質子泵抑制劑的合理應用

質子泵抑制劑的合理應用太原市人民醫(yī)院消化科尹學瑞2016年6月15日目前一頁\總數(shù)七十頁\編于點一、引言目前二頁\總數(shù)七十頁\編于點抗酸藥物的變革70年代以前：中和胃酸藥、抗膽堿藥第一次變革：70年代H2RA第二次變革：80年代PPI目前三頁\總數(shù)七十頁\編于點不同藥物的抑酸能力抗酸藥

胃內PH大于4時間僅為4小時H2受體拮抗劑

胃內PH大于4時間為8小時質子泵抑制劑

胃內PH大于4時間為18小時目前四頁\總數(shù)七十頁\編于點二、什么是質子泵抑制劑

質子泵(protonpump)又稱胃酸泵，其實質是一種H+/K+-ATP酶，是胃分泌H+的最終共同途徑，存在于胃壁細胞分泌小管的細胞膜，借助ATP降解供能進行H+、K+交換，特異性地將H+泵入胃腔，形成胃內強酸狀態(tài)。質子泵抑制劑(PPI)能迅速穿過胃壁細胞膜，聚積在強酸性分泌小管中，與H+/K+-ATP酶的巰基共價結合，使質子泵失活，從而抑制胃酸分泌。是迄今抑酸作用最強的藥物。目前五頁\總數(shù)七十頁\編于點PPI作用機制目前六頁\總數(shù)七十頁\編于點

質子泵抑制劑為“前體藥”,需要在酸性環(huán)境中活化，這類制劑由血進入壁細胞，由于它們的弱堿性而在壁細胞的分泌小管中聚積，活化后特異性作用于胃壁細胞質子泵（K+-H+-ATP酶），使其失去活性，阻斷胃酸分泌的最后步驟，對基礎胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很強的抑制作用目前七頁\總數(shù)七十頁\編于點三、質子泵抑制劑種類及特點

自1988年第一個質子泵抑制劑奧美拉唑上市以來，全球已有8個PPI產品上市。第一代：奧美拉唑

1988片劑、注射劑蘭索拉唑

1991片劑、注射劑泮托拉唑1994片劑、注射劑第二代：雷貝拉唑1997片劑、注射劑埃索美拉唑2000片劑、注射劑萊米諾拉唑

2007艾普拉唑2008

目前八頁\總數(shù)七十頁\編于點不同PPI的特點：PPI抑酸作用明顯強于H2RA第二代PPI較第一代PPI抑酸、緩解疼痛快，抑酸持續(xù)時間長共同特點：①在酸性胃液中很不穩(wěn)定，與胃酸接觸易于破壞，故口服制劑必須外裹保護膜后方可服用；②均從腸道中吸收，與食物同服會影響藥物吸收速度；③小腸吸收后在肝內代謝，由尿中排泄。

目前九頁\總數(shù)七十頁\編于點四、質子泵抑制劑的藥理作用

------Ｈ＋/Ｋ＋ATP酶抑制劑抑制胃酸抗幽門螺桿菌作用保護胃黏膜目前十頁\總數(shù)七十頁\編于點五、如何合理使用PPI？目前十一頁\總數(shù)七十頁\編于點（一）合理掌握用藥指證：1、用于酸相關性疾病

胃食管反流病、糜爛性胃炎、胃十二指腸潰瘍、根除幽門螺桿菌(Hp)、卓-艾綜合征和上消化道出血等。不適于非糜爛性胃炎、功能性消化不良等。目前十二頁\總數(shù)七十頁\編于點

（1）顱腦手術；(2)嚴重創(chuàng)傷大手術；⑶大面積燒傷；⑷器官移植術后；⑸術后合并休克或持續(xù)低血壓、嚴重感染、多器官功能不全、機械通氣、重度黃疸、凝血機制障礙、應用免疫抑制劑與胃腸道外營養(yǎng)、高齡或1年內有潰瘍病史者。重大手術前預防術后應激性潰瘍時，不建議使用PPI注射劑。（術前一周內口服）。經口進食后，不建議繼續(xù)使用PPI注射劑。2、重大手術后預防上消化道出血一般手術術后無術后禁食者，不預防使用PPI。目前十三頁\總數(shù)七十頁\編于點器官功能衰竭、大面積腦梗死、腦出血、嚴重顱腦外傷、嚴重顱內感染等通過神經內分泌和消化系統(tǒng)的作用，使維持胃十二指腸黏膜完整性的攻擊因子和保護因子之間平衡破壞，導致廣泛性黏膜病變，形成潰瘍。3、預防危重病患者應激性瘍目前十四頁\總數(shù)七十頁\編于點4、與抗生素聯(lián)用根除Hp四聯(lián)療法：PPI+鉍劑+二種抗生素，14d；序貫治療：用于初次治療失敗者。4周后復查?？股兀喊⒛髁?/p>

