臨床科研思維

臨床科研思維2021/10/101一、科學研究的定義

以科學的觀點和方法，對未知事物進行探索、觀察和分析，從而發(fā)現(xiàn)有關科學知識（理論和技術）的認識活動與行為科學研究“research”——反復探索2021/10/102科學精神的內(nèi)涵客觀的依據(jù)理性的懷疑多元的思考平權的爭論實踐的檢驗

“疑”字是核心，是關鍵。理性的懷疑，不疑不會有異，無異不會有新。只有生疑、存疑、質(zhì)疑，才能有新發(fā)現(xiàn)，新發(fā)明

用敏感的嗅覺開啟智慧之門

五大要素2021/10/103狗---200余萬種不同濃度氣味/獵犬、警犬、緝私犬、勘探犬等大象---視力差/全靠嗅覺駱駝---能聞出80KM外雨水氣味牛---能嗅出濃度低于10萬分之一的氨液魚---比獵犬強4倍/如能嗅出水中含800億分之一的人體分泌物左旋羥基丙氨酸

動物的嗅覺小故事---魚兒為什么“退避三舍”老布什最愛釣魚，可魚兒很少上他的鉤。研究者發(fā)現(xiàn)布什留在釣竿上的指紋中含有高于正常人水平的左旋羥基丙氨酸2021/10/1042005年諾貝爾醫(yī)學獎2021/10/105

1979年，42歲的澳大利亞皇家帕斯醫(yī)院病理學家沃倫在胃炎患者的胃活檢標本中觀察到，在胃粘膜表層有呈彎曲狀的細菌。繼而發(fā)現(xiàn)與細菌相鄰的胃粘膜都明顯受損。提出細菌導致一個關于胃炎發(fā)生的新假說。

1981年，30歲的馬歇爾來到帕斯醫(yī)院進行內(nèi)科學實習，消化科主任沃特斯（Waters）便建議馬歇爾與沃倫合作，研究一下細菌與胃炎的關系在包括“柳葉刀”（Lancet）等醫(yī)學雜志上發(fā)表多篇研究論文馬歇爾“以身試法滿足科赫法則的要求

沃倫J.RobinWarren

馬歇爾BarryJ.Marshall2021/10/106科學（Science）源于拉丁文“Scientia”

1893康有為

1896嚴復《天演論》、《原富》

醫(yī)學科學是關于人體及其疾病的科學

基礎醫(yī)學——認識健康與疾病相互轉(zhuǎn)化規(guī)律

預防醫(yī)學——防止發(fā)生健康向疾病轉(zhuǎn)化

臨床醫(yī)學——促進疾病向健康轉(zhuǎn)化

康復醫(yī)學——恢復健康所應有的功能

2021/10/107

指能動地探索人體生命本質(zhì)和疾病現(xiàn)象，揭示健康與疾病相互轉(zhuǎn)化的規(guī)律，尋求防病治病和恢復健康方法的認識活動與行為醫(yī)學科學研究醫(yī)學科學研究的類型基礎研究應用研究發(fā)展研究2021/10/108基礎研究（fundamentalresearch）

認識生命和疾病現(xiàn)象，揭示生命和疾病本質(zhì)，探索健康與疾病相互轉(zhuǎn)化的規(guī)律應用基礎研究認識人體生理和疾病變化，探索疾病病因、發(fā)病機理及病程轉(zhuǎn)歸

如原發(fā)性肝癌多基因甲基化的臨床意義2021/10/109應用研究（appliedresearch）

為解決臨床防病治病中的各種實際問題而進行的研究

如疾病的診斷、預防、治療、康復的新方法與新技術的研究；新藥、新生物制品的篩選和藥理、毒理的研究；新醫(yī)療器械的模型設計等肝門部膽管癌手術入路的研究2021/10/1010發(fā)展研究（developmentresearch）

