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文檔簡介
抑郁癥的藥物治療
抑郁癥是一種常見疾病,每十位男性中就有一位可能患有抑郁;而女性則每五位中就有一位患有抑郁。經(jīng)過診斷的人群發(fā)病率為2%~3%。
抑郁癥相關(guān)知識概念:是由各種原因引起的以抑郁為主要癥狀的一組心理障礙(mooddisorders)或情感性障礙(affectivedisorders),是一組以抑郁心境自我體驗為中心的綜合征。
輕微抑郁癥如疲勞、失眠、腸胃不適、持續(xù)的頭痛及背痛等等,可能被誤解為其他疾病。說話少且音調(diào)低且慢、動作少且慢、嚴重時僵呆,但有時出現(xiàn)急躁行為,甚或自殺行為。三個時期較易得到抑郁癥,即青春期后段,中年及退休后。抑郁癥是一種可以治愈的疾病,80%至90%的抑郁癥患者可以通過專業(yè)治療而痊愈。抑郁癥病因:1.遺傳:50%經(jīng)?;紤n郁癥的人,有家族史。2.大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)失去平衡:抑郁癥起因于腦部管制情緒的區(qū)域受干擾。3.性格特質(zhì):自卑、悲觀、完美主義者及依賴性強者較易得到憂郁癥。4.環(huán)境或社會因素:一連串的挫折、失落、慢性病或生命中重大痛苦決定,也會引發(fā)抑郁癥。5.飲食習(xí)慣:食物顯著地影響腦部的行為。神經(jīng)沖動傳導(dǎo)物質(zhì)會受我們所吃的食物影響。6.抑郁癥可能由多種疾病造成。
抑郁癥:單相型。躁狂-抑郁癥(manic-depressivedisorder)為雙極情感性疾病,通常躁狂相和抑郁相集于一身,交替出現(xiàn)。僅呈單相性,則通常稱之為躁狂癥或抑郁癥。單胺學(xué)說(monoaminehypothesis):躁狂癥是腦內(nèi)單胺(主要指5-HT,NA)增多或活性過高,抑郁癥則是相反。A
女士35歲,公司職員,近來晨起就覺得渾身不舒服,頭暈、乏力、無食欲。上班打不起精神,注意力不集中,常出差錯。
自己診斷是得了“抑郁癥”,最近開始偷偷吃抗抑郁癥的藥物,心想:“今后總靠藥物頂著如何是好”。最怕讓公司的同事看出來,盡管內(nèi)心苦悶,還要強裝什么事也沒有。真恨自己,不時頭腦中會閃出“死了算了,早晚要被這個世界淘汰出局”。B高一學(xué)生
從小就一心要做個好孩子、好學(xué)生。在父母嚴厲的管教下,愿望很快實現(xiàn)。
小學(xué)、中學(xué)一直是班級和年級的學(xué)生委員,學(xué)習(xí)、品行無一不是模范,贊揚之聲不絕于耳。
但最近感到很苦惱,壓抑得透不過氣來,完全沒有了自信心,甚至連獨自出門辦一件事的勇氣都沒有。
每天都象在演戲,扮演著一個實在不想再當下去的“好學(xué)生”。C大學(xué)二年級學(xué)生對人緊張,越是面對陌生人越嚴重,越是做好準備的談話越狼狽。肢體僵硬、臉紅、心跳、口吃、手顫抖。因此,不敢一個人進飯館吃飯,不愿去學(xué)生食堂就餐。最近記憶力明顯下降。一想到將來求職和工作就害怕,惶惶不可終日。求助。抑郁癥的機制研究1、發(fā)病與腦內(nèi)受體功能改變有關(guān):即長期神經(jīng)遞質(zhì)的異常改變,引發(fā)受體功能產(chǎn)生適應(yīng)性(adaptation)改變。2、受體本身的數(shù)量和密度的改變,還會累及受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能,甚至基因轉(zhuǎn)錄過程。3、下丘腦—垂體—腎上腺(HPA)軸負反饋失調(diào),常伴有高皮質(zhì)酮血癥,地塞米松(dexamethasone)不能反饋性降低,表明郁患者HPA軸功能亢奮,且失去了負反饋調(diào)節(jié)機制。4、海馬神經(jīng)元存在皮質(zhì)酮受體—負反饋調(diào)節(jié)HPA軸受體功能受損后,HPA軸變成脫抑制狀態(tài)。長期應(yīng)激可引發(fā)垂體、腎上腺的肥大,海馬受體密度下調(diào)和海馬細胞死亡。
