心血管系統(tǒng)藥物

心血管系統(tǒng)疾病是一類常見病、多發(fā)病，臨床主要表現(xiàn)有高血脂癥、動脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛、心律失常、高血壓、心力衰竭等，目前已成為造成人類健康的主要疾病之一。背景介紹鏈接：目前世界上約有15億人患高血壓。每年有700多萬人死于因高血壓引發(fā)的疾病，所以世界衛(wèi)生組織確定高血壓是與心血管病死亡有關(guān)的頭號原因。常用的心血管系統(tǒng)藥物包括調(diào)血脂藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥、抗心律失常藥、抗血栓藥、抗心力衰竭藥等，是臨床上非常重要的一大類藥物。背景介紹主要內(nèi)容

學習要求

授課內(nèi)容

重點難點心血管系統(tǒng)藥

掌握

熟悉

熟悉各類心血管系統(tǒng)藥物的典型藥物名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、臨床用途。

心血管系統(tǒng)藥物的分類、各類典型藥物的結(jié)構(gòu)類型、結(jié)構(gòu)特點及作用特點。心血管系統(tǒng)藥物的發(fā)展、構(gòu)效關(guān)系、作用機制。主要內(nèi)容

學習要求

授課內(nèi)容

重點難點心血管系統(tǒng)藥

重點

難點洛伐他汀、氟伐他汀、吉非羅齊、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、硝苯地平、鹽酸地爾硫卓

、鹽酸維拉帕米、卡托普利、依那普利、氯沙坦、氫氯噻嗪、利血平、鹽酸美西律、鹽酸胺碘酮、硫酸奎尼丁、氯吡格雷、華法林鈉、地高辛的化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、臨床用途。典型藥物的化學結(jié)構(gòu)、作用機制及結(jié)構(gòu)特點。主要內(nèi)容

學習要求

授課內(nèi)容

重點難點心血管系統(tǒng)藥

第一節(jié)

第二節(jié)

第三節(jié)抗心絞痛藥抗高血壓藥

第四節(jié)抗心律失常藥

第五節(jié)