運用基礎研究和應用研究新成果，對現(xiàn)有疾病診斷、預防、治療、康復技術等進行實質(zhì)性改進提高

如新藥、新生物制品、新醫(yī)療器械的研制開發(fā)與中試；運用生物技術對醫(yī)用微生物、動物、藥用植物進行性能改良及其它細菌耐藥性檢測、耐藥機制研究及其臨床應用

2021/10/1011132三類研究的側(cè)重點某疾病發(fā)病規(guī)律或發(fā)病機理的研究某疾病診斷或治療方法的研究某疾病診斷或治療方法的應用和改進2021/10/1012發(fā)表論文？晉升晉級需要？解決臨床醫(yī)學中存在的問題：基礎研究與臨床工作的脫節(jié)已成為阻礙臨床醫(yī)學發(fā)展的主要原因。在醫(yī)學研究領域，基礎研究早已進入了分子水平，但臨床工作卻還停留在細胞水平的狀況較為普遍。因此，臨床科研就是要將這種脫節(jié)如何結合在一起二、為什么要開展臨床科研工作？2009年中國SCI論文11.2萬篇(僅次于美國)烏利希國際期刊指南（Ulrich'sPeriodicalsDirectory）34%與2%

2021/10/1013

1973年~1995年美國惡性腫瘤病死率

＜65歲以下的人群中，病死率由1973年的21％上升到1995年的26％

＞65歲以上的病死率也由1974年的16％上升到1995年的23％

但在這20年中，美國的腫瘤基礎研究在腫瘤免疫、抗腫瘤單克隆抗體及各種導向藥物的研究方面都已取得了重大成果1997年美國國立癌癥研究所調(diào)查報告

為什么會出現(xiàn)這樣大的差距，正是基礎與臨床的脫節(jié)，沒有及時使這些成果從實驗室走進臨床，造福病人臨床醫(yī)學的發(fā)展遠遠滯后于基礎研究2021/10/1014醫(yī)療病人科研創(chuàng)造醫(yī)學理論應用醫(yī)學理論醫(yī)學研究的目的2021/10/1015醫(yī)學研究對臨床醫(yī)生的重要性醫(yī)生科研醫(yī)學家醫(yī)療名醫(yī)學術性技術性醫(yī)療2021/10/1016醫(yī)學研究對學科發(fā)展的重要性醫(yī)療科研學術水平學術地位2021/10/1017人類認識自身的過程

遠比阿波羅登月計劃更加偉大和艱難

胃癌生物學行為

膽石成因循證醫(yī)學----EN/鼻空腸導管與鼻胃導管/APACHEⅡ評分、C反應蛋白、疼痛模式無差異善得定/不降低外科手術、膿毒血癥發(fā)生率和死亡率/不降低總體并發(fā)癥發(fā)生率醫(yī)學發(fā)展總是落后人類發(fā)展2021/10/1018會做會講會寫（裘法祖）臨床（clinic）工作≠臨床科學（science）研究外科醫(yī)生需具有老鷹之目(eyeofaneagle)雄獅之心(heartofalion)巧婦之手(handofawoman)學者之智(mindofascholar)

——徐榮楠2021/10/1019三、臨床科研的選題

“提出一個問題，往往比解決一個問題更重要，因為解決問題也許僅僅是一個數(shù)學上或?qū)嶒炆系募寄芏?，而提出新問題，新的可能性，從新的角度看舊的問題，則需要創(chuàng)造性的想象力，而且標志著科學的真正進步?！?/p>

----愛因斯坦

科學研究就是提出問題和解決問題的過程2021/10/1020

提出一個重要而恰當?shù)膯栴}

Askagoodquestion

用可靠的方法去回答這個問題

Answeritreliably“可靠的方法”保證結果盡可能接近真實的方法臨床研究的精髓---問題2021/10/10212007年度安徽省科技獎醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)組項目