1.0 bid甲硝唑 0.4 bid替硝唑 0.5 bid克拉霉素 0.25～0.5 bid左氧氟沙星0.2bidPPI對Hp有抑制作用，可能改變了Hp生存的內環(huán)境而增強了抗菌藥物的殺菌作用。目前十五頁\總數(shù)七十頁\編于點5、預防藥物相關胃十二指腸損傷

長期服用非甾體抗炎藥、抗血小板藥、抗凝藥等引起的胃十二指腸損傷；化療所致化學性胃炎等用胃黏膜保護劑和H2RA無效時，可同時應用口服PPI。

目前十六頁\總數(shù)七十頁\編于點胃食管反流病目前十七頁\總數(shù)七十頁\編于點消化性潰瘍目前十八頁\總數(shù)七十頁\編于點消化性潰瘍目前十九頁\總數(shù)七十頁\編于點NAISD所致胃角潰瘍目前二十頁\總數(shù)七十頁\編于點NAISD所致胃體潰瘍目前二十一頁\總數(shù)七十頁\編于點典型病例:男，76歲，冠心病患者。服ASA300mg后/d第8天，胃鏡檢查顯示胃及十二指腸廣泛充血及出血。目前二十二頁\總數(shù)七十頁\編于點典型病例:男，78歲，冠心病患者，服ASA300mg/d第8天，胃鏡檢查顯示胃及十二指腸散在糜爛及潰瘍。目前二十三頁\總數(shù)七十頁\編于點十二指腸球部潰瘍PPI治療前后目前二十四頁\總數(shù)七十頁\編于點上消化道出血急性非靜脈曲張性上消化道出血系指屈氏韌帶以上消化道非靜脈曲張性疾患引起的出血。目前二十五頁\總數(shù)七十頁\編于點以消化性潰瘍、上消化道腫瘤、應激性潰瘍、急慢性上消化道黏膜炎癥最為常見。服用非甾體消炎藥(NSAID)、阿司匹林或其他抗血小板聚集藥物也是引起上消化道出血的重要病因。內鏡檢查是病因診斷中的關鍵目前二十六頁\總數(shù)七十頁\編于點上消化道出血的治療出血征象監(jiān)測液體復蘇止血措施內鏡下止血抑酸藥物：靜脈使用PPI.目前二十七頁\總數(shù)七十頁\編于點止血凝血與PH相關

PH大于7.0血小板凝聚正常

PH小于5.4血小板不能聚集

PH小于4.0胃蛋白酶激活可消化血凝塊

抑酸藥能提高胃內pH值，既可促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預防再出血，又可治療消化性潰瘍目前二十八頁\總數(shù)七十頁\編于點門脈高壓導致食管胃底靜脈曲張破裂出血治療上以降低門脈壓力的藥物為主，PPI使用有助于止血和預防再出血目前二十九頁\總數(shù)七十頁\編于點1、用藥劑量口服PPI：

治療劑量維持劑量Omeprazole 20mg bid20mg qdLansoprazole 30mg qd30mg qdPantoprazole 40mg qd20mg qdRabeprazole 20mg qd10mg qdEsoprazole 40mgqd20mg qd

靜脈推注、滴注qd-bid一般治療劑量4-6周；維持劑量時間因不同疾病而定。（二）合理掌握用藥劑量及方法目前三十頁\總數(shù)七十頁\編于點不同治療目的，對胃內最適pH值所需的維持時間也不同酸相關性消化不良——pH>312h以上/天十二指潰瘍————pH>318h以上/天反流性食管炎————pH>418h以上/天根除幽門螺桿菌———pH>518h以上/天上消化道出血———pH>6

20h以上/天目前三十一頁\總數(shù)七十頁\編于點小時

胃內pH>4持續(xù)時間2468101214161820220204060801008周后患者的治愈率%BellNJ,etal.Gut1992;33:118-24.反流性食管炎愈合和胃內pH>4持續(xù)時間的關系目前三十二頁\總數(shù)七十頁\編于點夜間酸突破（NAB）

