肝硬化并發(fā)癥治療-李瑞

肝硬化并發(fā)癥治療-李瑞第一頁，共19頁。概述肝硬化是一種以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為特征的慢性肝病。是許多肝臟疾病晚期的共同病變。臨床上有多系統(tǒng)受累，以肝功能減損、門脈高壓兩大癥侯群為主要表現(xiàn)，晚期常出現(xiàn)上消化道出血，肝性腦病，繼發(fā)感染等嚴(yán)重的并發(fā)癥。一般起病隱匿、發(fā)展緩慢、病情輕、可潛伏3-5年以上；少數(shù)因大片肝壞死，3-6月發(fā)展為肝硬化。代償期大部分無癥狀或癥狀較輕。

失代償期主要為肝功能減退、門靜脈高壓，同時出現(xiàn)全身癥狀。

消化吸收不良黃疸出血貧血內(nèi)分泌失調(diào)低蛋白血癥不規(guī)則低熱

腹水側(cè)支循環(huán)開放脾大脾功能亢進

第二頁，共19頁。病史采集全身癥狀表現(xiàn)：食欲不振、體重下降/增加、困倦乏力等內(nèi)分泌失調(diào)：男性乳房發(fā)育，女性月經(jīng)失調(diào)等消化道癥狀：食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉等病因：飲酒、肝炎、血吸蟲、藥物或化學(xué)毒物、膽汁淤積、慢性充血性心力衰竭等肝硬化患者在體格檢查時，叩診肝區(qū)會有不同程度的壓痛、叩擊痛；觸診肝區(qū)能夠觸及患者腫大的肝臟，部分可觸及腫大的脾臟；皮膚鞏膜黃染、肝掌、蜘蛛痣、移動性濁音、腹壁靜脈曲張、雙下肢水腫等第三頁，共19頁。診斷病因?qū)W診斷：肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化（酒精量的計算）、原發(fā)性膽汁性肝硬化、肝靜脈回流受阻、心源性肝硬化、藥物性肝硬化、自身免疫性肝硬化、血吸蟲肝硬化、遺傳代謝性肝硬化、血色病性肝硬化肝硬化分期診斷：1、代償期診斷：癥狀較輕,有乏力,食欲減少或腹脹、上腹隱痛等癥狀。上述癥狀常因勞累或伴發(fā)病而出現(xiàn),經(jīng)休息和治療后可緩解,肝功能正?；蜉p度異常,一般屬Child-PughA級。影像學(xué)、生化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥(如脾功能亢進及食管胃底靜脈曲張)證據(jù),或組織學(xué)符合肝硬化診斷,但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥?；颊呖捎虚T脈高壓癥,如輕度食管胃底靜脈曲張,但無腹水、肝性腦病或上消化道出血。2、失代償期診斷：失代償期癥狀顯著,主要為肝功能減退和門脈高壓癥兩大類臨床表現(xiàn)。如血清白蛋白35μmol/L,ALT、AST升高,一般屬Child-PughB、C級?；颊呖沙霈F(xiàn)皮膚黏膜黃疸、肝掌和蜘蛛痣,胸腹水、脾大和食管胃底靜脈曲張;并可出現(xiàn)一系列并發(fā)癥,如上消化道出血、肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征和原發(fā)性肝癌。第四頁，共19頁。鑒別診斷引起腹水和腹部膨隆的疾病

結(jié)核性腹膜炎、腹腔腫瘤、腎病綜合征、縮窄性心包炎、巨大卵巢囊腫等肝大應(yīng)除外原發(fā)性肝癌、慢性肝炎等肝硬化并發(fā)癥

消化道出血

肝性腦病與低血糖、糖尿病酮癥酸中毒、尿毒癥、腦血管意外、腦部感染、鎮(zhèn)靜藥過量等鑒別第五頁，共19頁。實驗室檢查血常規(guī)：貧血、脾亢時:白細(xì)胞下降血小板下降尿常規(guī)：尿膽紅素、尿膽原，有時可見到蛋白、管型、血尿大便常規(guī)：警惕消化道出血肝腎功、凝血功能、免疫三項、丙肝RNA定量、乙肝五項、乙肝病毒定量、甲肝、戊肝、TOUCH病毒、自身抗體的監(jiān)測、腫瘤標(biāo)記物、動脈血氣影像學(xué)檢查1、食道鋇透

