皮膚外用仿制藥注冊(cè)

新注冊(cè)分類的皮膚外用仿制藥的技術(shù)評(píng)價(jià)要求

（征求意見稿）2021/10/101一、針對(duì)類別二、背景了解三、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)充分情況四、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不充分情況五、參比制劑選擇六、處方工藝技術(shù)要求七、原輔包質(zhì)量控制技術(shù)要求八、質(zhì)量研究與控制技術(shù)要求九、穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求十、等效性評(píng)價(jià)方法十一、藥品說明書的擬定2021/10/102一、本技術(shù)要求僅針對(duì)新注冊(cè)分類4及5.2類的局部作用、局部起效的皮膚科外用制劑。對(duì)施用于局部，發(fā)揮全身或系統(tǒng)性療效的皮膚外用藥品，應(yīng)按相關(guān)適應(yīng)癥的技術(shù)要求予以評(píng)價(jià)，不在本技術(shù)要求范圍之內(nèi)。二、申請(qǐng)人應(yīng)全面了解已上市皮膚科外用藥品的國內(nèi)外上市背景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況，評(píng)價(jià)和確認(rèn)其臨床價(jià)值。三、已上市皮膚科外用藥品具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的，或被FDA橙皮書收載的，按本技術(shù)要求選擇參比制劑，參照本技術(shù)要求和國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展研發(fā)工作。四、已上市皮膚科外用藥品不具備完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的，應(yīng)按照新藥的技術(shù)要求進(jìn)行研發(fā)，以確認(rèn)其安全性、有效性和質(zhì)量可控性。2021/10/103六、處方工藝技術(shù)要求（一）劑型及處方1、一般認(rèn)為，仿制藥與參比制劑的輔料種類及用量（Q1和Q2）的一致，會(huì)有助于產(chǎn)品質(zhì)量與療效一致性的評(píng)價(jià)。故建議申請(qǐng)人通過查閱參比制劑說明書、專利、文獻(xiàn)或適當(dāng)?shù)奶幏浇馕鍪侄危ㄈ缒嫦蚬こ痰龋?，?duì)參比制劑處方進(jìn)行解析，并在此基礎(chǔ)上對(duì)處方進(jìn)行合理的開發(fā)，以保證仿制品與參比制劑原輔料的種類及用量盡可能一致。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%-105%。2021/10/1042、軟膏劑、凝膠劑：該類制劑采用均相基質(zhì)，需注意分析與參比制劑基質(zhì)類型及種類的差異性，原則上不允許改變基質(zhì)的種類。乳膏劑、乳劑：該類制劑基質(zhì)一般由油相和水相組成，需關(guān)注與參比制劑的處方差異。原則上仿制藥應(yīng)選用與原研產(chǎn)品類型一致的表面活性劑。工藝方面應(yīng)注意分析工藝條件及關(guān)鍵工藝參數(shù)的合理性，明確與參比制劑工藝的差異。對(duì)主藥呈混懸狀態(tài)的局部外用制劑，應(yīng)對(duì)主藥的粒徑與粒徑分布等指標(biāo)加以控制，并通過體外溶出研究等手段來確認(rèn)與原研產(chǎn)品釋放行為的一致性。2021/10/1053、需闡明處方中抑菌劑、穩(wěn)定劑和抗氧劑的加入理由，提供其對(duì)申報(bào)品的安全性和有效性的影響研究資料或文獻(xiàn)資料，并在成品標(biāo)準(zhǔn)中建立合適方法加以控制。4、需注意關(guān)注輔料對(duì)皮膚透過作用的影響，如基質(zhì)特性、親脂性溶媒、表面活性劑對(duì)皮膚角質(zhì)層細(xì)胞通透性的影響等。對(duì)于處方中添加了透皮吸收促進(jìn)劑的產(chǎn)品，應(yīng)著重考察透皮吸收促進(jìn)劑的選擇依據(jù)、用量篩選，并提供相應(yīng)的安全性依據(jù)。必要時(shí)結(jié)合臨床評(píng)價(jià)其添加的合理性和必要性。2021/10/1065、輔料的濃度或用量需符合FDAIID數(shù)據(jù)庫限度要求，或提供充分依據(jù)。6、過量投料（overage）：建議參考ICHQ8相關(guān)要求。2021/10/107（二）生產(chǎn)工藝1、工藝研究軟膏劑、凝膠劑，需注意對(duì)原料的預(yù)處理工藝（如微粉化處理）、加入方式及分散手段進(jìn)行研究。需保證仿制藥與參比制劑中藥物晶型、粒度及粒度分布、含量均勻性等關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的一致。乳膏劑、乳劑，需對(duì)物料加入的順序、溶解溫度、剪切速度及時(shí)間進(jìn)行研究，關(guān)鍵工藝參數(shù)可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生較大影響，進(jìn)而影響到產(chǎn)品的有效性。