆粒（免費(fèi)）、對(duì)氨基水楊酸顆粒、PAS、pas、Pas、P、P.、Pa阿莫西林/克拉維酸阿莫西林/克拉維酸（免費(fèi)）、阿莫西林/克拉維酸、clv、Clv、CLV、Amx/Clv、Amx克拉霉素克拉霉素、克拉霉素（免費(fèi)）、clr、CLR、Clr利福布汀利福布汀、RB、Rb、rb目前六十四頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)醫(yī)保數(shù)據(jù)基本的人口學(xué)指標(biāo)主要的疾病診斷詳細(xì)的用藥記錄（用藥的時(shí)間和順序）詳細(xì)的費(fèi)用信息目前六十五頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)處方序列對(duì)稱(chēng)分析（PSSA）于1988年首次發(fā)表，主要利用醫(yī)保數(shù)據(jù)庫(kù)和區(qū)域性的EMR對(duì)藥品不良反應(yīng)進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)。國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)研究。66PetriH,DeVetHCW,NausJ,etal.Prescriptionsequenceanalysis:Anewandfastmethodforassessingcertainadversereactionsofprescriptiondrugsinlargepopulations[J].StatisticsinMedicine,1988,7(11):1171-1175.目前六十六頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)處方序列對(duì)稱(chēng)分析（PSSA）2023/5/8陶慶梅,詹思延.處方序列分析與處方序列對(duì)稱(chēng)分析在藥物流行病學(xué)中的應(yīng)用[J].藥物流行病學(xué)雜志,2012,10:517-519.使用標(biāo)簽藥來(lái)代替肝損不良反應(yīng)。首先在數(shù)據(jù)庫(kù)中明確一段時(shí)間內(nèi)同時(shí)使用A,B兩種藥物的人群為研究對(duì)象。在沒(méi)有因果關(guān)聯(lián)的情況下，研究對(duì)象中先使用A藥和先使用B藥的人數(shù)是隨機(jī)的，因此數(shù)量基本相等。然而，如果A藥引起不良反應(yīng)，隨后使用B藥進(jìn)行治療，那么先使用A藥的人數(shù)會(huì)多于先使用B藥的人數(shù)，從而產(chǎn)生一個(gè)不對(duì)稱(chēng)的分布信號(hào)。目前六十七頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)68

反映不對(duì)稱(chēng)程度目前六十八頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)69目前六十九頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)70課題組工作目前七十頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前七十一頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)研究方法1.資料來(lái)源研究對(duì)象從2013年全國(guó)城鎮(zhèn)職工和居民醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)分析庫(kù)中的655萬(wàn)余人中抽取。最終信號(hào)檢測(cè)模型將研究人群根據(jù)用藥時(shí)間間隔（60天）和洗脫期（一個(gè)月）確定為5649人。研究人群納入流程圖見(jiàn)圖1。本研究使用SAS9.3為統(tǒng)計(jì)軟件。目前七十二頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)研究方法1.抗炎類(lèi)藥物異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）甘草酸二銨2.抗氧化類(lèi)雙環(huán)醇（百賽諾）3.解毒類(lèi)注射用還原型谷胱甘肽鈉（古拉定）4.利膽類(lèi)藥物注射用腺苷蛋氨酸（思美泰）

熊去氧膽酸5.細(xì)胞膜修復(fù)類(lèi)多烯磷脂酰膽堿（易善復(fù)）6.其他聯(lián)苯雙酯表1保肝藥種類(lèi)以中華醫(yī)學(xué)會(huì)2014年發(fā)布的《肝臟炎癥及其防治專(zhuān)家共識(shí)》基礎(chǔ)，結(jié)合北醫(yī)三院和協(xié)和醫(yī)院相關(guān)科室主任和一線藥師最終選定的保肝藥作為標(biāo)簽藥，包括以下6個(gè)大類(lèi)（見(jiàn)表1）：目前七十三頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)圖3.不同間隔日期調(diào)整序列比根據(jù)不同的間隔日期計(jì)算調(diào)整序列比發(fā)現(xiàn)，當(dāng)間隔期控制在30天內(nèi)時(shí)，信號(hào)較為強(qiáng)烈，15-30天的調(diào)整序列比為1.584。隨著時(shí)間推移，信號(hào)逐漸降低。到180天時(shí)，調(diào)整序列比為1.011。根據(jù)每日先服用他汀類(lèi)藥物還是先服用保肝類(lèi)藥物的人數(shù)和服用的時(shí)間間隔作圖，發(fā)現(xiàn)二者的分布并不對(duì)稱(chēng)，先服用他汀的群體略多于先服用保肝藥的群體。時(shí)間間隔越短，人數(shù)越多。隨著時(shí)間推移，二者的相關(guān)性減弱。圖4.他汀類(lèi)藥物分布圖目前七十四頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)圖5.不同類(lèi)別他汀類(lèi)藥物調(diào)整后序列比森林圖目前七十五頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果處理一旦數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果提示存在可能的ADR，需要結(jié)合因果關(guān)聯(lián)判斷原則進(jìn)一步判定可采用其他流行病學(xué)研究方法(如分析性流行病學(xué)研究)對(duì)因果關(guān)系進(jìn)行論證；同時(shí)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)效益目前七十六頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)安全性信號(hào)的檢驗(yàn)?zāi)壳捌呤唔?yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)病例對(duì)照研究患病情況隊(duì)列研究因素患病