第六節(jié)抗血栓藥抗心力衰竭藥調(diào)血脂藥血脂是指血漿或血清中的脂質(zhì),以各種血漿脂蛋白的形式存在。第一節(jié)調(diào)血脂藥游離膽固醇(CH)膽固醇酯(CE)甘油三酯（TG）磷脂血脂調(diào)血脂藥血漿脂蛋白乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）中等密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）調(diào)血脂藥（AntilipemicAgents）又稱抗動脈粥樣硬化藥，是指能調(diào)節(jié)血脂的含量，預防和治療動脈粥樣硬化及冠心病等疾病的藥物。調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥主要降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物主要降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物調(diào)血脂藥膽固醇阻斷吸收促進阻斷合成過程生物轉(zhuǎn)化代謝膽固醇吸收抑制劑HMG-CoA還原酶抑制劑內(nèi)源性來源（肝內(nèi)生物合成）外源性來源膽酸脂蛋白、膽固醇酯等樹脂類藥物體內(nèi)膽固醇的來源、轉(zhuǎn)化及相關(guān)藥物的作用主要降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物：HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）：洛伐他汀、氟伐他汀膽固醇吸收抑制劑：考來酰胺、考來替泊調(diào)血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑：1976年分離美伐他汀，但沒有用于臨床；洛伐他汀是1987年開發(fā)上市的第一個他汀類藥物，與隨后上市的辛伐他汀同為具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的前藥；普伐他汀和第二代他汀類藥物氟伐他汀則無需經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化就具有藥理活性。調(diào)血脂藥1993氟伐他汀1989普伐他汀1987洛伐他汀1976美伐他汀發(fā)展作用機制調(diào)血脂藥他汀類藥物通過競爭性抑制HMG-CoA還原酶的活性，限制了內(nèi)源性膽固醇的生物合成，同時通過降低膽固醇的濃度來觸發(fā)肝臟LDL受體表達增加，加快了血漿中LDL、IDL、VLDL的消除，從而顯著降低了血漿中LDL水平，并可提高HDL水平。本品為無活性前藥，進入體內(nèi)后內(nèi)酯環(huán)水解生成開鏈的β-羥基酸衍生物而發(fā)揮作用。主要用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預防冠狀動脈粥樣硬化。調(diào)血脂藥洛伐他汀Lovastatinαβ口服吸收迅速、完全，血漿蛋白結(jié)合率較高，在肝臟中被代謝為5-羥基和6-羥基衍生物，其羥化代謝產(chǎn)物有微弱的藥理作用，但不進入體循環(huán)。具有強效降血脂作用外，還具有抗動脈粥樣硬化的潛在功能，可降低冠心病的發(fā)病率及死亡率。調(diào)血脂藥氟伐他汀Fluvastatin膽固醇吸收抑制劑：考來酰胺和考來替泊等，不溶于水，不易被消化酶破壞，口服不吸收，但用量較大時，會出現(xiàn)惡心、腹脹等副作用。調(diào)血脂藥作用機制某些強堿性陽離子樹脂在腸道通過離子交換作用，與膽汁酸結(jié)合，阻止膽汁酸的肝腸循環(huán)，使其螯合的膽汁酸隨糞便排出，膽汁酸排出增多，促使肝內(nèi)膽固醇進一步轉(zhuǎn)化為膽汁酸，加速了肝臟膽固醇的代謝，從而降低了血中膽固醇的水平新型降膽固醇藥依折麥布是一種高效的膽固醇吸收抑制劑，作用于腸道，可選擇性阻斷腸壁對食物和膽汁中的膽固醇及植物性固醇的攝取和吸收，但不影響甘油三酯、脂溶性維生素等的吸收。如其與他汀類藥物合用，可產(chǎn)生明顯的協(xié)同降膽固醇作用，并在降低血漿低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇水平的同時，升高高密度脂蛋白膽固醇水平，為防治高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化和冠心病提供了一種新的有效選擇。調(diào)血脂藥知識鏈接主要降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物:調(diào)血脂藥苯氧乙酸類（貝特類）：氯貝丁酯、降脂鋁、雙氯貝特、非諾貝特和芐氯貝特煙酸類：肌醇煙酸脂、阿西莫司膽固醇在體內(nèi)的生物合成是以乙酸為起始原料進行的，因此，可利用乙酸衍生物干擾膽固醇的合成以達到降低膽固醇的目的。