神經(jīng)信息化學(xué)傳導(dǎo)與成癮行為的腦機(jī)制

神經(jīng)信息化學(xué)傳導(dǎo)與成癮行為的腦機(jī)制第1頁(yè)/共57頁(yè)神經(jīng)信息的化學(xué)傳遞神經(jīng)遞質(zhì)受體細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)第2頁(yè)/共57頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)化學(xué)通路膽堿能：乙酰膽堿單胺能：多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素氨基酸：興奮性和抑制性肽類(lèi)：腦啡肽、內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽第3頁(yè)/共57頁(yè)兒茶酚胺合成與代謝第4頁(yè)/共57頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)的自感受體第5頁(yè)/共57頁(yè)逆信使

氧化氮:精氨酸轉(zhuǎn)化為瓜氨酸，并釋放出NO高鈣條件下0.1—1μM0LNADPH黃素酶NO,擴(kuò)散到具有自由鈣水平的突觸前成分，發(fā)生激活GC的生理效應(yīng)

第6頁(yè)/共57頁(yè)第7頁(yè)/共57頁(yè)受體與通道蛋白電壓門(mén)—離子通道配體門(mén)控受體家族：4至5個(gè)亞單元組成，多段跨膜并構(gòu)成離子通道。G—蛋白相關(guān)的受體家族，7段跨膜4至5個(gè)亞單元組成，多段跨膜并構(gòu)成離子通道第8頁(yè)/共57頁(yè)配體門(mén)控受體第9頁(yè)/共57頁(yè)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一第10頁(yè)/共57頁(yè)第11頁(yè)/共57頁(yè)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)第二信使(secondmessengers)：包括環(huán)—磷酸腺苷(cAMP)等第三信使(thirdmessengers)：蛋白激酶(proteinkinase)第12頁(yè)/共57頁(yè)2023/4/21第13頁(yè)/共57頁(yè)第二信使鈣-鈣調(diào)素的三種作用激活腺苷酸環(huán)化酶–PKA-CREB1募集分裂素激活的蛋白激酶(MAPK)基因表達(dá)的抑制作用PKA與MAPK協(xié)同作用于細(xì)胞核，不僅激活CREB-1，還移除CREB-2第14頁(yè)/共57頁(yè)調(diào)節(jié)睡眠的神經(jīng)遞質(zhì)第15頁(yè)/共57頁(yè)第16頁(yè)/共57頁(yè)MolecularMechanismofLTP第17頁(yè)/共57頁(yè)第18頁(yè)/共57頁(yè)毒品鴉片、嗎啡、海洛因可卡因精神運(yùn)動(dòng)興奮劑——交感苯類(lèi)致幻劑大

麻第19頁(yè)/共57頁(yè)鴉片、嗎啡、海洛因公元前1500—1000年，古巴比倫就已將鴉片作為鎮(zhèn)痛藥7世紀(jì)鴉片從波斯傳入中國(guó)。本草綱目中已有記載，用其治療腹瀉、痢疾、脫肛等小兒哭鬧不止頑固性咳嗽第20頁(yè)/共57頁(yè)嗎啡1806年，德國(guó)化學(xué)家從鴉片中提取出有效成分嗎啡,嗎啡作用比鴉片強(qiáng)