食道靜脈曲張一一蟲蝕樣或蚯蚓狀充盈缺損

胃底靜脈曲張一一菊花樣充盈缺損

2、CT或MRI

早期肝大;晚期左、右葉比例失調(diào)，右葉萎縮，左葉增大，肝表面不規(guī)則，脾大，腹水

3、超聲：門V>13mm脾V>8mm4、內(nèi)鏡檢查

靜脈曲張程度門脈高壓性胃病肝臟穿刺活檢腹水的檢查超聲可以確定有無腹水及腹水量，初步判斷來源、位置（腸間隙、下腹部等）以及作為穿刺定位。其次包括腹部CT和MR檢查。腹腔鏡

第六頁，共19頁。治療肝硬化的治療以綜合治療為主。

肝硬化早期以保養(yǎng)為主，防止病情進一步加重；

失代償期除了保肝、恢復(fù)肝功能外，還要積極防治并發(fā)癥第七頁，共19頁。并發(fā)癥-腹水治療發(fā)病機制門靜脈高壓低白蛋白血癥RAAS活性增強其他血管活性物質(zhì)分泌增多或活性增強淋巴回流受阻治療目標(biāo)腹水消失或基本控制，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時間。第八頁，共19頁。病因治療

應(yīng)針對引起肝硬化腹水的病因（病毒、酒精、膽汁淤積、免疫、遺傳代謝、藥物及寄生蟲等）進行治療。病因治療可減輕肝纖維化，降低門靜脈壓力，阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化、肝硬化的進展。適當(dāng)限鹽限鹽是指飲食中鈉攝入80-120mmol/l（4-6g/d）。長期限鈉會導(dǎo)致患者食欲下降及低鈉血癥，加重營養(yǎng)不良,另一方面，嚴(yán)格限鈉，血漿低鈉時RAAS活性增強，尿鈉排泄減少，形成難以糾正的惡性循環(huán)。

低鈉血癥及處理：如果血鈉＜125mmol/L時應(yīng)該適當(dāng)?shù)南匏Ｒ话悴煌扑]使用高滲鹽水溶液糾正低鈉血癥。肝硬化腹水患者如有重度的低鈉血癥（血鈉＜110mmol/l）或出現(xiàn)低鈉性腦病，可適當(dāng)靜脈補充3％-5％Nacl溶液50-100ml。第九頁，共19頁。避免腎毒性藥物NSAIDs、ACEI和ARB類藥物、氨基糖甙類抗菌藥物、造影劑等利尿藥物

螺內(nèi)酯：螺內(nèi)酯起始劑量40-80mg/d，以３-5d階梯式遞增劑量，常規(guī)用量上限為100mg/d,最大劑量不超過400mg/d。不良反應(yīng)：高鉀血癥，男性乳房發(fā)育脹痛，女性月經(jīng)失調(diào)，行走不協(xié)調(diào)等。呋塞米、托拉塞米：對于肝硬化腹水復(fù)發(fā)及頑固型腹水患者，袢利尿劑聯(lián)合螺內(nèi)酯的療效與安全性優(yōu)于單用螺內(nèi)酯。呋塞米推薦起始劑量20-40mg/d，3-5ｄ可遞增20-40mg，呋塞米常規(guī)用量上限為80mg/d，每日最大劑量可達160mg。不良反應(yīng)：體位性低血壓、低鉀、低鈉、心律失常等。

