2014esmo臨床實踐指南結(jié)直腸癌合集

ESMO臨床實踐指南?：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的診斷、治療和E.VanCutsem1ACervantes2BNordlinger3D.Arnold4代表ESMO臨床實踐指南工作組1DigestiveOncology,UniversityHospitalsLeuven,Leuven,2DepartmentofHematologyandMedicalOncology,INCLIVA,UniversityofValencia,Valencia,3DepartmentofGeneralSurgeryandSurgicalOncology,H?pitalAmbroiseParé,AssistancePublique–H?pitauxdeParis,Paris,4KlinikfürTumorbiologie,Freiburg, ?由ESMO臨床實踐指南工作組于2002年4月 ，2014年7月最后一次更新。本期 2012年，歐洲結(jié)直腸癌 為215000例，這在所有 就出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移病灶，近50%的CRC患者將會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，這些就是導(dǎo)致CRC高 率的原因。CRC的5年生存率接近60%。診 標志物升高[癌胚抗原(CEA)]而CT無法確認腫瘤復(fù)發(fā)部位的時候。 多學科診療從而選擇最好的治療策

素和療效預(yù)測因素。已知的具有預(yù)后價值 指標主要是白細胞計 潛在可切除mCRC的治不可切除的 然而，越來越多的表明，其他一些消融技術(shù)對于控制孤立轉(zhuǎn)移病灶可能是有效的，就算是在初始全身治療開始幾個星期后以及不能達位生存期已達到（接近）30個月。 細 化療基本方案，是由氟化嘧啶（FP）[靜脈注射（IV）5-氟尿嘧啶（5-FU）FP卡培他濱]通過不同5-FULV[4,5]5-FU/LV/奧沙利鉑(FOLFOX)5-FU/LV/伊立替康(FOLFIRI)與單純5-FU/LV方案相比，能生存期[I,B][2,3,6,7]。FOLFOX或FOLFIRI方案單純化療時有相似的生物 給藥方案（LV5FU2）[6，7]。與5-FU/LV聯(lián)合時，奧沙利鉑的每2周給藥劑量在85至130mg/m2之間；但無 療從FP單藥單純化療開始的序貫治療仍然是一個有效的選

制腫瘤，而且可以減藥成為FP單藥方案，。個回顧性分析表明，患者在不同的治療順序中，于三種細胞毒性藥物（FP，奧沙利鉑和伊立替康）[7]?；谙?濱/5-FULV伊立替康方案的毒性更大，因此這，第一天，每三周)（5-FU、奧沙利鉑、伊立替康）治異[13,14]。如果患者體能狀態(tài)良好并有足夠的功能，應(yīng)該給予二線化療。如果利鉑的方案（FOLFOX和CAPOX）。若患者一線治療對FOLFOX或CAPOX方案耐藥，那么含伊立替康為基礎(chǔ)的治療方案在二線應(yīng)該被推薦：包括伊立替康單藥治療（350mg/m2q3周）或FOLFIRI方案[8]。有 勢[9][I,B]。生物靶向制 物聯(lián)合生物靶向制劑才能一致的達到24個月以上的中位生存。 [11,15–17]。貝伐單抗也同樣被證明一線聯(lián)合FP、 移性結(jié)直腸癌患者的PFS[I,B][18]。貝伐單抗聯(lián)FOLFOXIRI方案對比貝伐聯(lián)合FOLFIRI方案有更好的PFS和RR，這也是目前報告中擁有最長生存期獲益的治療方案之一[19]。貝伐單抗通常是結(jié)合細胞 物，持續(xù)使用貝伐單抗，能夠繼續(xù)增加療效（生存期和PFS）[21][I,B]。貝伐單抗具有特定相關(guān)的副作用：高血壓、蛋白尿、動脈血栓 VEGF-B和胎盤生長因子的活性，不論是否聯(lián)合貝伐單抗的一線含 案治療失敗后，阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI二線治療能夠提高患者生存率，PFS和RR[22]。阿柏西普有類似于貝伐單抗的VEGF相關(guān)毒性，但是卻增 和PFS；對于身體狀況適合的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，瑞戈

RAS狀態(tài)分析”（也包KRAS外顯3、4NRAS[外顯2–4]突變的檢測）均優(yōu)于單純檢KRAS（外顯2）狀態(tài)[Ⅱ][24-27]。因此EGFR抗體的先決條件是檢測擴RAS狀 成為耐藥性（k）ras野生型mCRC患者的標準治療方案[33]。明能改RRPFS，但沒有總生存上的獲益，這可能是在后線治療中交叉使用了抗EGFR抗體的緣故。（KRAS方案在總生存、PFS、RR的獲益明顯優(yōu)于單獨的FOLFIRI方案[I,B]聯(lián)合能使PFS與RR顯著改善，但是與其他 生型患者，帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX一線治療同樣可以明顯改善RR基礎(chǔ)的治療方案[42]。KRAS野生型隊列[45]還是后續(xù)RAS全野生型隊列[46]分析中，結(jié)果HR0.76）[46]，并且經(jīng)過獨立的療效評審分析后，RR也出現(xiàn)了差異（HR0.70）[47]。但是這項研究RRPFS方面均無差異，卻在次要的另外一FOLFOX聯(lián)合帕尼單抗對比貝伐單抗的小型二期研究中也觀察到類似現(xiàn)象[OSPFS（主要終點）沒有出現(xiàn)差異的情況

期研究（N=1140）的 案化療時（由研究者自己決定，F(xiàn)OLFOX[73%]或著性差異（HR0.925）。而且，這種OS的無差異性與接受何種化療方 抗EGFR抗體不應(yīng)與貝伐單抗聯(lián)合使用[I,B][49] 著延長OS[I,B][23]。最近，該結(jié)果也在一個較小的亞洲人群的隨機試足皮膚反應(yīng)、乏力和肝酶升高，所以瑞戈的應(yīng)用應(yīng)限制在體能狀況和功能均良好的患者。治療策已經(jīng)建立的一個實用性方法是將患者細分為四種可臨床定義的分組：初始技術(shù)上可以外科R0切除的肝/肺轉(zhuǎn)移，并且沒有“生物學 （OS）沒有明顯的提高（5年總生存率為51%）[I,B][52，53]組：有根治意向的潛在可切除轉(zhuǎn)移性疾病 較的數(shù)據(jù)（FIRE-3,GALGB/SWOG80405）可以得出最終的結(jié)論——應(yīng)