苯氧乙酸類藥物的作用機制，可能與抑制肝臟甘油三酯的合成有關(guān)，也可能與增加脂蛋白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排出速率增加有關(guān)。調(diào)血脂藥作用機制煙酸類：煙酸為B族維生素，是防治糙皮病的重要輔助藥物。高劑量的煙酸可降低人體中總膽固醇（TC）、TG水平，對高血脂癥有效。但煙酸具有擴血管作用，常伴有潮紅、皮膚瘙癢及胃腸道不適等副作用，因此合成了一系列煙酸的衍生物供臨床應用。調(diào)血脂藥煙酸類藥物的作用機制一方面可能是抑制脂肪的分解，使游離脂肪酸的來源減少，從而減少肝臟甘油三酯及VLDL的合成與釋放；另一方面煙酸類藥物能直接抑制肝臟中VLDL和膽固醇的生物合成。作用機制洛伐他汀為何需遮光、密封保存？調(diào)血脂藥洛伐他汀在保存過程中，因其六元內(nèi)酯環(huán)上的羥基可被氧化生產(chǎn)吡喃二酮衍生物。學以致用掌握重點藥物洛伐他汀氟伐他汀熟悉藥物發(fā)展、構(gòu)效關(guān)系熟悉作用機制調(diào)血脂藥學習小結(jié)分類：第二節(jié)抗心絞痛藥抗心絞痛藥硝酸酯類和亞硝酸酯類鈣拮抗劑β-受體阻斷劑及其他類。硝酸酯類藥物為NO供體,進入體內(nèi)后可分解出具有一定脂溶性的NO分子，后者可激活鳥苷酸環(huán)化酶，升高細胞中的cGMP水平，通過激活cGMP依賴型蛋白激酶，影響多種蛋白的磷酸化狀態(tài)，最終松弛血管平滑肌，使血管舒張，而發(fā)揮抗心絞痛作用。一、硝酸酯和亞硝酸酯類作用機制本品在弱酸性及中性條件下相對穩(wěn)定，在堿性條件下迅速發(fā)生水解。與氫氧化鉀試液反應，生成甘油，再加硫酸氫鉀，可產(chǎn)生丙烯醛的刺激性臭氣。本品臨床用于各種心絞痛，舌下含服可通過口腔黏膜迅速吸收，發(fā)揮作用。典型藥物硝酸甘油Nitroglycerin本品與適量的水和硫酸混合后可水解生成硝酸，沿管壁緩緩加入硫酸亞鐵，在兩液層接界面呈棕色環(huán)。本品經(jīng)硫酸水解后，生成的亞硝酸，可與兒茶酚溶液作用生成對-亞硝基兒茶酚，再加入硫酸，溶液顯暗綠色。臨床主要用于緩解和預防心絞痛、心肌梗死和冠狀循環(huán)功能不全等疾病?？剐慕g痛藥硝酸異山梨酯Lsosrbidedinitrate本品為硝酸異山梨酯的活性代謝產(chǎn)物，具有明顯的擴血管作用?？诜铡⒎植佳杆?，不受肝代謝效應的影響，生物利用度幾乎100%。以原形藥物進入體循環(huán)，主要以異山梨醇及本品的葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式自尿液排出，半衰期5h左右。主要用于冠心病的治療和預防心絞痛發(fā)作，效果優(yōu)于硝酸異山梨酯?？剐慕g痛藥單硝酸異山梨酯Isosorbidemononitrate在貯存和運輸硝酸酯類藥物應注意哪些問題？為什么？課堂活動硝酸酯類藥物在受熱或劇烈震動下易發(fā)生爆炸，產(chǎn)生大量氮和二氧化碳等氣體，故藥用為其10%的無水乙醇溶液，運輸或貯存時應避免劇烈碰撞。鈣通道阻滯劑：鈣通道阻滯劑通過抑制細胞外Ca2+內(nèi)流，使心肌和血管平滑肌細胞內(nèi)缺乏足夠的Ca2+，結(jié)果導致心肌收縮力減弱，心率減慢，同時血管平滑肌松弛，血管擴張，血壓下降，從而減少心肌耗氧量。二、鈣通道阻滯劑作用機制鈣通道阻滯劑按化學結(jié)構(gòu)可分為：二、鈣通道阻滯劑二氫吡啶類：硝苯地平、氨氯地平等芳烷基胺類：維拉帕米、加洛帕米等苯并硫氮雜卓類：地爾硫卓二苯基哌嗪類：桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪等本品的丙酮溶液，加20%的氫氧化鈉溶液振搖后，溶液顯橙紅色。本品遇光不穩(wěn)定，分子內(nèi)部發(fā)生光催化歧化反應，生成硝基苯吡啶的衍生物和亞硝基苯吡啶衍生物，后者對人體有害，故在生產(chǎn)和貯存中要注意遮光、密封貯存。本品具有強烈的擴血管作用，適用于冠脈痙攣所致的心絞痛，也可用于高血壓等疾病的防治，可與β受體阻斷劑等藥物合用。典型藥物硝苯地平Nifedipine本品的水溶液，加硫氰酸鉻銨，即生成淡紅色的沉淀。本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應。本品臨床主要用于治療陣發(fā)性室上性心動過速、心絞痛，也可用于輕、中度高血壓的治療?？剐慕g痛藥鹽酸維拉帕米VerapamilHydrochloride本品加鹽酸溶解后，加硫氰酸銨試液，2.8%硝酸鈷溶液劑三氯甲烷充分振搖，靜置，三氯甲烷層顯藍色。本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應。