監(jiān)測尿量、電解質(zhì)等，警惕肝性腦病、肝腎綜合征等。

第十頁，共19頁。合理應(yīng)用縮血管活性藥物和其他利尿藥物如特利加壓素、鹽酸米多君及托伐普坦等腹腔穿刺放液、人血白蛋白一般每放1000ml腹水，補充6-8g白蛋白，可以防治大量放腹水后循環(huán)功能障礙。在利尿藥物效果不滿意時酌情配合輸注白蛋白。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）肝移植腹水濃縮回輸或腎臟替代治療腹腔α-引流泵或腹腔靜脈Denver分流自發(fā)性腹膜炎低熱、腹脹、腹水持續(xù)不減；腹痛明顯、腹水增長迅速。選用肝毒性小，主要針對革蘭陰性桿菌并兼顧革蘭陽性球菌的抗生素，如頭孢哌酮或喹諾酮類藥物，時間不少于2周，還應(yīng)注意保持大便通暢、維護腸道菌群。第十一頁，共19頁。并發(fā)癥-肝性腦病治療肝性腦?。℉E）是由急、慢性肝功能衰竭或各種門-體分流引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的、并排除了其他已知腦病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征。是嚴(yán)重肝病常見的并發(fā)癥及死亡原因之一。臨床上可表現(xiàn)為程度和范圍較廣的神經(jīng)精神異常，從只有用智力測驗或電生理檢測方法才能檢測到的輕微異常，到人格改變、行為異常、智力減退，甚至發(fā)生不同程度的意識障礙。HE的發(fā)生機制尚未完全闡明，目前提出的假說主要有：氨中毒學(xué)說、代謝紊亂學(xué)說、氨基酸代謝失衡學(xué)說、錳中毒學(xué)說、Y-氨基丁酸學(xué)說等治療HE的原則是尋找、去除誘因，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、減少腸源性氨和毒素生成以及吸收，保護肝功能和促進肝細(xì)胞再生、介質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，積極預(yù)防并治療并發(fā)癥，糾正酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂，預(yù)防呼吸道感染、改善肝及腦的供氧狀態(tài)，防止出血、休克等，釆取綜合性、多環(huán)節(jié)的治療方案，人工肝系統(tǒng)作為緩解癥狀措施，外科手術(shù)則作為各類HE的最終治療手段。第十二頁，共19頁。一、去除誘因HE的常見誘因為感染、上消化道出血及水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂等。感染導(dǎo)致的HE因病原菌多為腸道菌群，可選擇三代頭孢控制感染。上消化道出血導(dǎo)致血容量降低和胃腸道內(nèi)積血使腸道產(chǎn)氨增加，均可誘發(fā)或加重HE，及時止血治療，清除腸道積血。

水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂也是導(dǎo)致HE的重要誘因，而HE患者肝功能惡化時又加重了機體的代謝紊亂和內(nèi)環(huán)境失衡，形成惡性循環(huán)，應(yīng)監(jiān)測患者水電解質(zhì)、酸堿平衡變化情況，根據(jù)結(jié)果及時補充，避免利尿過多或大量放腹水。根據(jù)前I天的尿量決定每日補液量（尿量+1000ml），總量應(yīng)控制在2500ml之內(nèi)。慎用鎮(zhèn)靜藥物及損傷肝功能的藥物二、營養(yǎng)支持治療HE患者常常食欲欠佳或已處于昏迷狀態(tài)，不能進食，需要積極給予營養(yǎng)支持。禁止蛋白質(zhì)攝入會使患者營養(yǎng)不良而導(dǎo)致其預(yù)后惡化，維持正氮平衡可刺激肝細(xì)胞的再生、增加肌肉解除氨中毒的能力，從而對腦病起到緩解作用。第十三頁，共19頁。對HE患者蛋白質(zhì)的攝入問題應(yīng)該把握以下原則：