夜間酸突破（NAB）指應用質子泵抑制劑（PPIs,一般指標準劑量）的患者在夜間（22∶00pm～06∶00am）胃內pH值低于4且持續(xù)超過60分鐘的現(xiàn)象目前三十三頁\總數(shù)七十頁\編于點NAB的可能機制（1）PPIs僅對壁細胞上激活的質子泵產生抑制，對未激活的質子泵則無抑制作用。夜晚質子泵處于更新階段，激活的質子泵數(shù)量較白天少，故夜間的抑酸作用較白天弱。（2）由于飲食原因，夜間睡眠時缺少相應的食物刺激，激活的質子泵數(shù)量少，故PPI的抑酸作用降低。（3）組胺在夜間酸突破發(fā)生中起重要作用（4）夜間迷走神經興奮性高，胃酸分泌增多。目前三十四頁\總數(shù)七十頁\編于點PPIs只有作用于食物刺激胃壁細胞處于活性狀態(tài)時，才能獲得最大的抑酸效應。因此PPIs必須在餐前15～60min服用才能理想控制胃酸。若需要大劑量PPIs時，應每日2次服用，服用時間在早餐和晚餐前目前三十五頁\總數(shù)七十頁\編于點常用PPIs的臨床評價2009年美國俄勒岡州衛(wèi)生與科學大學循證醫(yī)學中心對5種（奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑）7個規(guī)格PPIs進行的頭對頭系統(tǒng)比較與再評價顯示，上述5種PPIs的抑酸效果與不良反應并無顯著區(qū)別。目前三十六頁\總數(shù)七十頁\編于點各種PPI

在最大抑酸強度上沒有差別

但抑酸效應的維持時間有差異從藥理學角度目前三十七頁\總數(shù)七十頁\編于點1、靜脈推注型PPI用專用溶媒溶解后靜脈推注，靜脈注射型加入0.9%氯化鈉100ml單獨靜脈滴注。不宜加入葡萄糖注射液靜脈滴注，不宜與氯化鉀等酸性溶液同時滴注，不宜加入過多液體中靜脈滴注，免效價降低。（三）合理藥物配伍目前三十八頁\總數(shù)七十頁\編于點2、PPI與一些藥物聯(lián)用可能因使胃內pH值發(fā)生改變，影響其他藥物吸收;通過肝藥酶P450代謝，可能影響其他藥物的代謝等。如氯吡格雷、華法林、硝苯地平、地西泮、地高辛、卡馬西平、苯妥英鈉、酮康唑、伊曲康唑、灰黃霉素、鐵劑、維生素B12、頭孢泊肟酯、口服避孕藥、甲氨蝶呤、茶堿等。需錯時使用。

（三）合理藥物配伍目前三十九頁\總數(shù)七十頁\編于點3、氯吡格雷與PPI聯(lián)用警戒兩者均主要通過CYP2C19代謝，PPI會與氯吡格雷的代謝產生競爭，從而減弱其抗血小板作用,增加心血管事件的風險

。

對CYP2C19抑制作用由強至弱依次為：奧美拉唑>蘭索拉唑>埃索拉唑>潘托拉唑>雷貝拉唑(最弱)。若仍繼續(xù)使用氯吡格雷，可通過增加氯吡格雷劑量;或改用影響小的PPI。

（三）合理藥物配伍目前四十頁\總數(shù)七十頁\編于點（四）注意PPI的不良反應①胃腸道反應：腹痛、腹脹、食欲減退、惡心、腹瀉，②皮膚損害：皮疹、皮膚瘙癢等癥狀。③神經內分泌系統(tǒng)：多出現(xiàn)頭痛、頭暈、失眠、疲倦、嗜睡等。④其他：可出現(xiàn)肝酶（ALT）一過性增高，白細胞計數(shù)暫時性降低。⑤偶有外周神經炎、陽痿、男性乳房女性化等。⑥腎毒性：急性間質性腎炎。⑦肌病與骨折。⑧癌變：長期用藥抑制胃酸，可導致胃內細菌過度生長，亞硝酸類物質升高，誘發(fā)癌變可能。