2021/10/1082、工藝驗(yàn)證（1）工藝驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)至少包含：設(shè)備的選擇和評(píng)估；工藝步驟合理性的評(píng)估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍的確認(rèn)；關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)可接受的操作范圍的確認(rèn)；中間體產(chǎn)品、成品質(zhì)控項(xiàng)目、分析方法及質(zhì)控限度的合理性分析。（2）提交資料應(yīng)至少提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。2021/10/1093、批量注冊(cè)批樣品應(yīng)在商業(yè)化生產(chǎn)線上生產(chǎn)，批量應(yīng)符合以下要求：外用溶液劑：3批注冊(cè)批樣品中至少有2批滿足以下要求：（1）擬申報(bào)最大商業(yè)批量的10%，或（2）對(duì)于裝量為2ml以上的，批量至少為50L，對(duì)于裝量為2ml及2ml以下的，批量至少為30L。如同時(shí)符合（1）和（2），應(yīng)選擇其中批量更大的。第3批樣品批量不得低于注冊(cè)批最大批量的25%。乳膏劑/軟膏劑/凝膠劑：注冊(cè)批三批均應(yīng)至少達(dá)到100kg/批或者擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的10%（兩者中選更多的）。對(duì)于特殊原因（商業(yè)因素除外）無法滿足上述基本要求的，建議在申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。2021/10/1010七、原輔包質(zhì)量控制技術(shù)要求（一）原料藥制劑生產(chǎn)商需結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝，根據(jù)現(xiàn)有指導(dǎo)原則和相關(guān)文件（含國家局2008年7號(hào)文）、國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)原料藥的質(zhì)量進(jìn)行充分研究與評(píng)估，原則上應(yīng)不低于國內(nèi)外現(xiàn)行版藥典標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于原料藥以混懸形式存在于制劑產(chǎn)品中的藥物，應(yīng)對(duì)其晶型、粒度分布等加以研究及控制。2021/10/1011（二）輔料輔料應(yīng)符合現(xiàn)行版中國藥典要求。中國藥典未收載的輔料可按美、歐、日等藥典標(biāo)準(zhǔn)加以要求。國內(nèi)外藥典均未收載的外用藥輔料，可以參考化妝品、食品標(biāo)準(zhǔn)制定相應(yīng)的符合當(dāng)前版中國藥典要求的藥用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)某些大分子聚合物等關(guān)鍵性輔料，應(yīng)結(jié)合其修飾基團(tuán)種類、數(shù)量、聚合度、分子量分布等特性指標(biāo)加以控制，同時(shí)對(duì)批次、供應(yīng)商等可能會(huì)影響質(zhì)量的因素也應(yīng)予以關(guān)注。2021/10/1012（三）包材直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合總局頒布的包材標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的包裝材料，并根據(jù)影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)研究結(jié)果確定所采用的包裝材料和容器的合理性。原則上，所選擇內(nèi)包材對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量保護(hù)作用，應(yīng)不得低于參比制劑所用包材。注意根據(jù)產(chǎn)品特性和臨床需求選擇合理的包材尺寸。2021/10/1013（四）原輔包的關(guān)聯(lián)審評(píng)制劑生產(chǎn)商所用的原料藥、輔料及包材，應(yīng)當(dāng)按照國家藥監(jiān)局關(guān)于原料藥、輔料及包材審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)方面的公告要求，在登記平臺(tái)進(jìn)行相關(guān)資料的提交，并獲取登記號(hào)。2021/10/1014八、質(zhì)量研究與控制技術(shù)要求（一）應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則科學(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn)，提供充分的試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料。（二）根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）確立制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。皮膚外用制劑的CQA一般包括但不限于以下研究：（至少三批受試制劑和參比制劑的）外觀、混懸藥物的多晶型形式、顯微分析液滴粒徑（globulesize）、流變特性、pH值、黏度/錐入度、粒度、含量均勻度、微生物限度、有關(guān)物質(zhì)、抑菌劑含量及抗氧劑含量、無菌（用于燒傷（除輕度I°或II°外）或嚴(yán)重創(chuàng)傷的無菌制劑）等，以及外用藥的體外釋放試驗(yàn)和/或體外透皮試驗(yàn)（受試制劑和參比制劑均至少一批樣品）的對(duì)比研究資料。2021/10/10151、晶型原料藥的晶型影響到藥物的溶解速度，對(duì)制劑的制備、釋放和穩(wěn)定性均有著顯著的影響。應(yīng)對(duì)仿制品的晶型、制備過程和穩(wěn)定性研究中的轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象加以深入研究，以闡明晶型可能對(duì)藥物的安全性和有效性的影響。2021/10/10162、粒度分布和液滴粒徑