的交叉試驗對比，以及AIO/FIRE-3試驗中的前瞻的計劃性評估[47]，[47]，理論上可獲得二次切除）[Ⅱ,B][46]。FOLFOXIRI±bevacizumab可 治療目標主要是治療。對于有癥狀的，更具侵襲性的疾病或者在這組中，一般推薦細胞毒性藥物聯(lián)合靶向藥物方案，應(yīng)該將患者。H2H新數(shù)據(jù)將改良該組患者的治療方案。 進行 療，也可以獲得一段無進展生存的時間 5-FU/LV方案進行維持治療[54]。近期的兩個Ⅲ期試驗研究了5-組 不可能切除的轉(zhuǎn)移性疾病，適合非高強度/序貫治 。

正如前面提到的，mCRC患者最佳持續(xù)治療的時間仍然存在爭議。化療后暫停治療[Ⅰ,A][55,56]，延長了PFS。再次引 見圖可切除的轉(zhuǎn)移性可R0切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，外科手術(shù)切除是潛在根治的治療方，據(jù)報導(dǎo)5年生存率可達20%~45%。肝轉(zhuǎn)移R0切除的標準并沒 中高達75%的患者出現(xiàn) 分切除是沒有價值的。其他的消融技術(shù)，例如射頻消融或SBRT，或以切[515257- 鉑為基礎(chǔ)的化療方案進行6個月的輔助治療，能改善治療效果，除非Ⅱ期或Ⅲ期12個月內(nèi)輔助治療（以鉑為基礎(chǔ)的間（同時性還是異時性的）或轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量與大小。沒有顯示在 FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗可能會對患者帶來 初始不可切的肝轉(zhuǎn)移灶（1組）在使用化療得到腫瘤退宿后可以變成可切除的（轉(zhuǎn)化為可切除的疾?。?，如果是這樣的MDT綜

移灶轉(zhuǎn)化為技術(shù)可切除。對于那些在常規(guī)影像學檢查中的轉(zhuǎn)移灶，采用化療±西妥昔單抗最后一個周期治療后3-4周，或化療聯(lián)合貝單抗最后一個周期之后6周，此時進行外科手術(shù)是安全的延長化療將導(dǎo)致肝性增加以及增加術(shù)后并發(fā)癥。比起化療藥物的種類來說，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生的是和化療的持續(xù)性相關(guān)，當然，奧沙利鉑和伊立替康會在肝臟實質(zhì)內(nèi)引起不同的組織學變化：鉑通常特殊情對于同時性結(jié)腸癌伴轉(zhuǎn)移的患者，如果患者存 腫瘤相關(guān)癥 瘤癥狀的轉(zhuǎn)移性直腸癌患者，在與放射治療科專家組討論后，應(yīng)慮對灶進行放療（可能的化聯(lián)合化療），以期達到對腫瘤最佳善患者的和總生存[IV,B]。90標記微球的放射栓塞治療也能延長腫瘤進展時間[IV,B][63]。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 化治基于腫瘤分子學特性對患者進行抗EGFR抗體治療的篩選非常重要。最初的研究關(guān)注腫瘤的EGFR陽性表達，但 的EGFR陽性并不是相關(guān)的療效預(yù)測因子[34]。后來證實EGFR抗體的活性僅限于KRAS野生型（傳統(tǒng)意義上指212、13子突變），最近又被證實的檢測應(yīng)當拓展到其余罕見的RAS突變：KRAS外顯361子，外顯子4117、146NRAS的外顯2、3、4。KRAS外顯2患者的10%-15%[25,46]。KRAS野生型）。這點在西妥昔單抗或單抗單藥使用，或者聯(lián)合以伊立替康、鉑為基礎(chǔ)的化療方案中都被證實是真理。RAS突變型患者使用EGFR抗體治療甚至可能會對患者造成，尤其是聯(lián)合奧沙利鉑方案時尤甚[I,A]。是相互排斥的[64]。BRAF突變是一個非常強的負性預(yù)后預(yù)測因子，BRAF突變的mCRC患者預(yù)后較差[39]。BRAF對于抗EGFR抗體的療 EGFR抗體或者是聯(lián)合細胞 物，在BRAF突變患者中都沒有顯示獲益[IV,B][19]。其他新興的標志物（例如配體調(diào)節(jié)蛋白）和其他

化療開始后2-3個月對患者進行評估，包括一般情況評估最初升高)和疾病受累部位的CT掃描(或MRI)。如果化療繼續(xù)則推薦2-3個月對患者進行再次評估。沒有 支持在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者治療中使用PET掃描來進行療效評估。相對于II期和III期結(jié)直腸癌，轉(zhuǎn)移術(shù)后的頭3年每3-6個月可以進行一次CEA檢查和CT掃描[IV,B]。備采用表1所示的系統(tǒng)，應(yīng)用 被視為專家和ESMO成員認為合理的標準臨床實踐。利EVC已經(jīng) DA已經(jīng) 研究和安進、羅氏、拜耳、默克雪蘭諾的顧問的關(guān)系。BN尚未 表 水平和推薦等 水推薦的等 C沒有充分 性疾病學會同意參考文FerlayJ,S iarova-FoucherE,Lortet-TieulentJetal.CancerincidenceandmortalitypatternsinEurope:estimatesfor40countriesin2012.