目前四十一頁\總數(shù)七十頁\編于點質子泵抑制劑的藥動學奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑血漿半衰期（h）0.5-1.01.3-1.71.01-21.3達峰時間（h）0.5-722.53.11-2生物利用度（%）35/6085775264/89食物與生物利用度延遲吸收總量無影響延遲吸收總量無影響無影響無影響減小蛋白結合率（%）95979894.8-97.597主要代謝途徑CYP2C19CYP3A4CYP2C19CYP3A4(N/A)CYP3A4（代謝比率）(R87%,S40%)(R56.6%,S81%)(N/A)CYP2C19(N/A)(57%)次要代謝途徑CYP3A4CYP2C19CYP3A4非酶CYP2C19（代謝比率）(R12.5%,S57%)(R40.4%,S13%)(N/A)(N/A)（40%）腎清除（%）72-8013-14809080目前四十二頁\總數(shù)七十頁\編于點CYP2C19基因多態(tài)性對代謝的影響參數(shù)奧美拉唑(EMS:PMS)蘭索拉唑(EMS:PMS)泮托拉唑(EMS:PMS)雷貝拉唑(EMS:PMS)埃索美拉唑(EMS:PMS)T1/21.0:3.51.0:2.51.0:4.91.0:1.8N/ACL15.3:1.06.1:1.06.2:1.02.2:1.0N/AAUC1.0:6.31.0:4.71.0:6.01.0:1.81.0:1.4Cmax1.0:3.11.0:2.41.0:1.71.0:0.971.0:1.2目前四十三頁\總數(shù)七十頁\編于點特殊人群的用藥選擇奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑妊娠期用藥CBBBB乳汁排泄有有有有不明/停止哺乳兒童無臨床資料，嬰幼兒禁用不推薦使用無臨床資料不推薦使用無臨床資料老年人慎用慎用無需調整無需調整無需調整腎功能異常嚴重者禁用無需調整15mg/日無需調整40mg/日無需調整嚴重者慎用肝功能異常嚴重者慎用，必要時劑量減半嚴重者慎用15mg/日嚴重者慎用40mg/隔日嚴重者慎用慎用，嚴重者日劑量20mg目前四十四頁\總數(shù)七十頁\編于點合理預防性使用質子泵抑制劑目前四十五頁\總數(shù)七十頁\編于點預防性注射使用質子泵抑制劑的評價標準目前四十六頁\總數(shù)七十頁\編于點評價標準的依據(jù)美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會指南（AmericanSocietyofHeaithSystemPharmacists，ASHP）中華醫(yī)學雜志編輯委員會推薦的防治建議目前四十七頁\總數(shù)七十頁\編于點預防性使用指征具有以下一項危險因素以上者可采取預防：A.呼吸衰竭機械通氣超過48hB.凝血機制障礙血小板計數(shù)<50000或INR>1.5C.燒傷面積>35%D.器官移植部分肝切除重大復雜困難手術E.多發(fā)傷創(chuàng)傷程度>16%F.肝功能衰竭G.大面積腦梗脊髓損傷目前四十八頁\總數(shù)七十頁\編于點預防性使用指征或具備以下2項以上潛在因素：A.敗血癥B.ICU住院時間≥1周C.潛血時間≥6d（大便隱血報告）D.應用大量皮質醇=250mg/d氫化可的松E.長期伴用激素F.長期伴隨使用非甾體抗炎藥G.1年內有上消化道出血病史目前四十九頁\總數(shù)七十頁\編于點預防性使用指征或者患者長期禁食狀態(tài)>7天(術后短暫禁食不算)目前五十頁\總數(shù)七十頁\編于點用藥時機A術前預防對擬作重大手術的病人估計術后有并發(fā)SU可能者可在圍手術前一周內應用口服PPI以提高胃pH值B對嚴重創(chuàng)傷高危人群的預防應在疾病發(fā)生后靜脈滴注PPI使胃內pH迅速上升至4以上目前五十一頁\總數(shù)七十頁\編于點停藥時機患者解除高危因素可以耐受腸道營養(yǎng)即應停用注射用PPI目前五十二頁\總數(shù)七十頁\編于點不合理現(xiàn)象1.用藥指征不明確我院慢性腦梗死患者使用質子泵抑制劑預防應激性潰瘍欠合理；“頭外傷、枕部頭皮血腫”患者預防性使用注射用質子泵抑制劑用藥指征不明確。非大面積腦梗死患者，未禁食情況下不是預防應激性潰瘍的高危因素，不建議預防性使用注射用質子泵抑制劑。目前五十三頁\總數(shù)七十頁\編于點不合理現(xiàn)象2.用藥療程偏長美國急癥科醫(yī)生多以患者可耐受腸道營養(yǎng)、臨床癥狀好轉或轉入普通病房為停藥指征。我院抽查病例中部分患者用藥療程偏長，例如：患者術后恢復良好，自由進食，但仍繼續(xù)使用注射用奧美拉唑至出院。目前五十四頁\總數(shù)七十頁\編于點不合理現(xiàn)象3.給藥頻次欠合理預防使用注射用質子泵抑制劑無相應指征每天給藥2次.PPIs一般每日給藥1次。只有老年患者肝功能異?；虼罅渴а斐蒔PIs丟失時可補充給藥1次。對于滿足預防需要qd給藥即可，但若是諸如危及生命的嚴重創(chuàng)傷、重大手術后且具有SU高危因素患者等需要立即將胃內pH值維持在4甚至在6以上則可以bid給藥。目前五十五頁\總數(shù)七十頁\編于點不合理現(xiàn)象4.藥物劑型選擇不合理