本品主要用于心絞痛的防治，尤其是變異型心絞痛、冠脈痙攣所致的心絞痛，以及室上性心律失常的預防?？剐慕g痛藥鹽酸地爾硫卓DiltiazemHydrochloride硝苯地平如何鑒別？貯存時為什么應遮光、密封？硝苯地平的丙酮溶液，加20%的氫氧化鈉溶液振搖后，溶液顯橙紅色。硝苯地平遇光不穩(wěn)定，分子內(nèi)部發(fā)生光催化歧化反應，生成硝基苯吡啶的衍生物和亞硝基苯吡啶衍生物，后者對人體有害，故在貯存過程中應注意遮光、密封貯存。課堂活動掌握重點藥物硝酸甘油、硝酸異山梨酯、硝苯地平熟悉藥物作用機制了解藥物構(gòu)效關(guān)系抗心絞痛藥學習小結(jié)抗高血壓藥：作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem,RAS或RAAS）的藥物作用于離子通道的藥物利尿藥及其他藥物第三節(jié)抗高血壓藥作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物：中樞性降壓藥：第三節(jié)抗高血壓藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美加明等，因易產(chǎn)生耐受性且副作用較多，現(xiàn)已較少應用。作用于神經(jīng)末梢的藥物：利血平、胍乙啶第三節(jié)抗高血壓藥第三節(jié)抗高血壓藥1265341615147利血平Reserpine本品在光照和有氧條件下，可發(fā)生氧化反應生成黃色的3，4-二去氫利血平，具有黃綠色熒光，還可進一步氧化生成3，4，5，6-四去氫利血平，具有藍色熒光。本品加0.1%的鉬酸鈉溶液后即顯黃色，約5分鐘后變?yōu)樗{色。本品加新制的香草醛試液后顯玫瑰紅色。取本品適量加對二甲氨基苯甲醛、冰醋酸和硫酸混勻，即顯綠色，再加冰醋酸后轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色。本品用于早期輕度的高血壓，作用緩慢、溫和而持久。第三節(jié)抗高血壓藥腎上腺素受體阻斷藥：包括α1受體阻斷藥、β受體阻斷藥、α、β受體阻斷藥。第三節(jié)抗高血壓藥影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS或RAAS）的藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors,ACEI）血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑第三節(jié)抗高血壓藥本品結(jié)構(gòu)中含有-SH，具有還原性，其水溶液可使碘試液褪色，可用于鑒別。本品適量加乙醇溶解后，加亞硝酸鈉結(jié)晶和稀硫酸，振搖后，溶液顯紅色。用于各型高血壓，尤其適用于合并糖尿病、左心室肥厚、心力衰竭、急性心梗的患者。第三節(jié)抗高血壓藥卡托普利Captopril卡托普利的合成路線：第三節(jié)抗高血壓藥本品加稀硫酸后，滴加高錳酸鉀試液，紅色即消失。本品為依那普利拉的乙酯，口服后在體內(nèi)水解為依那普利拉，后者是長效ACEI，能強烈抑制ACE，發(fā)揮降壓作用。依那普利拉只能注射給藥，本品是其前藥，臨床用于原發(fā)性、腎性高血壓。第三節(jié)抗高血壓藥馬來酸依那普利EnalaprilMaleate本品口服吸收較好，蛋白結(jié)合率高達99%，經(jīng)肝臟代謝為有活性的EXP-3174和另外兩種無活性的產(chǎn)物，原藥和代謝產(chǎn)物均可經(jīng)肝臟代謝及腎臟排泄。本品具有良好的抗高血壓、抗心力衰竭作用，可用于各型高血壓患者。第三節(jié)抗高血壓藥氯沙坦Losartan作用于離子通道的藥物：鈣通道阻滯劑：硝苯地平、氨氯地平等第三節(jié)抗高血壓藥鉀通道開放劑：吡那地爾、米諾地爾等選擇性鉀通道開放劑的降壓機制是作用于ATP敏感的鉀通道，使細胞膜發(fā)生超極化，導致細胞內(nèi)鈣離子濃度下降，血管擴張，血壓降低。第三節(jié)抗高血壓藥作用機制利尿藥：利尿藥通過影響原尿中Na+、Cl-等電解質(zhì)和水的重吸收，增加腎臟的排尿速度，減少血容量而達到降低血壓的目的。第三節(jié)抗高血壓藥作用機制本品分子中含有兩個磺酰氨基，具有弱酸性。本品口服吸收良好，2h起效，4h后作用最強，生物利用度65%，在體內(nèi)不經(jīng)代謝，以原形排泄。臨床用于治療多種類型的水腫及高血壓，常與其他降壓藥合用。第三節(jié)抗高血壓藥氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide血管擴張藥：直接作用于外周小動脈平滑肌，擴張血管，降低外周阻力，使血壓下降。