10倍以上1832年，又有人從鴉片中提取出另一種生物堿——可待因。1898年，美國(guó)人將嗎啡分子上的兩個(gè)羥基替換成乙?；瞥闪撕Ｂ逡?，比嗎啡作用更強(qiáng)第21頁(yè)/共57頁(yè)鴉片類(lèi)物質(zhì)的心理效應(yīng)舒適、安逸和飄忽之感，繼而產(chǎn)生滿(mǎn)足的心理體驗(yàn)，隨后還可能產(chǎn)生多種神秘的幻覺(jué)，精神興奮，言語(yǔ)增多，這種狀態(tài)可持續(xù)8～10小時(shí)。第22頁(yè)/共57頁(yè)成癮后的心理效應(yīng)沒(méi)有思想，沒(méi)有焦慮的無(wú)名欣快狀態(tài)白日夢(mèng)，似乎身臨其境那樣真實(shí)、生動(dòng)、新奇空虛、焦慮、恐怖，白日夢(mèng)也變得十分可怕，還常產(chǎn)生感知覺(jué)綜合障礙，樓房和各種建筑突然變得非常龐大，走在街上猶如身陷萬(wàn)丈深淵，無(wú)限恐怖心理依賴(lài)不是渴求舒適之感，而是為了逃避這種度日如年的可怕境地第23頁(yè)/共57頁(yè)腦啡肽，內(nèi)啡肽和強(qiáng)啡肽腦啡肽是在腦細(xì)胞的軸突末梢生成，由91個(gè)氨基酸組成的多肽腦啡肽是在腦細(xì)胞的軸突末梢生成，與痛覺(jué)、情緒等生理反應(yīng)內(nèi)啡肽和強(qiáng)啡肽，分布在丘腦，腦邊緣系統(tǒng)以及大腦皮層的一些細(xì)胞內(nèi)第24頁(yè)/共57頁(yè)阿片受體突觸后細(xì)胞膜分布特殊受體蛋白分子與阿片受體的結(jié)合，調(diào)節(jié)人類(lèi)的情緒、情感、感覺(jué)和內(nèi)臟功能鎮(zhèn)痛作用，欣快感效應(yīng)、多種感覺(jué)和感受的整合功能第25頁(yè)/共57頁(yè)可卡因可卡葉子中提取出來(lái)的生物堿南美的少數(shù)民族就把這種葉子當(dāng)成宗教儀式中最神圣的物質(zhì)，放在口中咀嚼成球狀含著1874年，已從可卡葉中提取出白色粉末狀的可卡因，成功地用于眼科手術(shù)的局部麻醉1884年，弗洛伊德又將它用于治療抑郁癥和頑固性神經(jīng)痛的病人對(duì)一切事務(wù)都充滿(mǎn)了信心，感到自己有足夠力量和能力去完成平時(shí)無(wú)法勝任的工作，可使懦弱變得勇敢，沉靜變得口齒伶俐第26頁(yè)/共57頁(yè)作用快，靜脈注射10～25毫克，2分鐘內(nèi)便產(chǎn)生藥效，5分鐘藥效達(dá)高峰并可持續(xù)一小時(shí)放入鼻內(nèi)，15～60分鐘內(nèi)就被鼻粘膜和毛細(xì)血管吸收而產(chǎn)生藥效，這種作用可持續(xù)4～6小時(shí)第27頁(yè)/共57頁(yè)卡因的魔力在于它可以對(duì)腦的突觸前和突觸后的傳遞物質(zhì)均發(fā)生促進(jìn)作用受體超敏性效應(yīng),多巴胺的四種受體，去甲腎上腺素的兩種受體和5-羥色胺受體對(duì)腦啡肽和阿片受體，對(duì)乙酰膽堿和兩類(lèi)膽堿能受體第28頁(yè)/共57頁(yè)戒斷癥狀和可卡因性精神病態(tài)可卡因引出欣快，興奮之后l～

4小時(shí)會(huì)出現(xiàn)疲倦、無(wú)力、嗜睡的不適之感，使一些人再也不想使用可卡因。抑郁絕望的境地皮膚觸幻覺(jué)，似乎蛇在身體表面爬行，螞蟻或臭蟲(chóng)在皮膚上鉆進(jìn)鉆出妄想和刻板性強(qiáng)迫動(dòng)作第29頁(yè)/共57頁(yè)精神運(yùn)動(dòng)興奮劑——苯丙胺1887年，化學(xué)家合成了苯丙胺，類(lèi)似于人類(lèi)交感神經(jīng)產(chǎn)生的交感胺1927年，才肯定它有升高血壓，擴(kuò)張支氣管和使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮的作用。1935年用于治療發(fā)作性睡病1939年用于治療肥胖癥1970年，在美國(guó)舉行的世界舉重賽中，查出8名舉重優(yōu)勝者服用了苯丙胺第30頁(yè)/共57頁(yè)搖頭丸等新型毒品甲基苯丙胺（搖頭丸）、哌醋甲酯(利他林)，哌苯甲醇(曼拉醇)興奮、愉快的心情，倍感有力第31頁(yè)/共57頁(yè)新型毒品的作用機(jī)理結(jié)構(gòu)類(lèi)似交感胺，所以它主要作用于單胺能神經(jīng)系統(tǒng)，使神經(jīng)末梢的單胺神經(jīng)遞質(zhì)，主要是多巴胺和去甲腎上腺素大量釋放，迅速參與神經(jīng)信息的傳遞增強(qiáng)腦能量代謝第32頁(yè)/共57頁(yè)致幻劑南美仙人掌毒堿:南美洲的印第安族宗教節(jié)日口含仙人掌頂部的小球銷(xiāo)魂?duì)顟B(tài):周?chē)矬w的形狀，顏色都格外離奇，時(shí)間好像停止不動(dòng)，對(duì)自身的感覺(jué)是似我非我南美仙人掌中提取出有效的致幻物質(zhì)麥司卡林，其結(jié)構(gòu)類(lèi)似交感胺二乙基麥角酰胺(LSD—25)第33頁(yè)/共57頁(yè)墨西哥蕈素