patientswithmetastaticcolorectalcancer.Lancet1998;352:EurJCancer2013;49:DouillardJY,CunninghamD,RothADetal.Irinotecancombinedwithfluorouracilcomparedwithfluorouracilaloneasfirst-linetreatmentformetastaticcolorectalcancer:amulticentrerandomisedtrial.Lancet2000;355:1041–1047.deGramontA,FigerA,SeymourMetal.Leucovorinandfluorouracilwithorwithoutoxalitinasfirst-linetreatmentinadvancedcolorectalcancer.JClinOncol2000;18:2938–2947.VanCutsemE,HoffPM,HarperPetal.Oralcapecitabinevsintravenous5-fluorouracilandleucovorin:integratedefficacydataandnovelysesfromtwolarge,randomisedphaseIIItrials.BrJCancer2004;90:1190–1197.CayJ,ClarkeS,D?az-RubioEetal.RandomizedphaseIIIstudyofcapecitabineplusoxalitincomparedwithfluorouracil/folinicacidplusoxalitinasfirst-linetherapyformetastaticcolorectalcancer.JClinOncol2008;26:2006–2012.TournigandC,AndréT,AchilleEetal.FOLFIRIfollowedbyFOLFOX6orthereversesequenceinadvancedcolorectalcancer:arandomizedGERCORstudy.JClinOncol2004;22:229–237.GrotheyA,SargentD,GoldbergRM, ollHJ.Survivalofwithadvancedcolorectalcancerimproveswiththeavailabilityoffluorouracilleucovorin,irinotecan,andoxalitininthecourseoftreatment.JClinOncol2004;22:1209–1214.RougierP,VanCutsemE,BajettaEetal.Randomisedtrialofirinotecanversusfluorouracilbycontinuousinfusionafterfluorouracilfailurein

SeymourMT,MaughanTS,LedermannJAetal.Differentstrategiesofsequentialandcombinationchemotherapyforpatientswithpoorprognosisadvancedcolorectalcancer(MRCFOCUS):arandomisedcontrolledtrial.Lancet2007;370:143–152.KoopmanM,AntoniniNF,DoumaJetal.Sequentialversuschemotherapywithcapecitabine,irinotecan,andoxalitininadvancedcolorectalcancer(CAIRO):aphaseIIIrandomisedcontrolledtrial.Lancet2007;370:135–142.TebbuttNC,WilsonK,GebskiVJetal.Capecitabine,bevacizumab,andmitomycininfirst-linetreatmentofmetastaticcolorectalcancer:resultsoftheAustralasianGastrointestinalTrialsGroupRandomizedPhaseIIIMAXStudy.JClinOncol2010;28:3191–3198.DucreuxM,MalkaD,MendiboureJetal.Sequentialversuscombinationchemotherapyforthetreatmentofadvancedcolorectalcancer(FFCD2000-05).anopen-label,randomised,phase3trial.LancetOncol2011;12:1032–1044.FalconeA,RicciS,BrunettiIetal.PhaseIIItrialofinfusionalfluorouracil,leucovorin,oxali tin,andirinotecan(FOLFOXIRI)comparedwithinfusionalfluorouracil,leucovorin,andirinotecan(FOLFIRI)asfirst-linetreatmentformetastaticcolorectalcancer:theGruppoOncologicoNordOvest.JClinOncol2007;25:1670–1676.SouglakosJ,AndroulakisN,SyrigosKetal.FOLFOXIRI(folinicacid,5-fluorouracil,oxalitinandirinotecan)vsFOLFIRI(folinicacid,5-fluorouracilandirinotecan)asfirst-linetreatmentinmetastaticcolorectalcancer(MCC):amulticentrerandomisedphaseIIItrialfromtheenicOncologyResearchGroup(HORG).BrJCancer2006;94:HurwitzH,FehrenbacherL,NovotnyWetal.Bevacizumabplusirinotecan,fluorouracil,andleucovorinformetastaticcolorectalcancer.NEnglJMed2004;350:2335–2342KabbinavarF,IrlC,ZurloA,HurwitzH.Bevacizumabimprovestheoverallandprogression- survivalofpatientswithmetastatic irrespectiveofbaselinerisk.Oncology2008;75:215–223.CunninghamD,LangI,MarcuelloEetal.Bevacizumab

VanCutsemE,TaberneroJ,LakomyRetal.Additionofaflibercepttofluorouracil,leucovorin,andirinotecanimprovessurvivalinaphaseIIIrandomizedtrialinpatientswithmetastaticcolorectalcancerpreviouslytreatedwithanoxalitinbasedregimen.JClinOncol2012;30:3499–3506.GrotheyA,VanCutsemE,SobreroAetal.Regorafenibmonotherapyforpreviouslytreatedmetastaticcolorectalcancer(CORRECT):aninternational,multicentre,randomised,cebo-controlled,phase3trial.Lancet2013;381:DouillardJY,SienaS,CayJetal.Randomized,phaseIIItrialcapecitabineversuscapecitabinepreviouslyuntreatedmetastaticopen-label,randomisedphase3

aloneinelderlypatients trial.LancetOncol2013;

panitumumabwithinfusionalfluorouracil,leucovorin,andoxalitin(FOLFOX4)versusFOLFOX4aloneasfirst-linetreatmentinpatientswithpreviouslyuntreatedmetastaticcolorectalcancer:thePRIMEstudy.JClinOncol2010;28:4697–4705.SaltzLB,ClarkeS,Diaz-RubioEetal.Bevacizumabincombinationoxalitin-basedchemotherapyasfirst-linetherapyinmetastaticcolorectalcancer:arandomizedphaseIIIstudy.JClinOncol2008;26:CremoliniC,LoupakisF,MasiGetal.FOLFOXIRI/bevacizumabversus metastaticcolorectalcancer:resultsofphaseIIITRIBEtrialbyGONOGroup.AnnOncol2013;24(Suppl4):iv21.GiantonioB,CatalanoPJ,MeropolNJetal.Bevacizumabincombinationwithoxali tin,fluorouracil,andleucovorin(FOLFOX4)forpreviouslytreatedmetastaticcolorectalcancer:resultsfromtheEasternCooperativeOncologyGroupStudyE3200.JClinOncol2007;25:BennounaJ,SastreJ,ArnoldDetal.Continuationofbevacizumabafterfirstprogressioninmetastaticcolorectalcancer(ML18147):arandomisedphase3trial.LancetOncol2013;14:29–37.