人未成熟卵體外培養(yǎng)成熟的研究及臨床應用

卵胞漿內(nèi)單精子注射術在男性不育中臨床應用及相關遺傳安全性研究遺傳易感性、免疫異常與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病和預后的研究細菌鑒定藥敏試驗方法及其分析儀器的臨床應用研究細菌耐藥性檢測、耐藥機制研究及其臨床應用MICM分型技術在白血病診斷和療效監(jiān)測中的應用研究Cockett綜合征并發(fā)下肢深靜脈血栓外科治療的基礎與臨床研究同種異體原位心臟移植和心肺聯(lián)合移植的臨床應用研究炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病基礎和臨床研究

胃癌、食管癌幽門螺桿菌及其L型感染的研究健脾化濕通絡法治療類風濕關節(jié)炎的臨床和實驗研究ApoE基因型與輕度認知損害相關生物學特性的研究腔內(nèi)隔絕術治療主動脈夾層及胸主動脈瘤臨床研究2021/10/10222007年度安徽省科技獎醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)組項目ACEI和AT1受體拮抗劑防治糖尿病的臨床和基礎研究多發(fā)性骨髓瘤塑料包埋切片血管生成調(diào)控因子表達的研究多源性供血腹部皮瓣再造陰莖術的研究

血吸蟲病流行程度評估及化療目標人群確認的方法學研究

調(diào)強適形放射治療頭頸顱腦腫瘤

懷遠縣黃疸出血群鉤端螺旋體病的研究腔鏡下甲狀腺切除術的臨床應用研究

2021/10/10232008年度安徽省科技獎醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)組項目

葛酮通絡膠囊速效心痛滴丸腫瘤標記物p185單抗診斷試劑盒的研制和開發(fā)及抗體靶向藥物的研制果糖原料及注射液嚴重燒傷早期損害發(fā)生機制及防治策略的研究一氧化氮在麻醉中應用的基礎和臨床研究腔內(nèi)激光聯(lián)合手術治療下肢靜脈曲張的實驗和臨床研究全麻病人麻醉誘導藥物的優(yōu)化配伍方案川芎嗪對內(nèi)皮、心肌保護及防治冠狀動脈搭橋術后再狹窄的系列研究縮窄回腸懸吊增強可控性膀胱術的臨床研究《安徽中藥志》編著與安徽中藥資源研究安徽省既往有償供血人群集中地區(qū)艾滋病流行病學與控制策略研究經(jīng)寰樞椎椎弓根釘棒(板)固定治療創(chuàng)傷性寰樞椎不穩(wěn)的臨床應用研究《醫(yī)院疫情及突發(fā)公共衛(wèi)生事件網(wǎng)絡報告與監(jiān)控自動化系統(tǒng)》2021/10/10242008年度安徽省科技獎醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)組項目點灸特定穴治療功能性消化不良有色金屬企業(yè)職業(yè)傷害及控制策略研究遺傳性及獲得性出血性疾病的基礎與臨床研究食管曲張靜脈氣囊測壓方法的臨床應用及其檢測技術研究Ⅱ型膠原在類風濕關節(jié)炎作用機制早期診斷和治療中的系列研究經(jīng)橈動脈穿刺冠狀動脈介入治療的臨床應用研究兒童哮喘的現(xiàn)患調(diào)查、吸入療法及肺功能對兒童哮喘診治的應用研究臍血庫的初步建立及臨床應用研究介入內(nèi)支撐技術在人體腔道狹窄和瘺中的應用拉米夫定對PBMC內(nèi)HBV-DNA的陰轉(zhuǎn)和細胞因子的誘導作用經(jīng)單鼻孔-蝶竇入路顯微切除垂體腺瘤的基礎研究與臨床應用淺靜脈—皮神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣修復下肢難治性組織缺損的應用研究骨增量和微創(chuàng)口腔種植技術的臨床應用研究牙再植／移植的應用基礎研究帶蒂骨—骨膜肌瓣鼻腔粘骨膜下植入術治療萎縮性鼻炎臨床研究