（globulesize）藥物在混懸狀態(tài)下，粒徑及其分布對(duì)藥物的溶解度、釋放速率可能會(huì)有較大的影響。建議按中國藥典四部通則0109項(xiàng)下的要求，采用包括顯微鏡、電鏡等合適手段，與參比制劑的粒度大小及分布進(jìn)行比較，并在穩(wěn)定性研究中考察粒度的變化情況。乳膏劑、乳劑產(chǎn)品為包含油/水兩相的熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，制劑的液滴粒徑（globulesize）和流變學(xué)特性等指標(biāo)反映了處方工藝的合理性，并可能會(huì)影響到藥物的釋放效果和臨床療效。建議對(duì)仿制品與參比制劑的液滴粒徑和流變特性進(jìn)行全面的對(duì)比研究（剪切應(yīng)力與剪切速率的完整流動(dòng)曲線，確定出低或高剪切應(yīng)力或速率；如測(cè)試物料表現(xiàn)出塑性流動(dòng)行為，則應(yīng)報(bào)告屈服應(yīng)力值；檢測(cè)并報(bào)告線性粘彈性響應(yīng)），并在穩(wěn)定性研究中考察液滴粒徑的變化趨勢(shì)。2021/10/10173、黏度或錐入度按中國藥典通則要求，應(yīng)對(duì)仿制品與參比制劑的黏度或錐入度進(jìn)行對(duì)比研究。2021/10/10184、體外釋放試驗(yàn)外用藥物在體外局部釋放的程度和速度是制劑性能的綜合體現(xiàn)，包括原料藥的溶解度、粒徑以及半固體制劑的流變性等，主要用于外用制劑的藥學(xué)質(zhì)量控制，也可用于藥品開發(fā)過程中處方工藝的篩選研究。體外釋放試驗(yàn)設(shè)計(jì)可參見附件1，應(yīng)提供體外釋放試驗(yàn)方法的系統(tǒng)的研究及驗(yàn)證資料。在此基礎(chǔ)上，對(duì)仿制藥與參比制劑進(jìn)行體外釋放度對(duì)比研究。2021/10/10195、體外透皮試驗(yàn)體外透皮試驗(yàn)，其設(shè)計(jì)初衷是為了模擬外用藥物在生理?xiàng)l件下的透皮過程，以部分地反映外用制劑的質(zhì)量與臨床治療的有效性。與體外釋放試驗(yàn)的主要差異在于測(cè)定裝置中用人體或動(dòng)物的離體皮膚替代了人工膜。體外滲透試驗(yàn)設(shè)計(jì)可參見附件2，應(yīng)提供體外滲透試驗(yàn)方法的系統(tǒng)的研究及驗(yàn)證資料。在其基礎(chǔ)上，對(duì)仿制藥與參比制劑進(jìn)行皮膚透過率的對(duì)比研究。2021/10/10206、在體透皮試驗(yàn)在體透皮試驗(yàn)，是采用特定的研究方法，動(dòng)態(tài)地測(cè)量皮膚給藥后一定時(shí)間內(nèi)藥物透過皮膚的速度和藥物的量。該試驗(yàn)可以測(cè)定藥物透過皮膚的真實(shí)生理效果。經(jīng)調(diào)研，目前該研究在國內(nèi)外均處于探索性階段，難以形成制藥工業(yè)界普遍接受的規(guī)范方法和可接受評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。申請(qǐng)人可根據(jù)需要，嘗試性地開展前瞻性研究，以佐證藥物的臨床療效。2021/10/10217、有關(guān)物質(zhì)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的質(zhì)量特點(diǎn)，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則以及國內(nèi)外藥典的收載情況，科學(xué)合理的選擇有關(guān)物質(zhì)的檢查方法，并提供規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證資料。并按相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，參考參比制劑的實(shí)測(cè)結(jié)果和國內(nèi)外藥典收載的雜質(zhì)指標(biāo)，制定合理的有關(guān)物質(zhì)限度。2021/10/1022降解產(chǎn)物：應(yīng)重點(diǎn)對(duì)主藥降解途徑和降解產(chǎn)物進(jìn)行研究，包括原料藥與輔料和/或內(nèi)包材的反應(yīng)產(chǎn)物。原料藥的工藝雜質(zhì)一般不需在制劑中進(jìn)行監(jiān)測(cè)或說明。異構(gòu)體：對(duì)于存在立體異構(gòu)體和手性異構(gòu)體等情況，應(yīng)根據(jù)主藥的降解途徑和生產(chǎn)工藝等研究積累異構(gòu)體的變化數(shù)據(jù)，確定是否需訂入標(biāo)準(zhǔn)加以控制。