DouillardJY,OlinerKS,SienaSetal.Panitumumab-FOLFOX4treatmentandRASmutationsincolorectalcancer.NEnglJMed2013;369:1023–1034.CiardielloF,LenzH-J,K?hneC-Hetal.TreatmenteaccordingtotumorRASmutationstatusinCRYSTALstudypatientswithmetastaticcolorectalcancer(mCRC)randomizedtoFOLFIRIwith/withoutcetuximab.JClinOncol2014;32:5s(suppl;abstr3506).BokemeyerC,K?hneC-H,CiardielloFetal.TreatmenteaccordingtotumorRASmutationstatusinOPUSstudypatientswithmetastaticcolorectalcancer(mCRC)randomizedtoFOLFOX4with/withoutcetuximab.JClinOncol2014;32:5s(suppl;abstr3505). .pdf(10thJuly2014,datelastaccessed).JonkerDJ,O’CallaghanCJ,KarapetisCSetal.Cetuximabforthetreatmentofcolorectalcancer.NEnglJMed2007;357:2040–2048.KarapetisCS,Khambata-FordS,JonkerDJetal.K-rasmutationsandbenefitfromcetuximabinadvancedcolorectalcancer.NEnglJMed2008;359:1757–1765.VanCutsemE,PeetersM,SienaSetal.Open-labelphaseIIItrialofpanitumumabplusbestsupportivecarecomparedwithbestsupportivecarealoneinpatientswithchemotherapy-refractorymetastaticcolorectalcancer.JClinOncol2007;25:1658–1664.AmadoRG,WolfM,PeetersMetal.Wild-typeKRASisrequiredforpanitumumabefficacyinpatientswithmetastaticcolorectalcancer.JClinOncol2008;26:1626–1634.PriceTJ,PeetersM,KimTWetal.Panitumumabversuscetuximabinpatientswithchemotherapy-refractorywild-typeKRASexon2metastaticcolorectalcancer(ASPECCT):arandomised,multicentre,open-label,non-inferiorityphase3study.LancetOncol2014;15:CunninghamD,HumbletY,SienaSetal.Cetuximabmonotherapyandcetuximabplusirinotecaninirinotecanrefractorymetastaticcolorectalcancer.NEnglJMed2004;351:337–345.SobreroAF,MaurelJ,FehrenbacherLetal.EPIC:phaseIIItrialofcetuximabplusirinotecanafterfluoropyrimidineandoxalitinfailureinpatientswithmetastaticcolorectalcancer.JClinOncol2008;26:2311–2319.PeetersM,PriceTJ,CervantesAetal.RandomizedphaseIIIstudyofpanitumumabwithfluorouracil,leucovorin,andirinotecan(FOLFIRI)comparedwithFOLFIRIaloneassecond-linetreatmentinpatientswithmetastaticcolorectalcancer.JClinOncol2010;28:4706–4713.SeymourMT,BrownSR,MiddletonGetal.PanitumumabandirinotecanversusirinotecanaloneforpatientswithKRASwild-type,fluorouracil-resistantadvancedcolorectalcancer(PICCOLO):a

prospectivelystratifiedrandomisedtrial.LancetOncol2013;14:VanCutsemE,K?hneCH,HitreEetal.Cetuximabandchemotherapyasinitialtreatmentformetastaticcolorectalcancer.NEnglJMed2009;360:1408–1417.VanCutsemE,K?hneCH,LángIetal.Cetuximabplusirinotecan,fluorouracil,andleucovorinasfirst-linetreatmentformetastaticcolorectalcancer:updated ysisofoverallsurvivalaccordingtotumorKRASandBRAFmutationstatus.JClinOncol2011;29:2011–CiardielloF,LenzH-J,K?hneC-Hetal.EffectofKRASandNRASmutationalstatusonfirst-linetreatmentwithFOLFIRIpluscetuximabinpatientswithmetastaticcolorectalcancer(mCRC):newresultsfromtheCRYSTALtrial.JClinOncol2014;32(suppl3;abstrLBA443).BokemeyerC,BondarenkoI,MakhsonAetal.Fluorouracil,leucovorin,andoxalitinwithandwithoutcetuximabinthefirst-linetreatmentofmetastaticcolorectalcancer.JClinOncol2009;27:663–671.MaughanTS,AdamsRA,SmithCGetal.Additionofcetuximabtooxalitinbasedfirst-linecombinationchemotherapyfortreatmentofadvancedcolorectalcancer:resultsoftherandomisedphase3MRCCOINtrial.Lancet2011;377:2103–2114.TveitKM,GurenT,GlimeliusBetal.PhaseIIItrialofcetuximabwithcontinuousorintermittentfluorouracil,leucovorin,andoxali (NordicFLOX)versusFLOXaloneinfirst-linetreatmentofmetastaticcolorectalcancer:theNORDIC-VIIstudy.JClinOncol2012;30:1755–TejparS,LenzH-J,K?hneC-Hetal.EffectofKRASandNRASmutationsontreatmentesinpatientswithmetastaticcolorectalcancer(mCRC)treatedfirst-linewithcetuximabplusFOLFOX4:newresultsfromtheOPUSstudy.JClinOncol2014;32(suppl3;abstrLBA444).HeinemannV, vonWeikersthalL,DeckerTetal.RandomisedcomparisonofFOLFIRIpluscetuximabversusFOLFIRIplusbevacizumabasfirst-linetreatmentofKRASwild-typemetastaticcolorectalcancer:GermanAIOstudyKRK-0306(FIRE-3).JClinOncol2013;31(suppl;abstrLBA3506).StintzigS,JungA,RossiusLetal. ysisofKRAS/NRASandBRAFmutationsinFIRE-3:arandomizedphaseIIIstudyofFOLFIRIpluscetuximaborbevacizumabasfirst-linetreatmentforwild-type(WT)KRAS(exon2)metastaticcolorectalcancer(mCRC)patients.EurJCancer2013;49(Suppl3;LBA17).HeinemannV,ModestD, vonWeikersthalLetal.Independentradiologicalevaluationofobjectiveresponseearlytumorshrinkage,anddepthofresponseinFIRE-3(AIOKRK-0306).AnnOncol2014;25(Suppl2):ii117.SchwartzbergLS,RiveraF,KarthausMetal.PEAK:Arandomized,multicenterphaseiistudyofpanitumumabplusmodifiedfluorouracil,leucovorin,andoxalitin(mFOLFOX6)orbevacizumabplusmFOLFOX6inpatientswithpreviouslyuntreated,unresectable,wild-typeKRASexon2metastaticcolorectalcancer.JClinOncol2014;32:2240–2247.TolJ,KoopmanM,CatsAetal.Chemotherapy,bevacizumab,andcetuximabinmetastaticcolorectalcancer.NEnglJMed2009;360:LiJ,QinS,YauTetal.CONCUR:arandomizeddouble-blindcebocontrolledphase3studyofregorafenibmonotherapyinAsianpatientswithpreviouslytreatedmetastaticcolorectalcancerAnnOncol2014;25(Suppl2): ollHJ,VanCutsemE,SteinAetal.ESMOConsensusGuidelinesmanagementofpatientswithcolonandrectalcancer:a approachtoclinicaldecisionmaking.AnnOncol2012;23:2479–2516.