2021/10/1025懷遠縣黃疸出血群鉤端螺旋體病的研究食管曲張靜脈氣囊測壓方法的臨床應用及其檢測技術研究遺傳易感性、免疫異常與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病和預后的研究臍血庫的初步建立及臨床應用研究2021/10/1026有人要沒人搞我能搞如何選題2021/10/1027臨床科研的選題要遵循以下原則

需要性----前提創(chuàng)新性----靈魂(在理論技術方法上有更新)科學性----客觀規(guī)律目的性----預期需解決的問題可行性----條件與積累有可能完成實用性----有理論和應用價值2021/10/1028

轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)換醫(yī)學（TranslationalMedicine）與個性化醫(yī)學（PersonalizedMedicine）及可預測性醫(yī)學等一同構成系統(tǒng)醫(yī)學（systemsmedicine）的體系

轉(zhuǎn)化醫(yī)學的典型含義是將基礎研究的成果轉(zhuǎn)化成為患者提供真正治療手段，強調(diào)的是從實驗室到病床旁的聯(lián)接通常被稱為“從實驗臺到病床旁”(BenchtoBedside)轉(zhuǎn)化醫(yī)學2021/10/1029四、實驗設計的基本原則

對照、隨機、重復2021/10/1030

空白對照即對照組不施加任何處理因素

實驗對照對照組不施加處理因素，但施加某種實驗因素，臨床最常用

標準對照不設立專門對照組，而是用現(xiàn)有的標準值或正常值做對照自身對照實驗和對照在同一受試對象身上進行。類似的還有左右對照

相互對照各實驗組間互為對照，如比較新藥與老藥的療效

歷史對照即以本人或他人過去的研究結果與本次研究結果作對照對照原則

實驗設計的首要條件對照的主要形式自愈性疾病2021/10/1031

在實驗研究中，受試對象的分組應遵循隨機化原則。隨機化的含義就是指抽樣或分配不受實驗者的主觀意愿或客觀上無意識的影響。是保證實驗中非處理因素均衡一致的另一重要手段隨機化原則隨機隨意、隨便1985~1996年35種中華醫(yī)學系列雜志164篇隨機對照實驗（RCT）交代隨機分組方法為15.2%錯誤者為5.5%機會均等≠2021/10/1032重復原則

重復是指實驗重復次數(shù)多少和受試對象樣本含量，同時，重復還包含實驗方法的可重復性。樣本含量越大或重復次數(shù)越多，實驗方法重復的穩(wěn)定性越好，說明實驗研究的結果越真實2021/10/1033臨床上常用的是三個層次第一是基于個人的經(jīng)驗在少量的個體中應用第二個水平是基于別人的經(jīng)驗，可以由一個醫(yī)生給數(shù)百個病人作出治療第三個水平是基于科學水平的嚴格評估，可以跨區(qū)域推薦給廣大的患者影響數(shù)萬人如對腫瘤病人的處理方法需要高質(zhì)量的證據(jù)支持推薦治療方法的主要依據(jù)是風險與受益比2021/10/1034治療肝癌中依據(jù)研究設計強度和終點受益評估的依據(jù)國際抗癌機構（nationalcancerinstitute）分類隨機對照設計meta分析=1（雙盲1i非盲1ii）非隨機對照=2病例系列=3（群體樣本（case-series）3i，非群體但連續(xù)的3ii，非連續(xù)的3iii）終點：生存（A），特殊原因死亡（B），生存質(zhì)量（C），間接參照物（D）——（無病生存（Di）無進展生存（Dii）腫瘤反應（Diii）2021/10/1035治療評估受益依據(jù)外科治療手術切除增加生存3iiA輔助治療不能肯定1iiA肝移植增加生存3iiA新輔助治療有治療反應2iiDiii局部區(qū)域的治療經(jīng)皮局部乙醇注射增加生存3iiA射頻消融局部控制的更好1iiA動脈化療有治療反應3iiDiii內(nèi)照射放療有治療反應3iiDiii全身治療索拉菲尼增加生存1iA三苯氧胺無效1iA全身化療無效1iA干擾素無效1Ia治療肝癌中依據(jù)研究設計強度和終點受益評估的依據(jù)2021/10/1036內(nèi)科治療現(xiàn)狀：化療治療方案臨床研究病例數(shù)有效率全身化療阿霉素單藥Ⅱ/Ⅲ>100010-18%