（1）急性HE及3、4期HE開始數(shù)日要禁食蛋白質(zhì)，清醒后每2-3d增加I0g，逐漸增加蛋白質(zhì)至每日0.5~1.2g/kg；1、2期HE則開始數(shù)日給予低蛋白質(zhì)飲食（20g/d），每2-3d增加10g，如無HE發(fā)作，則繼續(xù)增加至每日1.2g/kg；（2）慢性HE患者則無禁食必要；（3）蛋白質(zhì)攝入量為每日；（4）主張口服支鏈氨基酸制劑；（5）蛋白質(zhì)種類以植物蛋白質(zhì)為主，其次是牛奶蛋白質(zhì)。第十四頁，共19頁。三、藥物治療（1）不吸收雙糖：不吸收雙糖在腸道中分解產(chǎn)生的有機微?？稍黾幽c腔滲透壓，再加上其酸性產(chǎn)物對腸壁的刺激作用可產(chǎn)生輕瀉的效果，有利于腸道內(nèi)氨及其他毒性物質(zhì)的排出。乳果糖是治療HE的一線藥物，不僅可有效預(yù)防肝硬化患者HE的復(fù)發(fā)，對肝硬化上消化道出血患者HE的發(fā)作也有良好的預(yù)防作用。乳果糖治療HE常用劑量是15~30ml/次，每天2~3次，口服，以每天產(chǎn)生2~3次軟便為宜。當(dāng)患者昏迷無法口服時，可給予保留灌腸。（2）門冬氨酸-鳥氨酸（OA）：OA可以增加氨基甲酰磷酸合成酶及鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，促進腦、肝、腎利用氨合成尿素和谷氨酰胺，從而降低血氨水平。門冬氨酸還參與肝細(xì)胞內(nèi)核酸的合成、間接促進肝細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)的代謝過程，以利于肝細(xì)胞的修復(fù)。（3）精氨酸：是肝臟合成尿素的鳥氨酸循環(huán)中的中間代謝產(chǎn)物，可促進尿素的合成而降低血氨。此外精氨酸可以酸化血液，減少氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用。但是精氨酸的作用依賴于肝功能，肝衰竭患者效果較差。25%的鹽酸精氨酸40~80ml加人葡萄糖中靜脈輸注，每日1次。第十五頁，共19頁。BCAA（支鏈氨基酸）：因肝臟代謝功能減弱，使促進假性神經(jīng)遞質(zhì)合成的芳香族氨基酸過多地與BCAA競爭性透過血-腦脊液屏障，從而導(dǎo)致HE?？诜蜢o脈輸注（250-500ml/d）以BCAA為主的氨基酸混合液，可糾正氨基酸代謝不平衡，抑制大腦中假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成。但有研究結(jié)果表明，BCAA代謝在急性肝衰竭患者體內(nèi)降低，而在慢性肝衰竭患者體內(nèi)增高，提示前者不宜補充BCAA制劑，后者則可補充BCAA制劑。因此，BCAA的應(yīng)用需根據(jù)不同類型肝衰竭患者體內(nèi)BCAA代謝情況進行區(qū)別對待。腸道非吸收抗生素：腸道微生物在HE發(fā)病中發(fā)揮重要作用?？诜股乜梢詼p少腸道中產(chǎn)氨細(xì)菌的數(shù)量，有效治療HE。過去曾用新霉素、甲硝唑等抗生素抑制結(jié)腸細(xì)菌的過度生長，但長期用藥的風(fēng)險、不良反應(yīng)及細(xì)菌耐藥性等問題存在很大爭議。

利福昔明是利福霉素的衍生物，具有廣譜、強效的抑制腸道內(nèi)細(xì)菌生長，口服后不吸收，只在胃腸道局部起作用，可以廣譜、強效地抑制腸道內(nèi)細(xì)菌生長，已被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療HE。我國批準(zhǔn)劑量為400mg/次，每8h口服1次。有研究結(jié)果顯示，在治療慢性HE時利福昔明與乳果糖、新霉素效果相當(dāng)或更優(yōu)。第十六頁，共19頁。微生態(tài)制劑：微生態(tài)制劑包括益生菌、益生元和合生元，他們可以增強宿主腸道內(nèi)有益菌群如乳酸桿菌的生長，并減低有害菌群如產(chǎn)脲酶菌的生長，可以改善腸上皮細(xì)胞的營養(yǎng)狀態(tài)，降低腸道通透性，從而減少細(xì)菌易位和內(nèi)毒素血癥，并可以改善高動力循環(huán)狀態(tài)，還可以減輕肝細(xì)胞的炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而增加肝臟氨的清除能力。調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的藥物：HE與Y-氨基丁酸神經(jīng)抑制受體和N-甲基-D天門冬氨酸-谷氨酸興奮受體的信號失衡有關(guān)。理論上應(yīng)用氟馬西尼、納洛酮、溴隱亭、左