NordlingerB,SorbyeH,GlimeliusBetal.PerioperativechemotherapywithFOLFOX4andsurgeryversussurgeryaloneforresectablelivermetastasesfromcolorectalcancer(EORTCIntergrouptrial40983):arandomisedcontrolledtrial.Lancet2008;371:1007–1016.NordlingerB,SorbyeH,GlimeliusBetal.PerioperativeFOLFOX4chemotherapyandsurgeryversussurgeryaloneforresectablelivermetastasesfromcolorectalcancer(EORTC40983):long-termresultsofarandomised,controlled,phase3trial.LancetOncol2013;14:TounigandC,CervantesA,FigerAetal.OPTIMOX-1:arandomisedstudyofFOLFOX4orFOLFOX7withoxalitininastop-and-gofashioninadvancedcolorectalcancer-aGERCORstudy.JClinOncol2006;24:394–400.KoopmanM,SimkensL,MayAMetal.Finalresultsandsubgroupysesofthephase3CAIRO3study:maintenancetreatmentwithcapecitabine+bevacizumabversusobservationafterinductiontreatmentwithchemotherapy+bevacizumabinmetastaticcancer(mCRC).JClinOncol2014;32:5s(suppl;abstrArnoldD,GraevenU,LerchenmullerCAetal.Maintenancestrategywithfluoropyrimidines(FP)plusbevacizumab(Bev),Bevalone,ornotreatment,followingastandardcombinationofFP,oxalitin(Ox),andBevasfirst-linetreatmentforpatientswithmetastaticcolorectalcancer(mCRC):aphaseIIInoninferioritytrial(AIOKRK0207).JClinOncol2014;32:5s(suppl;abstr3503).VanCutsemE,NordlingerB,AdamRetal.Towardsapan-Europeanconsensusonthetreatmentofpatientswithcolorectallivermetastases.EurJCancer2006;42:2212–2221.NordlingerB,VanCutsemE,RougierPetal.Doeschemotherapypriortoliverresectionincreasethepotentialforcureinpatientswithmetastaticcolorectalcancer?AreportfromtheEuropeanColorectalMetastasesTreatmentGroup.EurJCancer2007;43:2037–2045.NordlingerB,VanCutsemE,GruenbergerTetal.EuropeanColorectalMetastasesTreatmentGroup;SixthInternationalColorectalLiverMetastasesWorkshop.Combinationofsurgeryandchemotherapyandtheroleoftargetedagentsinthetreatmentofpatientswithcolorectallivermetastases:mendationsfromanexpertpanel.AnnOncol2009;20:985–992.AdamR,DeGramontA,FiguerasJetal.Theoncosurgeryapproachtomanaginglivermetastasesfromcolorectalcancer:amultidisciplinaryinternationalconsensus.Oncologist2012;17:1225–1239.WongSL,ManguPB,ChotiMAetal.AmericanSocietyofClinicalOncology2009clinicalevidencereviewonradiofrequencyablationofhepaticmetastasesfromcolorectalcancer.JClinOncol2010;28:493–