阿霉素聯(lián)合方案(PIAF)Ⅱ/Ⅲ14426%

順鉑Ⅱ4810%

表阿霉素Ⅱ6211%

米托蒽醌Ⅱ11816%

5-FU,紫杉醇,依立替康Ⅱ/Ⅲ…<10%抗雄激素Ⅲ376<10%干擾素Ⅲ60<10%奧曲肽（善得定）

Ⅲ60<5%一項隨機對照試驗中，阿霉素治療組25%的患者出現(xiàn)致死性并發(fā)癥12021/10/1037衛(wèi)生系列高級職稱通過率約70%

因綜述因素未通過者約占1/3

五、如何寫綜述2021/10/1038綜述寫作中常見問題抄轉(zhuǎn)過多題目不恰當內(nèi)容不新穎間接文獻多目的不明確簡單堆積，有綜無述應把重點放在介紹新內(nèi)容上，把學科最新的發(fā)現(xiàn)，最新的成功介紹給讀者，使其受到啟發(fā)未署名題不達意參考文獻等

2021/10/1039

文獻綜述是對某一方面的專題搜集大量情報資料后，經(jīng)綜合分析而寫成的一種學術論文，它是科學文獻的一種，屬于三次文獻文獻綜述是反映當前某一領域、學科或重要專題的最新進展、學術見解和建議的學術報告或論文，它往往能反映出有關問題的新動態(tài)、新趨勢、新水平、新原理和新技術等等一次文獻—原創(chuàng)文獻二次文獻—文摘/提要/目錄/索引……三次文獻—綜述/年鑒/教材/百科全書……2021/10/1040

文獻綜述寫作方法文獻綜述在內(nèi)容上具有綜合性、先進性特征選題查閱資料擬定大綱成文與修改？2021/10/1041南方周末2010.9.16第4版觀察專欄文章（阿瓦斯汀Avastin）題目“論文題目是文章的一半”醒目、準確得體、簡短精煉、外延和內(nèi)涵恰如其分選題“直腸癌藥當眼藥”2021/10/1042P53凋亡刺激蛋白在腫瘤中的研究進展腫瘤組織庫標準化運轉(zhuǎn)程序的研究進展腫瘤干細胞研究進展腫瘤干細胞的生物特性及其起源T型鈣通道與腫瘤增殖凋亡抑制蛋白Livin與腫瘤富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白與惡性腫瘤甲狀腺乳頭狀腺癌頸清掃的爭議乳腺癌術中反向腋窩淋巴作圖研究進展血管生成擬態(tài)與肝癌研究進展非小細胞肺癌伴遠處轉(zhuǎn)移的外科治療進展高遷移率族蛋白B1與胰腺癌的關系HPV與肛門腫瘤國際腫瘤學雜志2010年第7期2021/10/1043查閱資料科學性創(chuàng)新性實用性

文獻評價文獻篩選檢索方法與策略精讀與泛讀文獻檢索全順查/逆查/分段/追溯2021/10/1044

文獻綜述的格式，除了題目、摘要、關鍵詞等科技論文必備的要素以外，一般都包含以下四個部分：即前言、主題、總結和參考文獻撰寫文獻綜述時可按這四部分擬寫提綱，再根據(jù)提綱進行撰寫工作