遺傳毒性雜質(zhì)：應(yīng)結(jié)合藥物的吸收途徑，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)、參比制劑的情況，通過對(duì)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品降解途徑的分析，判斷潛在的遺傳毒性雜質(zhì)對(duì)藥品安全性的影響。必要時(shí)需提供有針對(duì)性的研究資料，并根據(jù)研究結(jié)果參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則加以合理控制。2021/10/10237、無菌要求對(duì)臨床上有無菌需求的外用制劑，應(yīng)結(jié)合臨床對(duì)無菌保障程度級(jí)別的要求，在原輔料控制標(biāo)準(zhǔn)、無菌生產(chǎn)工藝、與藥品直接接觸的設(shè)備及組件、包材密封容器的滅菌驗(yàn)證等方面進(jìn)行專門的控制和設(shè)計(jì)，并提供完整的驗(yàn)證資料。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)按中國藥典四部通則0109【無菌】項(xiàng)下要求加以控制。2021/10/1024（三）仿制品與參比制劑應(yīng)進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究（包括黏度、藥物晶型、粒度及粒度分布、液滴粒徑、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)），并提供皮膚外用藥物的體外釋放對(duì)比試驗(yàn)和體外透皮吸收對(duì)比試驗(yàn)。參比制劑原則上應(yīng)提供多批次樣品的考察數(shù)據(jù)，考察與質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。2021/10/1025九、穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求外用藥的穩(wěn)定性研究一般包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)和使用中的穩(wěn)定性試驗(yàn)，必要時(shí)應(yīng)考察中間條件下的穩(wěn)定性。對(duì)采用半滲透性容器包裝的制劑，應(yīng)根據(jù)藥典穩(wěn)定性指導(dǎo)原則要求，采用低濕度條件進(jìn)行穩(wěn)定性考察。對(duì)在低溫下制劑形態(tài)可能會(huì)發(fā)生變化的產(chǎn)品（如乳膏劑、乳劑等），建議進(jìn)行低溫和凍融試驗(yàn)。對(duì)于內(nèi)包材無法起到完全遮光保護(hù)的品種，應(yīng)按照《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行光照穩(wěn)定性研究。2021/10/1026對(duì)于藥物以混懸形式存在的軟膏劑、凝膠劑等半固體制劑，建議考察穩(wěn)定性過程中晶型、粒度及粒度分布的變化；對(duì)多相熱力學(xué)不穩(wěn)定體系的乳膏劑、乳劑，建議考察穩(wěn)定性過程中液滴大小的變化和融合情況；建議在穩(wěn)定性性末期進(jìn)行與參比制劑的釋放度對(duì)比研究。如處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還應(yīng)定量地考察這些輔料的變化情況。2021/10/1027十、等效性評(píng)價(jià)方法1、外用溶液劑：仿制藥與參比制劑的輔料在定性（Q1）和定量（Q2）上應(yīng)相同，輔料的濃度差異不應(yīng)超過±5%。關(guān)鍵質(zhì)量屬性一致的情況下，可不要求進(jìn)行人體等效性試驗(yàn)；若仿制藥與參比制劑輔料不一致，申請(qǐng)人需明確上述差異并證明該差異不會(huì)對(duì)藥物的安全性和有效性產(chǎn)生影響。對(duì)有可能影響外用溶液劑滲透性的藥品配方變更，如滲透促進(jìn)劑的種類變更和用量增加，需酌情開展體外和體內(nèi)的對(duì)比研究。2021/10/10282、半固體制劑（如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑等）：在主要質(zhì)量特性（黏度、藥物晶型、粒度及粒度分布、液滴粒徑、含量和均勻性、有關(guān)物質(zhì)）一致的基礎(chǔ)上，可通過體外釋放對(duì)比（附件1）和透皮吸收對(duì)比試驗(yàn)（附件2）來評(píng)價(jià)仿制藥和參比制劑的質(zhì)量和療效的一致性。如二者體外釋放及體外透皮吸收均一致，可不要求進(jìn)行非臨床研究和臨床試驗(yàn)；如藥學(xué)研究難以充分評(píng)價(jià)質(zhì)量一致且有合適的病理模型，可開展相應(yīng)的非臨床對(duì)比研究；如以上研究仍不能確定仿制藥與參比制劑的生物等效，則建議開展臨床對(duì)比研究。2021/10/1029鑒于皮膚科外用藥物種類繁多，劑型多樣，申請(qǐng)人可按如下細(xì)則進(jìn)行考慮：從藥物本身性質(zhì)（分子量、油水分配系數(shù)、解離常數(shù)等）、劑型及處方、適應(yīng)癥及在人體的用藥部位（不同適應(yīng)癥可做區(qū)分處理；不同的作用部位，藥物要穿透的皮膚屏障是不一樣的。應(yīng)結(jié)合外用藥物的作用部位，合理選擇相應(yīng)的評(píng)價(jià)手