PrimroseJ,FalkS,Finch-JonesMetal.Systemicchemotherapywithorwithoutcetuximabinpatientswithresectablecolorectallivermetastasis:theNewEPOCrandomisedcontrolledtrial.LancetOncol2014;15:601–611.HendliszA,VandenEyndeM,PeetersMetal.PhaseIIItrialcomparingprotractedintravenousfluorouracilinfusionaloneorwithyttrium-90resinmicrospheresradioembolizationforliver-limitedmetastaticcolorectalcancerrefractorytostandard.JClinOncol2010;28:DeRoockW,ClaesB,BernasconiDetal.EffectsofKRAS,BRAF,NRAS,andPIK3CAmutationsontheefficacyofcetuximabpluschemotherapy retrospectiveconsortium ysis.LancetOncol2010;11:753–762.DykewiczCA.Summaryoftheguidelinesforpreventingopportunisticinfectionsamonghematopoieticstemcelltransntrecipients.ClinInfectDis2001;33:139–14ESMO臨床實踐指南?：早期結(jié)腸癌診斷、治療RLabianca1BNordlinger2GD.Beretta3S.Mosconi1MMandalà1ACervantes4D.Arnold5ESMO臨床實踐指南工作組1OspedalePapaGiovanniXXIII,Bergamo,Italy;2HospitalAmbroiseParè,Paris,France;3HumanitasGavazzeniClinic,Bergamo,Italy;4DepartmentofHematologyandMedicalOncology,INCLIVA,UniversityofValencia,Valencia,5DepartmentofMedicalOncology,TumorBiologyCenter,Freiburg,這些臨床實踐指南獲得 腫瘤醫(yī)學學會（JSMO）的認本文原 于AnnalsofOncology2013;24(suppl6):?由ESMO臨床實踐指南工作組于2002年4 ，2013年7月最后一次更新。本 取代之前所有 版本—AnnOncol21(Suppl.5):*通訊地址：ESMO臨床實踐指南工作組，ESMO總部，ViaL.Taddei4,CH‐6962Viganello‐Lugano,Switzerland;一般信和流行病結(jié)直腸癌（CRC）是中的第三大腫瘤，女性中的第二大腫瘤，占全球所有腫瘤的10%。的高于女性（比值：1.4），而無論是還是女性，幾個不同地區(qū)的10608000人死于CRC（約占所有8%），因此，CRC是全球第四大相關(guān)死有一個普遍的現(xiàn)象是，在過去大腸癌總體風險低的國家，大腸癌的正在上升，而在過去大腸癌風險高的國家，趨于穩(wěn)定（西歐和澳大利亞）或有所下降（、和新西蘭）[2]CRC 檢出癌變以及更有效的治療方法的應(yīng)用，主要是針對早期腫瘤的治療。在歐盟（EU），的CRC15‐20例/109‐14例/10萬人CRC19972007年的十，歐盟的CRC56%，CRC58%2007年更新的分析顯示，在年輕的人群中（30‐49歲），510%[4]。在歐528.5%57%（30.9%

：近70%的結(jié)腸癌患者 65歲，這種疾病在40歲以下的人群中罕見，盡管SEER和西方國家 庫的數(shù)據(jù)顯示，40‐44歲的 組內(nèi) 性綜合征，還應(yīng)到遺傳學門診就診[7,9]：腺瘤、結(jié)腸癌、炎性腸?。肆_恩病和潰瘍性結(jié)腸炎）的病史CRC或息肉的重 史 ]、Turcot綜合征、Peutz-Jeghers綜合征及MUTYH相關(guān)息肉病綜合征篩查原對于風險處于平均水平的人群，歐洲CRC篩查與診斷質(zhì)量保證指南[10]中目前采納的各種方法進行CRC篩查時，應(yīng)遵循這些原則和建議?！睂τ?0‐7（或70歲的 （FOBT平均風險水平的人群中，愈創(chuàng)木脂（g）FOBT可使不同 可降低 年[IV，C]。最佳范圍可能是5564歲之間[III，C]74歲之結(jié)腸鏡檢查：目前，降低CRC 范圍是50‐74歲[V，D]，首次結(jié) 甚至可以延長到20年[III，C]。FOBT與乙狀結(jié)腸鏡檢結(jié)合：目前沒有

結(jié)腸癌于腸道粘膜，通常朝管腔內(nèi)生長和/或擴散到鄰近。癥狀 比值），結(jié)果顯示，在19000多例中，CRC的匯總現(xiàn)患率為6%（95%CI：5%到8%)，而且，只有深紅色的直腸 部腫塊才有95%以上的特異性，說明這兩個特征中如果出現(xiàn)任何一個，都強烈提示CRC的診斷[12]。結(jié)腸癌可為多發(fā)性或同時性（2.5%），同時出現(xiàn)多同時性性腫瘤患者與單個部位的結(jié)腸癌患者的預(yù)后相同。術(shù)后5年內(nèi)，3%的患者會出現(xiàn)異時性性腫瘤，在長期生存者中，該在數(shù)十年后可升高到9%。診斷性操內(nèi)鏡檢查是主要的診斷操作，可進行乙狀結(jié)腸鏡檢查（35%以上的端結(jié)腸的情況。模擬結(jié)腸鏡檢查或CT結(jié)腸成像還不是標準的檢查 6個月內(nèi)應(yīng)進行這項檢查[V,B]病理 (T期)、 位和數(shù)量及其可能存在的癌細胞浸潤（N期），最后，可能還有其他送檢是否受累（例如，肝臟）（M期）[13]必須根據(jù)第7版 聯(lián) CT掃描通常更合適[V，B]，CT 也可作為首選的一線檢查[14]。常規(guī)進行胸部CT掃描的臨床獲益存在爭議，通常不推薦這種檢查[III，D]。同樣，初診時也不推薦進行18‐F‐2‐

和特異性相對較低[16]。在術(shù)前，CEA水平可能有預(yù)后價值（>5ng/dl提示預(yù) 鄰近結(jié)構(gòu)。至少需檢查12個淋 確定II期狀態(tài)特別重要，因為已發(fā)現(xiàn)，如果至少有14個無腫瘤的淋 ，并預(yù)防II期的分期錯誤）。術(shù)中超聲檢 風險評 CEA和/或糖類抗原19‐9（CA19‐9）水平升高提示預(yù)后不 超過70歲不是標準治療方法的 前已明確，5‐FU單藥輔助治療可使II期結(jié)腸癌的 用氟尿嘧啶類的輔助治療可使III期腫瘤的 風險下降10%‐15%，而采用 風險進一步下降4%‐5%[I,A]。應(yīng)與患者全面 ,。III