第三節(jié)抗高血壓藥掌握重點藥物卡托普利依那普利氫氯噻嗪利血平熟悉藥物發(fā)展、構(gòu)效關(guān)系熟悉作用機制第三節(jié)抗高血壓藥學習小結(jié)心律失常是指心動規(guī)律和頻率的異常，產(chǎn)生的原因是由于心房心室不正常沖動的形成和傳導障礙。心律失常表現(xiàn)為心動過速、心動過緩和傳導阻滯等類型。第四節(jié)抗心律失常藥分類：抗心律失常藥分為四類：Ⅰ類：鈉通道阻滯劑Ⅱ類：β-受體阻滯劑Ⅲ類：延長動作電位時程的藥物Ⅳ類：鈣通道阻滯劑第四節(jié)抗心律失常藥鈉通道阻滯劑：鈉通道阻滯劑可抑制心肌細胞膜鈉離子內(nèi)流，降低動作電位的最大除極速率，減慢傳導，延長有效不應期，對心律失常有治療作用。第四節(jié)抗心律失常藥本品加水溶解后，加稀硫酸即顯藍色熒光，加幾滴鹽酸，熒光即消失。取上述溶液5ml，加溴試液1～2滴，加氨試液1ml，即顯翠綠色。本品為廣譜抗心律失常藥，主要用于心房纖顫、心房撲動、室上性和室性心動過速的轉(zhuǎn)復和預防。第四節(jié)抗心律失常藥硫酸奎尼丁QuinidineSulfate本品加水溶解后，加碘試液2滴，即生成紅色沉淀。本品在肝內(nèi)代謝較慢，主要由腎臟排泄，當正常人尿pH由5至8升高時，血藥濃度可顯著升高，故本品應用時需監(jiān)控尿液的pH。第四節(jié)抗心律失常藥鹽酸美西律Mexiletinehydrochloride本品口服吸收較慢，4～6h起效，體內(nèi)分布廣泛，代謝產(chǎn)物主要是N-脫乙基胺碘酮，也具有類型的電生理活性，可延長心肌動作電位時程和有效不應期，半衰期為5～7d，屬長效抗心律失常藥。第四節(jié)抗心律失常藥鹽酸胺碘酮Amiodaronehydrochloride鈣通道阻滯劑：維拉帕米是治療陣發(fā)性室上性心動過速的首選藥，地爾硫卓可用于陣發(fā)性室上性心動過速和心房顫動的治療。第四節(jié)抗心律失常藥掌握重點藥物鹽酸美西律鹽酸胺碘酮硫酸奎尼丁熟悉藥物發(fā)展、構(gòu)效關(guān)系熟悉作用機制第四節(jié)抗心律失常藥學習小結(jié)根據(jù)作用機制，抗血栓藥分為：抗血小板藥抗凝血藥溶血栓藥等第五節(jié)抗血栓藥本品體外無活性，藥物進入體內(nèi)很快被吸收，并在肝臟中被代謝，噻吩環(huán)開環(huán)生成有活性的巰基衍生物，其巰基選擇性地與血小板膜上的ADP受體以二硫鍵結(jié)合，以阻礙血小板的聚集。第五節(jié)抗血栓藥氯吡格雷Clopidogrel本品可用于治療急性心肌梗死、肺栓塞及人工心臟瓣膜手術(shù)燈引起的血栓栓塞性疾病。由于其不是直接作用于已存在的凝血，故起效較慢。第五節(jié)抗血栓藥華法林鈉WarfarinSodium肝素Heparin：肝素在體內(nèi)、體外均有強大而迅速的抗凝作用，其可活化血漿中的抗凝血酶Ⅲ，中和凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa，抑制凝血過程，并能抑制纖維蛋白形成和血小板聚集，臨床用于治療血栓栓塞性疾病。第五節(jié)抗血栓藥掌握重點藥物氯吡格雷華法林鈉熟悉構(gòu)效關(guān)系、作用機制第五節(jié)抗血栓藥學習小結(jié)充血性心力衰竭（CHF）又稱慢性心功能不全，是多種原因引起的心肌收縮力嚴重損害所致的“超負荷心肌病”，臨床癥狀是心輸出量明顯不足，心臟容量有所增加，導致血壓升高，腎血流量降低等，嚴重時出現(xiàn)下肢水腫、肺水腫及腎衰竭。治療CHF的藥物包括強心藥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、血管擴張藥、利尿藥等。第六節(jié)抗心力衰竭藥強心苷類：強心苷類是含有甾體苷元的苷類化合物，主要藥物有地高辛（Digoxin）、洋地黃毒苷（Digitoxin）等。第六節(jié)抗心力衰竭藥本品1ml置小試管中，加含三氯化鐵的冰醋酸1ml溶解后，沿管壁緩緩加入硫酸1ml，使成兩液層，接界處即顯棕色，放置后，上層顯靛藍色。臨床適用于充血性心力衰竭以及陣發(fā)性室上性心動過速、心房纖顫、心房撲動等。第六節(jié)抗心力衰竭藥地高辛Digoxin地高辛應用時應注意哪些問題？本類藥物安全范圍小，易發(fā)生毒性反應，特別是心臟毒性，因此臨床應用時應監(jiān)測血藥濃度，劑量個體化，以保證用藥安全。課堂活動掌握重點藥物地高辛熟悉藥物作用機制、臨床應用注意事項第六節(jié)抗心力衰竭藥學習小結(jié)1．能與2，4-二硝基苯肼反應生成腙的藥物是A．普萘洛爾B．硝苯地平C．美西律D．胺碘酮2．屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的是A．氯貝丁酯B．洛伐他汀C．地高辛D．氯沙坦3．具有甾體母核的利尿藥是A．螺內(nèi)酯B．氫氯噻嗪C．乙酰唑胺D．依他尼酸4．下列不是抗心律失常藥的是A．普魯卡因胺B．普萘洛爾C．利多卡因D．可樂定單項選擇題學以