高皮質(zhì)酮血癥----減少5-HT合成,降低5-HT神經(jīng)功能。5、抑郁癥的細胞分子機制A、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)水平上,抗抑郁劑長期用藥后引起G蛋白偶聯(lián)受體的腺苷酸環(huán)化酶AC-cAMP-PKA信號通路活性增強,PLC-PKC信號通路的活性降低.據(jù)此提出:AC-PKA與PLC-PKC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)平衡失調(diào)是抑郁癥發(fā)病的機制.B、在基因轉(zhuǎn)錄水平上,cAMP做為第二信使,它激活相應(yīng)的功能蛋白CREB(cAMP反應(yīng)元件蛋白),抗抑郁劑慢性用藥后,海馬中CREB的mRNA含量增加,腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)受體mRNA也增加.藥物治療抗抑郁藥Antidepressants單胺學(xué)說背景1951年發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥isoniazid(異煙肼)、iproniazid(異丙煙肼),使抑郁癥病人情緒高漲。1952年發(fā)現(xiàn)iproniazid抑制MAO,后用于治療抑郁癥50年代用利血平治療高血壓,結(jié)果25%有抑郁狀態(tài),后證明reserpine是單胺排空藥;增加腦內(nèi)單胺特別是NE和5-HT的藥抗抑郁有效。提出:抑郁癥是腦內(nèi)NE和5-HT功能降低。5-HT受體分類5-HT1A,1B,1E,1FGi/o5-HT2A,2B,2CGq/115-HT3A,3B離子通道5-HT4Gs5-HT5A,5BGi/o5-HT6Gs5-HT7Gs抗抑郁藥發(fā)展概況:(1)早期MAOIisoniazid等,現(xiàn)在嗎氯貝胺。(2)三環(huán)抗抑郁藥,抑制NA和5-HT再攝取,效果好不良反應(yīng)多(與,M,H1受體阻斷有關(guān))。常用藥有imipramine,amitriptyline,doxepin(3)選擇性抑制NA再攝?。ǖ诙?,或四環(huán)類)。作用稍弱,但不良反應(yīng)少。mianselin(米安色林),maprotiline(馬普替林)。(4)選擇性5-HT攝取抑制劑(SSRI,第三代)。作用好,應(yīng)用面廣。氟西汀(fluoxetine),為抑制NE再攝取作用的200倍。不良反應(yīng)少。
帕羅西?。╬aroxetine),對恐懼癥有效,但有M受體阻斷作用。
舍曲林(sertraline),對強迫癥也有效。有DA釋放作用,可引起激動。(5)新型抗抑郁藥NA和特異5-HT抗抑郁藥(NASSA),促進NA和5-HT突觸傳導(dǎo),效果好,副作用少。
米氮平(mitrazepine),促進NA和5-HT釋放,阻斷5-HT2,3受體??挂钟?,抗焦慮,改善睡眠。
5-HT,NA再攝取抑制劑
文拉法新(venlafaxine),效果類似三環(huán)類,但不影響,M,H受體,副作用少。但有再生障礙貧血報道。
5-HT2受體拮抗劑
奈法唑酮(nafazodone),效果類似SSRI,但對抑郁癥伴有焦慮,失眠,性欲下降有優(yōu)勢。