目前，最有希望的是18q的等位缺失（預(yù)后不良）信息，MSI/MMR狀態(tài)不能用于指導(dǎo)治療決定，說明用于評估潛在預(yù)測價值的5‐FU單用的潛在獲益數(shù)據(jù)和最近分析的結(jié)果不一致[23]，而關(guān)于鉑，目前沒有確切的數(shù)據(jù)。因此，如果計劃采用 表現(xiàn)出梗阻或穿孔且為pT4期[II]。素，大致估算復(fù)發(fā)的幾率。例如，如果某位II期G3 現(xiàn)腫瘤芽殖且胸苷標記指數(shù)高，則復(fù)發(fā)的幾率超過70%，遠高于另一位有IIIA期G1病變但病理學和生物學參數(shù)相反的患者。 因CRC就診的患者中 6310%的患者70歲。面對切除術(shù)后的高危CRC老年患者（70歲以上），必須牢記的幾點是：（i）對于其他方面都健70歲老人來說，的預(yù)計生存期大約為814年；（ii）對70歲以上的患者采用基于 不過，采用基于5‐FU的化療時，他們可能與較年輕的患者的獲益相似[24]。 于包含侵襲性癌的腫瘤肉，做出手術(shù)切除的決定時，存在預(yù)測不良轉(zhuǎn)歸并權(quán)衡手術(shù)風險的不確定性。不良組織學發(fā)現(xiàn)包括淋巴或靜脈、34級的（息肉下方的腸壁粘膜下層），4水平的（m，m，m上1/3中1/3下1/3）、 的息肉內(nèi)存在不利的組織學特征，則推薦切除V，。如果有蒂息肉的侵襲性癌僅限于蒂的頭部，沒有其他不利因素，則不良轉(zhuǎn)歸的風險很小。法V侵襲息肉的蒂，但切除邊緣清晰，而且組織學特征良好，可以采用內(nèi)鏡下息肉與2級 （ 粘膜肌層但限于蒂的頭部和頸部。肉有4級 。因此，對于手術(shù)風險為平均水平的患者，推薦標準的手術(shù)切除治療V，。

局限性疾 的分布，應(yīng)包括腫瘤兩端至少各5cm的結(jié)腸節(jié)段，但常常為了明確是II期還是III期，識別并清除潛在的淋 除12個淋 持續(xù)時間縮短[28][II]。目前公認，只有符合以下標準的情況下，才能實施腹結(jié)腸切除，或先做Hartmann手術(shù)，再閉合結(jié)腸造瘺口并吻合。另 各期腫瘤的治0(TisN0M0)的治療方案是(T1‐2N0(傳統(tǒng)的分期方法DukesAAstler–CollerAB1期)。廣A，B，C期（T3N0M0，T4a‐bN0M0）期（任何術(shù)后的標準治療是鉑和一種氟尿嘧啶類的二聯(lián)治療方案。雖然XELOX。禁用鉑時，應(yīng)首選輸注或口服的氟尿嘧啶類單藥治療，而不是靜脈推注的5‐FUFU/LV。治療方三項標志性試驗中，已證實了聯(lián)合應(yīng)用鉑的的獲益。MOSAIC研究顯示[29]，與對照組（LV5FU25‐FU/LV（FOLFOX

NSABPC‐07試驗比較了靜脈推注FU/LV+ 鉑(FLOX)方案和FU/LV單用(RoswellPark方案)的有效性；FLOX組和FULV組的3年DFS分為12%，而采用FLOX方案時，發(fā)生率為8%。由于FLOX方案具 鉑（XELOX）輔助化療和推注FU/LV（MayoClinic或RoswellPark方案）輔助化療在III期患者中的有效性和安全性：口服治療組 為氟尿嘧啶在FOLFOX/XELOX輔助方案中約發(fā)揮三分之二的治療作用。DFS5‐FU/LV[33]具有等效性。CALGB‐89803試驗[34]在1200多例患者中比較5‐FU/LV+伊立替康(IFL)方亡率升高（分別為2.2%和0.8%）。有效性結(jié)果顯示，IFL與FL相比，OS或 生存期沒有改善。PETACC‐3試驗[35]比較LV5FU2或AIO方案加伊立替康的治療和LV5FU2或AIO方案單用的治療。結(jié)果顯示，加伊立替康的方案與未加伊立替康的方案相比，在DFS方面沒有任何明顯優(yōu)勢。]PETACC‐8[39]的試驗都是 在輔助治療中，還有很多尚未解答的問題輔助治療的最佳持續(xù)時間：36個月？在意大利，TOSCA 于III期患者輔助治療的持續(xù)時間，IDEA將給出明確的答案。預(yù)后/預(yù)測因子的驗證：對大規(guī)模試驗（PETACC‐3AVANT確診CRC后定期使用阿司匹林可升高 化藥物治

但仍有30%‐50%的結(jié)腸癌患者會復(fù)發(fā)，其中多數(shù)會死于結(jié)腸癌。。10年內(nèi)，又4篇系統(tǒng)綜述[41‐44]。這些研究均證實，接受更標準做法[I,A][45]。OS改善的原因是早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性疾病，特別是孤立性局部復(fù)發(fā)的檢出率 1.61，P=0.011)，肝轉(zhuǎn)移的檢出率也有非顯著性的小幅上升。 率的絕對下降幅度為9%‐13%，與輔助化療在III期中的獲益相似。此外，這項分析所包檢查又比完全沒有隨訪更好，但幾乎沒有充分的水平可以推薦最時間。只有包括CEA檢測和/或肝臟影像學檢查的研究才實現(xiàn)了生存期的顯著改善，但所有考慮肝臟影像學檢查的研究也包括血液CEA檢測；單獨檢測CEA在 率下降[47]。盡管如此，CEA升高往往是復(fù)發(fā)的最早表現(xiàn)：在其他檢查臨床/儀器檢出復(fù)發(fā)前1.5到6個月時，即可檢出陽性的CEA數(shù)值。CEA升高的假陽性率為7%‐16%，假 支持其0.43），但新型造影劑增強超聲掃描（CEUS）可明顯提高超聲檢查的敏感30%5年生存率。相比之下，沒有數(shù)據(jù)顯示常規(guī)的胸片檢查根治術(shù)后的最初2年內(nèi)，異時性 鏡隨訪。如果術(shù)后1年發(fā)現(xiàn)結(jié)腸內(nèi)沒有腫瘤或息肉，應(yīng)在3到5年后進行結(jié)腸鏡檢查。在這個領(lǐng)域，具體建議主要基于II和III級 近期了對患者總數(shù)超過20000例的大規(guī)模結(jié)腸癌隨機試驗中患是在性腫瘤切除術(shù)后最初3年內(nèi)確診的[49]。推薦的建議如下