PPIs只有在口服治療效果不佳或是危重癥患者不宜口服才采用靜脈給藥。抽查的病例中，注射劑的應用明顯多于口服劑，醫(yī)師應根據(jù)患者的病情選擇合適的劑型。例如：“腦梗死、高血壓”高齡患者可自由進食，病例中應用注射用泮托拉唑預防應激性潰瘍，建議可應用口服制劑給藥。目前五十六頁\總數(shù)七十頁\編于點不合理現(xiàn)象5.溶媒選擇不當藥物名稱（注射劑）溶媒奧美拉唑（洛賽克）專用溶媒奧美拉唑（奧西康）專用溶媒,0.9%NS或5%GS100ml埃索美拉唑0.9%NS100ml/5ml蘭索拉唑0.9%NS100ml泮托拉唑0.9%NS100ml目前五十七頁\總數(shù)七十頁\編于點質子泵抑制劑的濫用危害目前五十八頁\總數(shù)七十頁\編于點濫用危害1.骨質疏松及骨折質子泵抑制劑的抑酸作用會導致腸道鈣吸收障礙、從而打破鈣在骨骼內的穩(wěn)定狀態(tài)，長期使用可引起整個機體的鈣的失衡，由此提高骨質疏松和骨折的發(fā)生率。目前五十九頁\總數(shù)七十頁\編于點濫用危害2.鐵缺乏鐵鹽必須在胃酸作用下解離成可溶性鐵離子后才能被吸收。質子泵抑制劑抑制胃酸，患者長期高劑量使用后的有機鐵和無機鐵在十二直腸的吸收都會減少，可能導致缺鐵性貧血。目前六十頁\總數(shù)七十頁\編于點濫用危害3.維生素B12缺乏食物中的維生素B12

需經胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用才能與食物蛋白分離，游離出來的維生素B12與R蛋白及內因子結合并在到達回腸末端后被吸收。質子泵抑制劑會降低胃內酸度，可導致食物中維生素B12

的吸收減少。尤其要注意在老年患者中或長期大劑量使用時會出現(xiàn)維生素B12

的吸收減少。目前六十一頁\總數(shù)七十頁\編于點濫用危害4.影響維生素C的吸收質子泵抑制劑所致高pH環(huán)境會降低維生素C的穩(wěn)定性，從而降低胃液中維生素C的濃度。具有抗氧化作用的維生素C的減少將導致胃液中亞硝酸鹽水平升高。目前六十二頁\總數(shù)七十頁\編于點濫用危害5.與CDAD的關系難辨梭狀芽胞桿菌導致的醫(yī)院獲得性感染性腹瀉是由于過度使用抗生素引起的，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，質子泵抑制劑的使用與難辨梭狀芽胞桿菌感染也存在一定的關系。使用質子泵抑制劑患者的CDAD發(fā)生率提高了65%。目前六十三頁\總數(shù)七十頁\編于點濫用危害6.肺部感染質子泵抑制劑的抑酸作用會導致胃內pH升高，使經口攝入的病原體易定植于胃內，造成胃內細菌過度生長。帶菌胃液的反流還可繼發(fā)性地造成咽部細菌定植。當咽部的分泌物或反流到咽部的胃液被誤吸時，所含細菌就可能進入下呼吸道繁殖、引起肺炎。目前六十四頁\總數(shù)七十