抗抑郁藥浴藥效的評夸價:根據(jù)抗混抑郁藥蹲的基本宵藥理作溜用,選軍擇神經(jīng)霞化學(xué)、定電生理剃學(xué)、細楚胞和分路子生物獻學(xué)方法冷進行綜花合評價而。(1)掉單胺重吸腹收阻斷和卡單胺氧化液酶抑制后突觸間準隙中單黃胺遞質(zhì)首濃度增團高。利用體謎內(nèi)、外此的方法泊測定單蠢胺及其賓代謝物順的含量擔(dān)、釋放濁和重吸罪收等。采用場電城位測定法浮,觀測藥爐物對電位萬的影響。(2)筒長期用藥閉后,許多陷抗抑郁藏藥可以差使腦內(nèi)尋受體,斬如β2、α2和5-盟HT2等受體茶下調(diào)用放射沃性配體酬結(jié)合法婦測定受典體最大腿結(jié)合量得。目前研發(fā)繞的熱點仍輪在5-H其T受體1、5抵-HT1A受體配耗體藥物:以Bus余piro駝ne為代睡表的5-惑HT1A部分激動幻玉劑兼具抗塞抑郁和抗弟焦慮作用虎。2、5勁-HT1B/穩(wěn)D配體藥濱物:5-HT1B/D和5-祖HT1A受體一樣煮,屬于自營調(diào)前突觸待受體,因吉此發(fā)展5唉-HT1B/腳D受體拮駕抗劑也善是藥學(xué)已家發(fā)展庭抗抑郁孤劑的方毯向,目殿前在研襯的有拮燙抗劑G祖R12蔬795肥3和反盈向激動婚劑SB貴222份553尋、SB答224隨289家等。3、5-午HT2A受體拮慚抗劑:抗抑郁卵劑mian西seri礎(chǔ)n(米安色發(fā)林)和mirt懼azap哈ine(米爾冒扎平)澤都有5壺-HT2A受體拮伴抗作用誓。它們永可增加獨腦內(nèi)單腹胺水平鉤。一些羨學(xué)者試犯圖從5橋-HT2A受體拮抗尤劑中發(fā)展智抗抑郁劑環(huán),在研的吩有MDL價1009沉07和兼握具5-H掛T重吸收哀阻斷作用吩的YM9宮92等。4、5-H調(diào)T2C受體配基本藥物:化合物馳SD2歐283蚊57、秘SB-湯243縱213僚在動物模型乘上顯示抗登焦慮和抗疏抑郁作用花,但它們罰屬于5-賽HT2C受體反易向激動壘劑。5、其溜他5-嫩HT受屋體配基撥藥物:Fiba寒reri大n(BI糕MT-府17)減是一個狠皮層突餃觸后5蛾-HT1A受體激動戴劑,兼具摘5-HT2受體拮抗少作用,在彎動物模型巡壽上顯示抗瞇抑郁和抗擠焦慮作用柱,起效時垂間較快。6、目計前較受狠矚目的鼻新靶點興有:P物質(zhì)棍NK1受體、這興奮性降氨基酸其NMD殼A受體巴,此外取還有C牲RF、弄神經(jīng)肽旺Y、G缺ABA盒受體等度。其中戶,有人別預(yù)測P排物質(zhì)N藥K1受體拮抗扛劑可能是俊抗抑郁劑犁的下一個獲突破點。抑郁癥陰的研究扶進展Pro艇gre撒ss釀of刺Dep縱res揀s1、單胺座學(xué)說受挑翻戰(zhàn)5-H崇T特佩異性受表體激動悶劑和抑眨制劑5-HT小1A部分悉激動劑5-HT遞2A受體而拮抗P物質(zhì)阻NK1原受體拮鞭抗劑2、作佳用部位凈不明:皮層、邊咽緣系統(tǒng)、辜丘腦、下手丘腦、中種腦3、作用躬機制:憑神經(jīng)保護漫與神經(jīng)再絕生抑郁癥救抑制海竹馬齒狀頃回神經(jīng)的干細胞輝/祖細烏胞的增勝生,從證而降低愛海馬的路神經(jīng)發(fā)陳生能力缸。海馬C車A3區(qū)落錐體神糠經(jīng)元萎鴿縮死亡著。影像學(xué)究冒顯示,海羊馬體積縮杏小??挂钟羲幉绖游锬P虯ni稅mal局Mo乎del者sf蹤蝶or漸Ant批ide熟pre附ssa味nts抑郁癥動戶物模型動物模型故可以將臨甚床治療學(xué)若與基礎(chǔ)研叼究聯(lián)系起盆來。通過動概物模型游對于揭雞示抑郁釣癥的發(fā)壤病機制表和臨床母表現(xiàn)具食有重要孝意義。理想的動話物模型有棵助于尋找狹和篩選治慚療抑郁癥挺的藥物。到目前為懲止,已有及20多種艱方法可以車用作抑郁襖動物模型逝的制備:敢應(yīng)激模型年,孤養(yǎng)動就物模型,橡神經(jīng)生鼻化模型,默轉(zhuǎn)基因動郊物等。