[III,B]。胸部和腹部CT掃描[II,B]。CEUSCT[III,C] 在西方國家，目前CRC存活者是長期 人群的11%左右。存活者護理計劃在管理系統(tǒng)中的優(yōu)先性日益突出，支持結(jié)腸癌患者及Tjandra監(jiān)測薈萃分析[44]的數(shù)據(jù)報告了強化隨訪組的獲益，但這種獲益 存活者護理的主要組成部分如下預(yù)防復(fù)發(fā)和新發(fā) （傳統(tǒng)的隨訪終點后遺癥及其治療的干預(yù)（康復(fù)治療CRC 率較高。應(yīng)考慮評估精神抑郁狀態(tài)，但各種心理社會干預(yù)在CRC存活者的有 訪慢的可能性較小，例如心絞痛、充血性心衰和慢性肺病，某些類型的預(yù)防措施也較少。例如，患有的存活者接受預(yù)防性眼部檢查的可能性較小，有數(shù)據(jù)顯示，他們接受的HbA1c強化監(jiān)測較少。

備采用表2所示的系統(tǒng)，應(yīng)用 為專家和ESMO成員認為合理的標準臨床實踐。表 水平和推薦等（摘 性疾病學會公共衛(wèi)生服務(wù)分級系統(tǒng)推薦的等 aDykewiczCA.造血干細胞移植受者預(yù)防機會 染的指南概要。ClinInfectDis2001;33:性腫瘤17版AJCC/UICCTNM性腫瘤

表‐1分 分

外，其他或結(jié)構(gòu)（即，降結(jié)腸后壁的腫瘤左腎或側(cè)腹壁；或中段或遠端直腸癌、、宮頸或）。Tis原位癌：上皮內(nèi) 粘膜固有層

T4a腫 到內(nèi)臟腹膜層表面T4b腫瘤直 其 或結(jié)構(gòu)或與其粘連區(qū)域 NXN0沒有區(qū)域 N11到3個區(qū)域淋 N1a1個區(qū)域淋 N1b2到3個區(qū)域淋 N1c漿膜下或無腹膜覆蓋的組織內(nèi)有腫 N2≥4個區(qū)域 有轉(zhuǎn)移（a:4–6，b: M0M1 非區(qū)域 M1b一個以

T3- T2-T3N2a M0C T1-T2N2b M0C M0C T3-T4aN2b M0C N1-N2M0 任何T任何NM1a– 任何T任何NM1b

及血管外擴散（V1/2）或完全被腫瘤組織替代的 （N1/2）。在N Edge等.[17].經(jīng) 分期手冊，第7版(2010)，由Springer 參考文GLOBOCAN2008website:globocan.iarc.fr.(12July2013,datelastJemalA,CenterM,deSantisC,WardEM.Globalpatternsofcancer

metastaseswithCT,MRimaging,FDGPET,and/orFDGPET/CT:ameta-ysisofprospectivestudiesincludingpatientswhohavenotpreviouslyundergonetreatment.Radiology2010;257:674–684.andmortalityratesandtrends.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2010;19:CenterMM,JemalA,WardE.Internationaltrendsincolorectalcancerincidencerates.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2009; 18:1688–BossettiC,LeviF,RosatoVetal.RecenttrendsincolorectalcancermortalityinEurope.IntJCancer2011;129:180–191.ColemanMP,QuaresmaM,BerrinoFetal.Cancersurvivalinfivecontinents:aworldwidepopulation-basedstudy(CONCORD).Lancet Oncol2008;9:730–756.AmericanCancerSocietyGuidelines.Colorectalcancerearly. ollHJ,VanCutsemE,SteinAetal.ESMOconsensusguidelinesformanagementofpatientswithcolonandrectalcancer:a alizedapproachtoclinicaldecisionmaking.AnnOncol2012;23:2479–2516.DavisDM,MarcetJE,FrattiniJCetal.Isittimetolowerthemendedscreeningageforcolorectalcancer?JAmCollSurg2011;213:352–361.Balma?aJ,BalaguerF,CervantesA,ArnoldD.Familialrisk-colorectalcancer:ESMOClinicalPracticeGuidelines.AnnOncol2013;24(Suppl.6):Europeanguidelinesforqualityassuranceincolorectalcancerscreeninganddiagnosis.SegnanN,PatnickJ,vonKarsaL(eds).2010.McDermottFT,HughesES,PihlEetal.Prognosisinrelationtosymptomdurationincoloncancer.BrJSurg1981;68:846–849.FordAC,VeldhuyzenvanZantenSJO,RodgersCCetal.Diagnosticutilityofalarmfeaturesforcolorectalcancer:systematicreviewandmeta-ysis.Gut2008;57:1545–1553.WashingtonMK,BerlinJ,BrantonPetal.Protocolfortheexaminationofspecimensfrompatientswithprimarycarcinomaofthecolonandrectum.ArchPatholLabMed2009; 133:1539–1551.KohJL,YanTD,GlennD,MorrisDL.Evaluationofpreoperativecomputedtomographyinestimatingperitonealcancerindexincolorectalperitonealcarcinomatosis.AnnSurgOncol2009;16:327–333.NiekelMC,BipatS,StokerJ.Diagnosticimagingofcolorectal

ThirunavukarasuP,SukumarS,SathaiahMetal.C-stageincoloncancer:implicationsofcarcinoembryonicantigenbiomarkerinstaging,prognosis,andmanagement.JNatlCancerInst2011;103:689–697.EdgeSB,ByrdDR,ComptonCCetal.(eds).AJCCCancerStagingManual.7thedition.NewYork,NY:Springer,2010,pp.143–164.BuschOR,Ho