1958年，從毒蘑中提取出發(fā)生致幻作用的化學(xué)物質(zhì)，稱(chēng)之為墨西哥毒蕈素一種天然吲哚胺看到上帝在眼前閃現(xiàn)第34頁(yè)/共57頁(yè)LSD—25是一種合成有機(jī)物1943年4月16日，德國(guó)化學(xué)家柯夫曼在實(shí)驗(yàn)室研究麥角衍生物時(shí)，出現(xiàn)了大量幻覺(jué)。LSD—25的致幻作用比麥司卡林高一萬(wàn)多倍，口服l/20000克就能產(chǎn)生麥司卡林相似的幻覺(jué)LSD—25還引起聯(lián)想障礙、情感障礙，使人處于緊張狀態(tài)，產(chǎn)生對(duì)周?chē)澜绲牟徽鎸?shí)感模式精神病”第35頁(yè)/共57頁(yè)大

麻雌株花枝及果穗經(jīng)干燥而制得的毒品，稱(chēng)馬里瓦那(Marijuana)Hashish是植物大麻分泌的樹(shù)脂狀物經(jīng)干燥制成漢朝的華陀名醫(yī)曾用大麻湯作麻醉藥進(jìn)行外科手術(shù)印度于9世紀(jì)已將大麻作為藥用，而歐洲17世紀(jì)才用大麻止痛或麻醉第36頁(yè)/共57頁(yè)大麻的有效成分1964年，才分離出四氫大麻酚，隨后又分離出二氫大麻酚低劑量(5～7毫克四氫大麻酚)主要產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，使人感到舒適安逸、嗜睡,作用部位以隔區(qū)，海馬及其兩者之間的聯(lián)高劑量大麻(多于15毫克四氫大麻酚)則以興奮作用為主,重?cái)z取過(guò)程的抑制，單胺能神經(jīng)系統(tǒng)作用增強(qiáng)第37頁(yè)/共57頁(yè)成癮的神經(jīng)基礎(chǔ)毒品的自我刺激實(shí)驗(yàn)中腦腹側(cè)被蓋額葉皮層、伏隔核等和學(xué)習(xí)記憶過(guò)程以及長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的機(jī)制基本相同藥物成癮回路主要在中腦腹側(cè)被蓋——前腦伏隔核通路一般學(xué)習(xí)記憶在海馬、杏仁核和相應(yīng)大腦皮層之間形成的回路中實(shí)現(xiàn)第38頁(yè)/共57頁(yè)成癮的腦功能基礎(chǔ)第39頁(yè)/共57頁(yè)大白鼠成癮的腦回路第40頁(yè)/共57頁(yè)成癮的基本生物學(xué)機(jī)制靶神經(jīng)細(xì)胞在腦內(nèi)的部位不同:海洛因等鴉片類(lèi)物質(zhì)首先擊中中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì);生物胺類(lèi)毒品最初的靶神經(jīng)元，就是腦干內(nèi)的單胺類(lèi)神經(jīng)元不論哪種毒品引起的分子生物學(xué)和細(xì)胞學(xué)變化(樹(shù)突上棘突增多)都擴(kuò)展到隔區(qū)的伏隔核第41頁(yè)/共57頁(yè)成癮過(guò)程分為三個(gè)階段急性效應(yīng)期:多巴胺釋放-導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)-刻早基因表達(dá)-可塑性變化過(guò)渡期:生物學(xué)的適應(yīng)性反應(yīng)成癮期:長(zhǎng)期細(xì)胞學(xué)改變是成癮期的特點(diǎn),渴求藥物的動(dòng)機(jī)具有超強(qiáng)的重要性第42頁(yè)/共57頁(yè)藥物渴求的最后通路前額葉皮層到伏隔核的谷氨酸能投射:前額葉神經(jīng)元內(nèi)的G蛋白信號(hào)系統(tǒng)的改變突觸前谷氨酸遞質(zhì)釋放的增強(qiáng)伏隔核突觸后蛋白的改變導(dǎo)致樹(shù)突形態(tài)的固化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特性的鞏固。第43頁(yè)/共57頁(yè)藥癮復(fù)發(fā)的機(jī)制從前得到藥有關(guān)的線(xiàn)索、輕度應(yīng)激狀態(tài)和又得一次微量藥物等,三個(gè)因素之一，都可能在成功戒毒若干年后，一下子導(dǎo)致毒癮再次發(fā)作最后共同公路激活第44頁(yè)/共57頁(yè)藥癮復(fù)發(fā)的機(jī)制動(dòng)機(jī)功能回路的失調(diào)和重組:藥癮復(fù)發(fā)使伏隔核立即增加谷氨酸末稍釋放功能,導(dǎo)致前扣帶回和眶額皮的功能失調(diào),陽(yáng)性獎(jiǎng)勵(lì)刺激失效,預(yù)報(bào)藥物可利用性成為壓倒一切的先占性動(dòng)機(jī).刺激模式相依的三個(gè)子回路:線(xiàn)索所激活的;輕度應(yīng)激;單劑量藥啟動(dòng)的子回路需要多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞:前額葉多巴胺末稍釋放增加，使其激活并增加向伏隔核釋放谷氨酸前體第45頁(yè)/共57頁(yè)第46頁(yè)/共57頁(yè)替代療法、厭惡療法和心理療法美沙酮作為海洛因的替代物:

μ型阿片受體的完全激動(dòng)劑,藥效36小時(shí)(海洛因1小時(shí)),價(jià)格低10倍,只用口服部分激動(dòng)劑替代治療:雙重作用,巴普曲腎上腎素（Puprenorphine),Aripiprazole，是D2受體部分激動(dòng)濟(jì)，可用于治療可卡因、甲丙胺等依賴(lài)，目前剛剛著手研究它的作用受體調(diào)節(jié)劑Bupropion，其作用在于抑制去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取第47頁(yè)/共57頁(yè)行為癮-強(qiáng)迫性重復(fù)行為上網(wǎng)行為、賭博行為、過(guò)食行為、購(gòu)物行為和某些性變態(tài)行為中腦腹側(cè)被蓋——前腦伏隔核回路環(huán)境條件因素與遺傳因素因特網(wǎng)癮涉及多種社會(huì)法律問(wèn)題，包括網(wǎng)絡(luò)游戲和賭博的過(guò)度迷戀，色情和非法暴力毒害等，常導(dǎo)致多種刑事犯罪活動(dòng)第48頁(yè)/共57頁(yè)煙、酒、茶的嗜好Nicotine作用于膽堿類(lèi)受體乙醇作用于腦血流和腦代謝黃素嘌呤作用于腦糖氧化磷酸化第49頁(yè)/共57頁(yè)吸煙的雙重作用輕吸快吐:尼古丁進(jìn)入腦內(nèi)，首先作用于膽堿能的煙堿樣受體，提高它們的活性，從而增強(qiáng)了神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞功能。深吸悶在口中:進(jìn)入腦內(nèi)的尼古丁增多，使乙酰膽堿受體大量減少，抑制了神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。吸煙:6-7秒肺循環(huán);吃煙10-20分鐘,胃液中和一部分第50頁(yè)/共57頁(yè)戒煙利用尼古丁替代吸煙，尼古丁假牙床，尼古丁香糖，鼻腔噴劑或吸入劑等用varenicline戒煙，服藥1周后，1mg/1次，每日2次，就會(huì)發(fā)現(xiàn)對(duì)煙的依賴(lài)和戒斷癥狀都明顯減輕受體調(diào)節(jié)劑:Bupropion,Nortriptyline第51頁(yè)/共57頁(yè)飲酒腦血管舒張，腦血流增加，腦代謝加快，有助于消除疲勞。隨腦代謝加快，腦信息加工進(jìn)行得十分順利，神經(jīng)遞質(zhì)和受體等各種角色都活躍起來(lái)。所以適當(dāng)飲酒的人頭腦清晰、思路敏捷、言談爽快飲酒量過(guò)大或飲酒時(shí)間太長(zhǎng)，酒后會(huì)出現(xiàn)相反的生理效應(yīng)，抑制腦葡萄糖的吸收和利用，能量代謝全面降低，腦信息加工變慢，使腦處于抑制狀態(tài)第52頁(yè)/共57頁(yè)危害腦萎縮發(fā)生率49％中毒肝硬化發(fā)生率為19％酒精中毒性精神病-柯薩可夫遺忘癥第53頁(yè)/共57頁(yè)戒酒1948年美國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)的戒酒藥Disulfiram乙醛脫羥酶抑制劑，使飲入的酒代謝中斷，停留在乙醛階段上，導(dǎo)致惡心、嘔吐、頭痛、眩暈等1994年12月美國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)了第二個(gè)戒酒藥物，是口服的naltrexone2004年第三個(gè)戒酒藥得到公認(rèn)，Acamprosate是NMDA型谷氨酸受體部分激動(dòng)劑第54頁(yè)/共57頁(yè)茶和咖啡茶葉、咖啡和可可的有效成份是黃