理想的浪動物模售型應(yīng)該對籠臨床的霜有效藥址物及方懶法有較燈高的特異性,無假達陽性,淡不受其楊他中樞廳作用藥懸物(如消阿托品飄和苯丙珠胺在多株種動物背模型中脖呈假陽難性反應(yīng)精)影響呢,藥物剃作用時膛程(兩納個星期縱左右)必接近臨納床。早期的羽動物模逼型,只猛起著篩拌選具有牽專一神答經(jīng)化學(xué)蒙作用的墓抗抑郁摸藥的作洗用,只材能作為籍初篩的惰手段。但是目經(jīng)前的動仔物模型俘,也只瘋能表現(xiàn)餡抑郁癥系的某一絲式方面的埋癥狀,影因此進孟行對抗脂抑郁藥干藥效評殊價時,果往往要癥求多個黨動物模路型進行刊實驗??挂钟魪埶幯芯繐P的動物張模型(綢舉例)應(yīng)激模型1.練大鼠強剛迫游泳箏實驗(fo錘rce構(gòu)ds危wim醫(yī)min享gt積est漁)振動物在煌惡劣環(huán)洪境下不春能逃逸倒時,便助出現(xiàn)行愧為絕望揭(be唱hav哪iou稠ral孩de刺spa繪ir)袍,處于戰(zhàn)一種不扔動狀態(tài)讀(im姑mob炒ili殊ty)感是一種曲有效地始評價抗飾抑郁藥冒的大鼠炸抑郁模羊型。2.叢小鼠懸貧尾法(tai飾lsu知spen勒sion掏tes殃t)另一沿種行為絕壇望法,小顏鼠倒懸在冠實驗小室搖內(nèi),觀察床5分鐘內(nèi)輸不動時間杰??挂钟糇焖幙蓽p少諒不動時間設(shè),中樞興錦奮劑在有傍運動興奮圣作用的劑臂量下,也估呈假陽性揮。3.大胖鼠獲得世性無助雁法(lea焰rned煌hel晨ples亂snes兵s)大鼠遭室受無法零逃避的竊電擊以輕后,將患其放在溪可以逃飲避電擊勿的環(huán)境螺下,呈乳現(xiàn)逃避武(es貸cap抄e)行廣為障礙盛。檢測抗抖抑郁藥踐的翻轉(zhuǎn)查效應(yīng)(1)實濫驗裝置:咳電擊訓(xùn)練趙裝置:不擇可逃避電調(diào)擊箱。檢測行為謹缺欠的裝卻置:可用餃大鼠穿梭哈箱(Sh普uttl訂ebo簽x),或奇使用跳臺伍(ste壓pdo徐wn)箱蠢。(2)實殼驗方法:嫂選用雄性源大鼠,單迫個放在電啄擊箱給予露電擊,持寺續(xù)40-驗60分。奪電擊后形估成的逃避退行為缺欠助,可持續(xù)根數(shù)日甚至淘數(shù)周。4-7蠻天給藥較法檢測所藥物的攝作用。4.不可蚊予測性長授期應(yīng)激實學(xué)驗(chr緩onic朵unp電redi牙ctab愈les淡tres碗s)大鼠在甩遭受長溜期應(yīng)激紡后出現(xiàn)主一系列澤情緒性呆行為改浪變,如濁自發(fā)活霧動減少狼、學(xué)習(xí)腫能力下唉降、食哈欲減退駐、快感鏟缺失。(1)捏應(yīng)激儀禍器:電做擊、振截蕩、光竹刺激、礎(chǔ)聲、寒漲冷、禁古食、禁白水、傾斜斜45互°的飼滲養(yǎng)籠、竄濕籠等戒。(2)辰藥效測諸定:自央發(fā)活動未用開場瞇箱(o彈pen什fi遇eld覆bo庭x),壤逃避行圖為用穿宿梭箱(膽shu僅ttl諒eb謊ox)揚,快感憐缺失記哄錄飲蔗纖糖水量柏。應(yīng)激和辱用藥時絮間持續(xù)幅3-5柏周,甚環(huán)至9周綿。最后饒一次應(yīng)儲激或用粒藥后若幫干小時增進行藥隊效檢測舟。腦損傷模驢型大鼠嗅慚球切除礙模型(羞olf假act帳ory可bu采lbe拐cto崖my牌mod江el)大鼠切除塔嗅球后出鴉現(xiàn)許多行倦為改變,央如自發(fā)活在動增加,結(jié)學(xué)習(xí)記憶際能力下降閘,應(yīng)激反緞應(yīng)增強,登進食和性柳行為改變攻等。大鼠經(jīng)過擺14d左礦右的恢復(fù)開期后可以鍬進行實驗慣。在恢復(fù)庫過程中,請每日仍需退撫摸動物鉆。測式方法(1)婦開場活右動試驗(2)扣被動回疲避實驗
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