(病例)不具有(非暴露)

具有

(暴露)不患病(對(duì)照)ADCB分析性研究目前七十八頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)病例對(duì)照研究

(case-controlstudy)

在研究ADR時(shí)，可將研究對(duì)象按ADR的有無(wú)分成病例和對(duì)照兩組，調(diào)查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應(yīng)有無(wú)關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小，這是藥物流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)中經(jīng)常用到的方法。精彩范例：孕婦服用反應(yīng)停與嬰兒短肢畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合癥口服避孕藥與心肌梗塞母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌目前七十九頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前八十頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)少女陰道腺癌研究實(shí)例目前八十一頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)OTC案例目前八十二頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)

PPA和出血性中風(fēng)的相關(guān)性(RalphI.Horwitz,LawrenceM.Brass,WalterN.Kernan,CatherineM.Viscol,2000)目前八十三頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前八十四頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)

隊(duì)列研究(cohortstudy)

隊(duì)列研究主要用于檢驗(yàn)病因假設(shè)。在藥物流行病學(xué)研究中，可追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應(yīng))的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián).如反應(yīng)停與短肢畸形，左旋咪唑與腦炎綜合征等的關(guān)聯(lián)就是通過(guò)隊(duì)列研究確證的.

目前八十五頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前八十六頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前八十七頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)BMJ2007;334;242通過(guò)英國(guó)全科醫(yī)生數(shù)據(jù)庫(kù)確定1995-2005年間18-89歲的219088名處方venlafaxine,citalopram,fluoxetine或dothiepin的患者。結(jié)果：Venlafaxine使用者本身就有較高的自殺危險(xiǎn)負(fù)荷。

未調(diào)整混雜因素時(shí)，venlafaxine與其它3種藥物相比，自殺風(fēng)險(xiǎn)增加，但調(diào)整混雜后，風(fēng)險(xiǎn)降低，95%CI均包含1。尚不能確定因果關(guān)系。目前八十八頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)各種衍生設(shè)計(jì)Nestedcase-controlstudyCase-crossoverdesignCase-time-controlstudyCase-onlystudy目前八十九頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)嵌入式病例對(duì)照研究目前九十頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前九十一頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)病例—交叉設(shè)計(jì)

(Case-crossoverdesign)

1991年由MaclureM提出?？捎糜谘芯慷虝罕┞秾?duì)罕見(jiàn)急性疾病發(fā)生的作用。目前九十二頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)Antibioticsandoralcontraceptivefailure-acase-crossoverstudy(TohS,etal.Contraception,2011,83(5):418–425)目前九十三頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前九十四頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)病例-時(shí)間-對(duì)照設(shè)計(jì)、95研究設(shè)計(jì)和分析方法—信號(hào)檢驗(yàn)?zāi)壳熬攀屙?yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前九十六頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)97目前九十七頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)98目前九十八頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)99目前九十九頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前一百頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)設(shè)計(jì)：由ＷＨＩ組織實(shí)施隨機(jī)對(duì)照初級(jí)預(yù)防實(shí)驗(yàn)，計(jì)劃隨訪期８.５年,在1993-1998年間,共有16608名由40家臨床醫(yī)療中心收集的50-79歲健康絕經(jīng)婦女進(jìn)入實(shí)驗(yàn)干預(yù)措施：對(duì)實(shí)驗(yàn)組（８５０６人）給予每日一片的組合片劑，其中含equineestrogens0.625mg/d,medroxyprogesteroneacetate2.5mg/d，而對(duì)照組（８１０２人）給予安慰劑WomenHealthInitiative

(JacquesEetal,JAMA2002)臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）目前一百零一頁(yè)\總數(shù)一百一十五頁(yè)\編于二十三點(diǎn)結(jié)果事件AR%HR95%CI共發(fā)生例數(shù)冠心病